CN113234018B - 一种西咪替丁的生产方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种西咪替丁的生产方法，包括以下步骤：(1)将2‑氯乙醇与硫氰酸盐反应，制得中间体(I)；(2)将中间体(I)与甲胺反应，制得中间体(II)；(3)中间体(II)经过氧乙酸氧化制得中间体(III)；(4)中间体(III)与氰胺缩合制得中间体(IV)；(5)中间体(IV)与咪唑硫醇(V)缩合制得西咪替丁。本发明开发了一种西咪替丁的生产方法，可以避免现有西咪替丁生产中产生的副产物甲硫醇对环境的污染，生产工艺简单，生产成本低，适合工业化生产。

Description

一种西咪替丁的生产方法
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，尤其是涉及一种环保低成本的西咪替丁的制备方法。
背景技术
西咪替丁是一种选择性H2受体拮抗剂，主要抑制胃酸分泌，用于消化系统溃疡的治疗。自西咪替丁问世以来，国内外相继报道了许多工艺路线，其目的在于缩短反应步骤，改进工艺条件，消除环境污染，降低生产成本。目前，国内外规模化生产西咪替丁，大多采用如下工艺路线：
Figure BDA0003060862640000011
该路线的缺点是总收率较低，约46％，产生甲硫醇副产物，气味恶臭，污染环境。日本公开特许JP82-56465报道用苯酚，氯化氰和氨基氰缩合，再甲基化制备西咪替丁的方法，总收率高达70％左右。但原料氯化氰有催泪性，对人体和环境均造成危害，商业不易得。其它报道的合成路线也存在原料不易得，生产成本高，污染环境，不适合工业化生产等缺点。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种西咪替丁的生产方法，该生产方法的原料便宜易得，对环境污染小，操作简便，收率高，成本低。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种西咪替丁的生产方法，所述生产方法包括以下步骤：
Figure BDA0003060862640000021
其中，M为碱金属、铵。
(1)将2-氯乙醇与硫氰酸盐反应，制得中间体(I)。
(2)将中间体(I)与甲胺反应，制得中间体(II)。
(3)中间体(II)经过氧乙酸氧化制得中间体(III)。
(4)中间体(III)与氰胺缩合制得中间体(IV)。
(5)中间体(IV)与咪唑硫醇(V)缩合制得西咪替丁。
作为本发明所述一种西咪替丁的生产方法的优选实施方式，所述步骤(1)的具体操作为：将硫氰酸盐MSCN溶于水，加入碘化物，再加入2-氯乙醇，回流反应3-5h，分去水层，油层水洗后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏，制得中间体(I)。
作为本发明所述一种西咪替丁的生产方法的优选实施方式，所述步骤(2)的具体操作为：将中间体(I)溶于乙醇中，加入质量分数为40％的一甲胺溶液，50-60℃反应2-3h，减压蒸干，得到中间体(II)。直接用于下一步反应。
作为本发明所述一种西咪替丁的生产方法的优选实施方式，所述步骤(3)的具体操作为：将中间体(II)加入醋酸中，搅拌，降温至8-10℃，滴加过氧乙酸溶液，控制滴加速度，使反应体系温度不超过20℃，滴加完毕，室温反应2h，离心，无水乙醇洗涤滤饼，干燥，无水乙醇重结晶，得到中间体(III)。母液用无水乙醇处理，再得部分中间体(III)，合并备用。
作为本发明所述一种西咪替丁的生产方法的优选实施方式，所述步骤(4)的具体操作为：将中间体(III)悬浮于乙醇中，加入氰胺，室温反应2-3h，减压蒸干，得到中间体(IV)粗品，乙醇重结晶，得到中间体(IV)。
作为本发明所述一种西咪替丁的生产方法的优选实施方式，所述步骤(5)的具体操作为：将中间体(IV)加入浓盐酸中，搅拌，再加入咪唑硫醇(V)，回流反应6-8h，减压浓缩至一定体积，用30％氢氧化钠调pH9-10，减压蒸干，加入乙醇回流0.5h，加入活性炭，继续回流30min，热过滤除盐和活性炭，冷至3℃，析晶，离心，无水乙醇洗涤，60-70℃干燥，得西咪替丁。
作为本发明所述一种西咪替丁的生产方法的优选实施方式，所述步骤(1)中，硫氰酸盐为硫氰酸铵、硫氰酸钾、硫氰酸钠中的至少一种；碘化物为KI，NaI和NH4I中的至少一种；2-氯乙醇、硫氰酸盐和碘化物的投料摩尔比为1：1.05-1.2：0.01-0.03。
作为本发明所述一种西咪替丁的生产方法的优选实施方式，所述步骤(2)中，中间体(I)与一甲胺的投料摩尔比为1：1.5-2.0。
作为本发明所述一种西咪替丁的生产方法的优选实施方式，所述步骤(3)中，中间体(II)与过氧乙酸的投料摩尔比为1：3.5-4.0。过氧乙酸的质量分数为30％-35％。
作为本发明所述一种西咪替丁的生产方法的优选实施方式，所述步骤(4)中，中间体(III)与氰胺的投料摩尔比为1：1.0-1.05。
作为本发明所述一种西咪替丁的生产方法的优选实施方式，所述步骤(5)中，中间体(IV)与咪唑硫醇投料摩尔比为1.0-1.05：1。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：本发明开发了一条西咪替丁的生产方法，本方法采用的原料易得，价格便宜，反应条件温和，容易操作，收率高，避免了有臭味的甲硫醇的产生，对环境污染小，适合工业化生产。
具体实施方式
为更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
将83.6Kg(1.1Kmol)NH4SCN溶于500L水，加入1.45Kg(0.01Kmol)碘化铵，再加入80.5Kg(1Kmol)2-氯乙醇，回流反应3h，降至室温，静置，分去水层，油层用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏，制得中间体(I)。收率82.3％。元素分析：C3H5NOS，计算值：C,34.93,H,4.89,N,13.58,S,31.09；实测值：C,34.90,H,4.91,N,13.61,S,31.07。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.85(br,s,1H)，3.60(m,2H),3.79(m,2H)。
将103Kg(1Kmol)中间体(I)溶于350L乙醇中，加入质量分数为40％的一甲胺溶液116.3Kg，50℃反应3h，减压蒸干，得到中间体(II)，粗品直接用于下一步反应。元素分析：C4H10N2OS，计算值：C,35.80,H,7.51,N,20.87,S,23.89；实测值：C,35.83,H,7.52,N,20.84,S,23.87。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.81(s,3H)，2.87(br,s,1H)，3.64(m,2H),3.79(m,2H),7.40(s,1H)，7.51(s,1H)。
将134Kg(1Kmol)中间体(II)加入300L醋酸中，搅拌，降温至8-10℃，滴加质量分数35％的过氧乙酸溶液760Kg，控制滴加速度，使反应体系温度15℃，滴加完毕，室温反应2h，离心，无水乙醇洗涤滤饼，干燥，无水乙醇重结晶，得到中间体(III)。母液用无水乙醇处理，再得部分中间体(III)，合并备用。收率96.1％。元素分析：C4H10N2O4S，计算值：C,26.37,H,5.53,N,15.38,S,17.60；实测值：C,26.35,H,5.52,N,15.39,S,17.62。IR(KBr)ν(cm-1)3208,3134,1695,1259,1220,1050。
将182Kg(1Kmol)中间体(III)悬浮于400L乙醇中，加入42g(1Kmol)氰胺，室温反应3h，减压蒸干，得到中间体(IV)粗品，乙醇重结晶，得到中间体(IV)。收率84.9％。元素分析：C5H12N4O4S，计算值：C,26.78,H,5.39,N,24.99,S,14.30；实测值：C,26.81,H,5.37,N,24.97,S,14.32。IR(KBr)ν(cm-1)1636,1465,974。
将224Kg(1Kmol)中间体(IV)加入550L浓盐酸中，搅拌，再加入128Kg(1Kmol)咪唑硫醇(V)，回流反应8h，减压浓缩至一定体积，用30％氢氧化钠调pH9-10，减压蒸干。加入乙醇回流0.5h，加入活性炭，继续回流30min，热过滤除盐和活性炭，冷至3℃，析晶，离心，无水乙醇洗涤，60-70℃干燥，得西咪替丁。总收率63.1％。mp:140-144℃，含量99.69％。1H NMR(400MHz，DMSO-d3)δ2.13(s,3H),2.55-2.62(m,2H),2.71(d,J＝4.5Hz,3H),3.32(m,2H),3.65(s,2H),7.15(t,J＝5.9Hz,1H),7.30(s,1H),7.47(s,1H),11.82(s,1H)。元素分析：C10H16N6S，计算值：C,47.60,H,6.39,N,33.30,S,12.71；实测值：C,47.62,H,6.38,N,33.29,S,12.73。IR(KBr)ν(cm-1)3224,3143,1614,1346,1203,1155,1076,954。
实施例2
将85.1Kg(1.05Kmol)NaSCN溶于500L水，加入4.5Kg(0.03Kmol)碘化钠，再加入80.5Kg(1Kmol)2-氯乙醇，回流反应5h，降至室温，静置，分去水层，油层用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏，制得中间体(I)。收率84.5％。
将103Kg(1Kmol)中间体(I)溶于350L乙醇中，加入质量分数为40％的一甲胺溶液155Kg，60℃反应3h，减压蒸干，得到中间体(II)。粗品直接用于下一步反应。
将134Kg(1Kmol)中间体(II)加入300L醋酸中，搅拌，降温至8-10℃，滴加质量分数30％的过氧乙酸溶液1013Kg，控制滴加速度，使反应体系温度20℃，滴加完毕，室温反应2.5h，离心，无水乙醇洗涤滤饼，干燥，无水乙醇重结晶，得到中间体(III)。母液用无水乙醇处理，再得部分中间体(III)，合并备用。收率94.2％。
将182Kg(1Kmol)中间体(III)悬浮于400L乙醇中，加入44.1Kg(1.05Kmol)氰胺，室温反应5h，减压蒸干，得到中间体(IV)粗品，乙醇重结晶，得到中间体(IV)。收率85.7％。
将235.2Kg(1.05Kmol)中间体(IV)加入500L浓盐酸中，搅拌，再加入128Kg(1Kmol)咪唑硫醇(V)，回流反应6h，减压浓缩至一定体积，用30％氢氧化钠调pH9-10，减压蒸干。加入乙醇回流0.5h，加入活性炭，继续回流30min，热过滤除盐和活性炭，冷至3℃，析晶，离心，无水乙醇洗涤，60-70℃干燥，得西咪替丁。总收率64.1％，含量99.59％。mp:141-143℃。
实施例3
将116.4Kg(1.2Kmol)KSCN溶于500L水，加入0.97Kg(0.02Kmol)碘化钾，再加入80.5Kg(1Kmol)2-氯乙醇，回流反应3h，降至室温，静置，分去水层，油层用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏，制得中间体(I)。收率85.3％。
将103Kg(1Kmol)中间体(I)溶于400L乙醇中，加入质量分数为40％的一甲胺溶液116.2Kg，55℃反应2h，减压蒸干，得到中间体(II)。粗品直接用于下一步反应。
将134Kg(1Kmol)中间体(II)加入350L醋酸中，搅拌，降温至8-10℃，滴加质量分数35％的过氧乙酸溶液760Kg，控制滴加速度，使反应体系温度15℃，滴加完毕，室温反应2.5h，离心，无水乙醇洗涤滤饼，干燥，无水乙醇重结晶，得到中间体(III)。母液用无水乙醇处理，再得部分中间体(III)，合并备用。收率94.4％。
将182Kg(1Kmol)中间体(III)悬浮于400L乙醇中，加入42.8Kg(1.02Kmol)氰胺，室温反应3h，减压蒸干，得到中间体(IV)粗品，乙醇重结晶，得到中间体(IV)。收率85.6％。
将231Kg(1.03Kmol)中间体(IV)加入500L浓盐酸中，搅拌，再加入128Kg(1Kmol)咪唑硫醇(V)，回流反应7h，减压浓缩至一定体积，用30％氢氧化钠调pH9-10，减压蒸干，加入乙醇回流0.5h，加入活性炭，继续回流30min，热过滤除盐和活性炭，冷至3℃，析晶，离心，无水乙醇洗涤，60-70℃干燥，得西咪替丁。总收率65.5％。mp:142-144℃，含量99.65％。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (6)

1.一种西咪替丁的生产方法，其特征在于，所述生产方法包括以下步骤：
Figure FDA0003727066790000011
其中，M为碱金属、铵；
(1)将2-氯乙醇与硫氰酸盐反应，制得中间体(I)；
(2)将中间体(I)与甲胺反应，制得中间体(II)；
(3)中间体(II)经过氧乙酸氧化制得中间体(III)；
(4)中间体(III)与氰胺缩合制得中间体(IV)；
(5)中间体(IV)与咪唑硫醇(V)缩合制得西咪替丁；
所述步骤(1)的具体操作为：将硫氰酸盐MSCN溶于水，加入碘化物，再加入2-氯乙醇，回流反应3-5h，分去水层，油层水洗后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏，制得中间体(I)；
所述步骤(2)的具体操作为：将中间体(I)溶于乙醇中，加入质量分数为40％的一甲胺溶液，50-60℃反应2-3h，减压蒸干，得到中间体(II)；直接用于下一步反应；
所述步骤(3)的具体操作为：将中间体(II)加入醋酸中，搅拌，降温至8-10℃，滴加过氧乙酸溶液，控制滴加速度，使反应体系温度不超过20℃，滴加完毕，室温反应2h，离心，无水乙醇洗涤滤饼，干燥，无水乙醇重结晶，得到中间体(III)；母液用无水乙醇处理，再得部分中间体(III)，合并备用；
所述步骤(4)的具体操作为：将中间体(III)悬浮于乙醇中，加入氰胺，室温反应2-3h，减压蒸干，得到中间体(IV)粗品，乙醇重结晶，得到中间体(IV)；
所述步骤(5)的具体操作为：将中间体(IV)加入浓盐酸中，搅拌，再加入咪唑硫醇(V)，回流反应6-8h，减压浓缩至一定体积，用30％氢氧化钠调pH9-10，减压蒸干，加入乙醇回流0.5h，加入活性炭，继续回流30min，热过滤除盐和活性炭，冷至3℃，析晶，离心，无水乙醇洗涤，60-70℃干燥，得西咪替丁。
2.如权利要求1所述的一种西咪替丁的生产方法，其特征在于，所述步骤(1)中，硫氰酸盐为硫氰酸铵、硫氰酸钾、硫氰酸钠中的至少一种；碘化物为KI，NaI和NH4I中的至少一种；2-氯乙醇、硫氰酸盐和碘化物的投料摩尔比为1：1.05-1.2：0.01-0.03。
3.如权利要求1所述的一种西咪替丁的生产方法，其特征在于，所述步骤(2)中，中间体(I)与一甲胺的投料摩尔比为1：1.5-2.0。
4.如权利要求1所述的一种西咪替丁的生产方法，其特征在于，所述步骤(3)中，中间体(II)与过氧乙酸的投料摩尔比为1：3.5-4.0；过氧乙酸的质量分数为30％-35％。
5.如权利要求1所述的一种西咪替丁的生产方法，其特征在于，所述步骤(4)中，中间体(III)与氰胺的投料摩尔比为1：1-1.05。
6.如权利要求1所述的一种西咪替丁的生产方法，其特征在于，所述步骤(5)中，中间体(IV)与咪唑硫醇投料摩尔比为1.0-1.05：1。
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