CN101838241B - 西咪替丁的生产方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种西咪替丁的生产方法。该西咪替丁的生产方法采用以下步骤：经第一次缩合和第二次缩合，再胺化精制而制得；在胺化精制步骤中，采用无水甲胺乙醇与二缩物进行胺化反应，无水甲胺乙醇与二缩物之间的重量比例是0.2～0.5∶1。本发明的生产方法解决了西咪替丁产品中较多的杂质存在，将原来还存在的相关杂质大大降低至标准之下。本发有以无水甲胺乙醇代替一甲胺，可以直接生产出符合最终成品质量的西咪替丁产品，西咪替丁成品的收率为83.3-90.0％。本发明缩短了生产周期，优化和节省了中间的生产设备。

Description

西咪替丁的生产方法

技术领域

本发明涉及药物的制备方法，具体地说，本发明是一种西咪替丁的生产方法。

背景技术

西咪替丁，化学全称是N’-甲基-N”-[2[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]硫代]乙基]-N-氰基胍，是20世纪70年代上市的第一代H2-受体拮抗剂。1976年由葛兰素史克公司开发上市，1977年6月16日获FDA批准。它主要用于消化性溃疡、上消化道出血和急性胰腺炎的治疗。近几年来，该药还开辟了临床新用途，具有抗雄性激素作用和提高人体免疫功能，用于皮肤瘙痒症，非溃疡性消化性不良、慢性胃源性及肠源性腹泻、病毒引起带状疱疹、水痘等杂症的联合用药。

发明内容

本发明的目的是提供一种西咪替丁的生产方法。

为了实现上述的发明目的，本发明采用以下技术方案：

一种西咪替丁的生产方法，经第一次缩合和第二次缩合，再胺化精制而制得，本发明的改进在于：在胺化精制步骤中，采用无水甲胺乙醇与二缩物进行胺化反应，无水甲胺乙醇与二缩物之间的重量比例是0.2～0.5∶1。

胺化反应的优选反应温度是40～44℃。

在进行了上述的胺化反应后，可加入盐酸，减压蒸馏胺化产物，回收甲胺乙醇。

胺化反应具体采用以下步骤进行：

A、将二缩物的一半和无水甲胺乙醇的一半加入一个反应釜内，将另一半加入另一反应釜内，加热两釜至40～44℃，保温50～70分钟；

B、保温结束后，将盐酸加入反应釜内，将两釜反应物减压蒸馏至干，真空度0.06～0.1MPa，回收甲胺乙醇；

C、将两釜蒸干物各加无醇乙醇和活性炭的混合物，加热至78～82℃，脱色25～35分钟；

D、将脱色物料压滤至结晶釜，滤液冷却至10～25℃；

E、离心机甩料，每车用无水乙醇漂洗甩干，得西咪替丁湿品；

F、将湿成品吸入双锥式真空干燥器内，在温度35～60℃，真空0.06～0.1MPa条件下，干燥2.5～3.5小时，冷却50～70分钟至35℃以下，即得西咪替丁成品。

在西咪替丁的制备过程中，胺化反应是极其重要的反应过程，实际是氨基替代硫基的反应过程，胺化蒸馏过程本身是一个反应过程，在将原来的一甲胺水溶液变为无水甲胺乙醇后，因二缩物易溶于乙醇，在水中难溶，将胺化反应温度从原来的52～58℃变更为40～44℃，反应条件更加缓和，减少了反应过程中其它杂质的产生(副反应的发生)。

胺化反应是在强碱性条件下的反应过程，通过在胺化反应结束，准备蒸馏甲胺乙醇前加入盐酸，降低了在蒸馏前的强碱性浓度变为弱碱条件下蒸馏甲胺乙醇，随着乙醇气体的蒸馏产出，前二步的相关杂质也随之带出。

在纯化水中产出的粗品西咪替丁得到的晶型为B型(红外检测)，而一般外销质量要求为A型，即在第三步的工艺生产中不能有水分进入，溶剂为无水乙醇，在原工艺精制工序中，用无水乙醇精制二次的目的一：为因第三步产出的B型西咪替丁内在质量达不到要求而连续精制二次，达到去除杂质的目的；目的二：晶型B型转至A型。

无水甲胺乙醇的制备：因市场上无直接该原料的采购，将含量40％的一甲胺溶液滴加至固体氢氧化钠中，释放出的甲胺气体，用碱石灰干燥后，进入无水乙醇溶剂中吸收，检测无水甲胺乙醇的甲胺含量为30～40％之间，按照最终含量的数据折算投料。

本发明具有以下的优点：

按照原工艺，西咪替丁的生产分四步进行，第一步，一缩工序工艺未作改变，第二步，二缩工序工艺未作改变，第三步，胺化工序生产过程中，在原料及反应条件均在严格控制下，反应中产生的相关杂质均比较高，在前二步产生的相关杂质，在第三步得不到清除，尽管符合产品质量要求，但是基本接近于临界点(一般控制在≤0.2％)，而且靠最后的成品进行重新精制，成本较高，而且生产周期时间较长。

本发明的新工艺解决了产品中较多的杂质存在，将原来还存在的相关杂质大大降低至标准之下，而且通过将其中一种原料(以无水甲胺乙醇代替一甲胺)的更换，直接可以生产出符合最终成品质量的产品，西咪替丁成品的收率为83.3-90.0％。本发明缩短了生产周期，降低了生产成本，同时对中间的生产设备可以简化和节省。

具体实施方式

实施例1

步骤1：一缩

1.1按配比将多聚甲醛、4-甲基咪唑、盐酸加入反应釜中，升温至105～111℃，保温19.5～20.5小时。

1.2冷却至75～85℃后，加入半胱胺盐酸盐，升温至105～111℃，继续保温9.5～10.5小时，进行缩合反应。

1.3将盐酸蒸干(回收盐酸)。

1.4加入无水乙醇，升温至78～82℃后，保温35～45分钟，然后在反应釜内直接冷却。

1.5离心机甩干，用无水乙醇漂洗，所得一缩物湿品，送检。

1.6一缩物预期收率：83.8～98％

步骤2：二缩岗位

2.1将一缩物、纯化水7、活性炭投入脱色釜内，升温至55～65℃，保温脱色25～35分钟，过滤，将剩余的纯化水洗罐及过滤器，并入脱色液，进入二缩反应釜内。

2.2将氰亚胺荒酸二甲酯、95％乙醇、活性炭投入脱色釜，升温至45～55℃，脱色25～35分钟，一部分剩余95％乙醇洗罐及过滤器，脱色液、洗液均进入二缩反应釜内。

2.3将混合脱色液温度控制在32～38℃，加液碱，调节Ph值10～11升温至45～51℃，在真空度0.06～0.1MPa负压下，保温反应3小时±10分钟，反应毕，冷却至20～30℃，放入放料槽内过滤，得二缩物粗品。

2.4将95％乙醇和二缩物粗品依次投入精制釜内，加热物料至43～47℃，保温25～35分钟后，直接在反应釜内冷却，经离心机甩料，用95％乙醇漂洗，所得二缩物湿品，送检。

2.5二缩物预期收率：86.5～97.7％。

步骤3：胺化、精制、烘干工序

3.1将二缩物的一半和无水甲胺乙醇的一半加入一个反应釜内，将另一半加入另一反应釜内，加热两釜至40～44℃，保温50～70分钟。

3.2保温结束后，将定量的盐酸加入反应釜内，将两釜反应物减压蒸馏至干，真空度0.06～0.1MPa，回收甲胺乙醇。

3.3将两釜蒸干物各加无醇乙醇和活性炭的混合物，加热至78～82℃，脱色25～35分钟。

3.4将脱色物料压滤至结晶釜，滤液冷却至10～25℃。

3.5离心机甩料，每车用无水乙醇漂洗甩干，得西咪替丁湿品。

3.6将湿成品吸入双锥式真空干燥器内，在温度35～60℃，真空0.06～0.1MPa条件下，干燥2.5～3.5小时，冷却50～70分钟至35℃以下，放入不锈钢容器内，称重得西咪替丁成品。预期收率：88.9-92.2％。

3.7无水甲胺乙醇的制备：因市场上无直接该原料的采购，将含量40％的一甲胺溶液滴加至固体氢氧化钠中，释放出的甲胺气体，用碱石灰干燥后，进入无水乙醇溶剂中吸收，检测无水甲胺乙醇的甲胺含量为30～40％之间，按照最终含量的数据折算投料。

实施例2～6

无水甲胺乙醇分别为20公斤、25公斤、30公斤、35公斤和50公斤，按重量的轻重依次为实施例2～6。二缩物仍然为100公斤。其它工艺条件与实施例1相同。

对比例1～6

以一甲胺代替实施例1～6中的无水甲胺乙醇，按照原先的现有旧工艺，制备西咪替丁成品。

各实施例与对比例的效果，如表1和表2所示。由表1和表2可知，无论是采用USP版标准和JP版标准，实施例1～6的单一杂质含量和总杂质含量都有大幅度的下降，提高了西咪替丁成品的质量。

表1USP版标准

(标准要求：单一杂质0.2％以下，总杂质1.0％以下)

原工艺	单一杂质/总杂质	本发明	单一杂质/总杂质
				对比例1	0.14％/0.68％	实施例1	0.07％/0.22％
对比例2	0.18％/0.72％	实施例2	0.06％/0.26％
				对比例3	0.18％/0.66％	实施例3	0.08％/0.21％
对比例4	0.15％/0.73％	实施例4	0.07％/0.28％
				对比例5	0.18％/0.60％	实施例5	0.07％/0.26％
对比例6	0.18％/0.67％	实施例6	0.08％/0.26％

表2JP版标准

(标准要求：单一杂质0.1％以下，总杂质0.5％以下)

原工艺	单一杂质/总杂质	本发明	单一杂质/总杂质
				对比例1	0.09％/0.41％	实施例1	0.03％/0.09％
对比例2	0.09％/0.43％	实施例2	0.03％/0.10％
				对比例3	0.10％/0.42％	实施例3	0.04％/0.09％
对比例4	0.09％/0.42％	实施例4	0.03％/0.09％
				对比例5	0.09％/0.43％	实施例5	0.04％/0.10％
对比例6	0.08％/0.46％	实施例6	0.04％/0.10％

单一杂质是指以下化合物中的任意一种：

双-二硫化物，例如：

3.3′-(3.4-Dithiahexane-1.6-diyl)bis[(2-cyano-1-methyl)guanidine]；

胍，例如：

1-Methyl-3-[2-[[(5-methylimidazol-4-yl)methyl]thio]ethyl]guanidine；

酰胺化物，例如：

2-Carbamoyl-1-methyl-3-[2-[[(5-methylimidazol-4-yl)methyl]thio]ethyl]-guanidine；

硫氧化物，例如：

2-Cyano-1-methyl-3-[2-[[(5-methylimidazol-4-yl)methyl]sulfinyl]ethyl]-guanidine；

甲羟基化合物，例如：4-Hydroxymethyl-5-methylimidazole；

碳酸盐，例如：2-Cyano-1.3-dimethylguanidine；

一缩物，例如：2-[[(5-Methylimidazol-4-yl)methyl]thio]ethanamine；

二缩物，例如：

2-Cyano-1-methyl-3-[2-[[(5-methylimidazole-4-yl)methyl]thio]ethyl]-sothiourea。

总杂质是上述各单一杂质的总和。

以上对本发明所提供的西咪替丁的生产方法进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。

Claims (1)

1.一种西咪替丁的生产方法，由以下步骤制备而成：

步骤1：一缩

1.1按配比将多聚甲醛、4-甲基咪唑、盐酸加入反应釜中，升温至105～111℃，保温19.5～20.5小时；

1.2冷却至75～85℃后，加入半胱胺盐酸盐，升温至105～111℃，继续保温9.5～10.5小时，进行缩合反应；

1.3将盐酸蒸干；

1.4加入无水乙醇，升温至78～82℃后，保温35～45分钟，然后在反应釜内直接冷却；

1.5离心机甩干，用无水乙醇漂洗，所得一缩物湿品，送检；

1.6一缩物预期收率：83.8～98％；

步骤2：二缩

2.1将一缩物、纯化水、活性炭投入脱色釜内，升温至55～65℃，保温脱色25～35分钟，过滤，将剩余的纯化水洗罐及过滤器，并入脱色液，进入二缩反应釜内；

2.2将氰亚胺荒酸二甲酯、95％乙醇、活性炭投入脱色釜，升温至45～55℃，脱色25～35分钟，一部分剩余95％乙醇洗罐及过滤器，脱色液、洗液均进入二缩反应釜内；

2.3将混合脱色液温度控制在32～38℃，加液碱，调节pH值10～11升温至45～51℃，在真空度0.06～0.1MPa负压下，保温反应3小时±10分钟，反应毕，冷却至20～30℃，放入放料槽内过滤，得二缩物粗品；

2.4将95％乙醇和二缩物粗品依次投入精制釜内，加热物料至43～47℃，保温25～35分钟后，直接在反应釜内冷却，经离心机甩料，用95％乙醇漂洗，所得二缩物湿品，送检；

2.5二缩物预期收率：86.5～97.7％；

步骤3：胺化、精制、烘干工序

3.1将二缩物的一半和无水甲胺乙醇的一半加入一个反应釜内，将另一半加入另一反应釜内，加热两釜至40～44℃，保温50～70分钟；

3.2保温结束后，将定量的盐酸加入反应釜内，将两釜反应物减压蒸馏至干，真空度0.06～0.1MPa，回收甲胺乙醇；

3.3将两釜蒸干物各加无水乙醇和活性炭的混合物，加热至78～82℃，脱色25～35分钟；

3.4将脱色物料压滤至结晶釜，滤液冷却至10～25℃；

3.5离心机甩料，每车用无水乙醇漂洗甩干，得西咪替丁湿品；

3.6将湿成品吸入双锥式真空干燥器内，在温度35～60℃，真空0.06～0.1MPa条件下，干燥2.5～3.5小时，冷却50～70分钟至35℃以下，放入不锈钢容器内，称重得西咪替丁成品；预期收率：88.9～92.2％；

3.7无水甲胺乙醇的制备：因市场上无直接该原料的采购，将含量40％的一甲胺溶液滴加至固体氢氧化钠中，释放出的甲胺气体，用碱石灰干燥后，进入无水乙醇溶剂中吸收，检测无水甲胺乙醇的甲胺含量为30～40％，按照最终含量的数据折算投料。