CN114149348A - 西咪替丁缩合杂质的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种西咪替丁缩合杂质的合成方法，属于药物化学技术领域。所述的合成方法包括以下步骤：(a)多聚甲醛和半胱胺盐酸盐缩合得2,2'‑[亚甲基双(硫代二烷基)]双(乙烷‑1‑胺)(中间体1)；(b)中间体1和氰氨基荒酸二甲酯在碱性条件下反应生成二甲基N,N”‑[[亚甲基双(硫烷二基)]双(乙烷‑2,1‑二基)]双(N'‑氰基氨基硫代亚氨基甲酸酯)(中间体2)；(c)中间体2甲胺化得目标化合物西咪替丁缩合杂质1,1'‑[[亚甲基双(硫代二烷基)]双(乙烷‑2,1‑二基)]双(2‑氰基‑3‑甲基胍)。本方法原料易得，各步反应温和，操作简单易行，总收率为60％以上，所制备的缩合杂质的纯度为98％以上。

Description

西咪替丁缩合杂质的合成方法
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，具体而言，涉及一种西咪替丁缩合杂质合成方法。
背景技术
西咪替丁(Cimetidine，CAS：51481-61-9)，中文名称N'-甲基-N"-[2[[(5-甲基咪唑-4-基)甲基]硫代]乙基]胍，结构式为：
Figure BDA0003412018960000011
西咪替丁被称为史上第一个“重磅炸弹”药物，通过阻断H2受体从而抑制胃酸分泌，且对迷走神经兴奋引起的胃酸分泌同样具有明显的抑制作用，使胃酸酸度降低的同时也能用于消化性溃疡的治疗。
文献Evans E H,Wolff J C,Eckers C.Sulfur-specific detection ofimpurities in cimetidine drug substance using liquid chromatography coupledto high resolution inductively coupled plasma mass spectrometry andelectrospray mass spectrometry.[J].Analytical chemistry,2001,73(19).报道在西咪替丁生产工艺中存在多个杂质，其中一个重要的杂质(CAS：208447-53-4)结构如下：
Figure BDA0003412018960000012
其分子式为C11H20N8S2，英文系统命名为1,1'-((methylenebis(sulfanediyl))bis(ethane-2,1-diyl))bis(2-cyano-3-methylguanidine)，中文系统命名为1,1'-[[亚甲基双(硫代二烷基)]双(乙烷-2,1-二基)]双(2-氰基-3-甲基胍)。在对原料药进行质量研究时，需使用杂质的对照品对原料药中的杂质进行含量监控，以确保制得的产品符合规范，进而进行安全有效的药物的生产，因此得到药物对照品对药物生产有重要意义。但目前尚无此杂质公开合成方法。
发明内容
为了克服现有技术的缺陷，本发明提供一种西咪替丁缩合杂质(1,1'-[[亚甲基双(硫代二烷基)]双(乙烷-2,1-二基)]双(2-氰基-3-甲基胍))的合成方法，此方法原料易得，反应条件温和，操作简单，总收率为60％以上，所制备的缩合杂质的纯度为98％以上。
本发明采用如下技术方案实现：
一种西咪替丁缩合杂质的合成方法，其步骤如下：
(1)将半胱胺盐酸盐于有机溶剂中加热溶解后加入多聚甲醛，发生缩硫醛反应；反应结束后抽滤干燥得2,2'-[亚甲基双(硫代二烷基)]双(乙烷-1-胺)(中间体1)；
(2)氰氨基荒酸二甲酯于有机溶剂中加热溶解保温，随后加入中间体1和碱继续加热，控制pH为7～11，反应结束后抽滤，洗涤，干燥得二甲基N,N”-[[亚甲基双(硫烷二基)]双(乙烷-2,1-二基)]双(N'-氰基氨基硫代亚氨基甲酸酯)(中间体2)；
(3)中间体2与甲胺进行甲胺化反应，反应结束后抽滤，水洗，干燥即得目标化合物。
所述步骤(1)中，有机溶剂指二氧六环，乙醚，四氢呋喃中的一种或多种。
所述步骤(1)中，按摩尔比计，多聚甲醛：半胱胺盐酸盐＝1:1.8～2。
所述步骤(1)中，所述缩硫醛反应温度为50～120℃。
所述步骤(1)中，反应结束后直接抽滤干燥即可。
所述步骤(2)中，有机溶剂指甲醇，乙醇等，优选乙醇；所述甲醇或乙醇的浓度为75-95％；
所述步骤(2)中，反应温度为40～60℃。
所述步骤(2)中所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、三乙胺、吡啶、DIEA中的一种或多种。
所述步骤(2)中反应完成后抽滤，用低度乙醇(40～50％)洗涤，真空干燥即可。
所述步骤(2)中，氰氨基荒酸二甲酯与中间体1的摩尔比为2～2.5:1。
所述步骤(3)中所用甲胺为甲胺气体、甲胺水溶液、甲胺有机溶液中的一种或多种；甲胺有机溶液包括甲胺-甲醇溶液、甲胺-乙醇溶液等。
所述步骤(3)中甲胺化反应温度为10～70℃，优选45～65℃。
所述步骤(3)中甲胺易挥发，所述甲胺气体、甲胺水溶液、甲胺有机溶液中甲胺的量为中间体2的2～10倍量，优选2～2.5倍量。
具体地，本发明的反应流程如下：
Figure BDA0003412018960000031
所述步骤(3)中反应完成后抽滤，水洗即得目标化合物。
本发明完成后还可以包括常规的纯化手段如打浆，重结晶等方式。
本发明所用原料及试剂均市售可得。
本发明的有益效果在于提供了一种西咪替丁有关杂质的制备路线，可作为对照品西咪替丁质量研究中杂质的定性定量研究使用，控制原料药在生产过程中有关物质的含量，另外本发明方法所使用试剂便宜易得，操作简便，制备的西咪替丁缩合杂质1,1'-[[亚甲基双(硫代二烷基)]双(乙烷-2,1-二基)]双(2-氰基-3-甲基胍)总收率在60％以上，所制备的缩合杂质的纯度在98％以上。
具体实施方式
为得到最佳反应参数，本发明对最终产率和纯度影响较大的实验参数进行筛选。
1.步骤(1)中，将半胱胺盐酸盐于二氧六环中加热溶解后加入多聚甲醛，60℃发生缩硫醛反应；反应结束后抽滤干燥得2,2'-[亚甲基双(硫代二烷基)]双(乙烷-1-胺)(中间体1)；
其中，多聚甲醛为1eq，半胱胺盐酸盐用量分别为1.7eq、1.8eq、1.9eq、2.0eq、2.1eq时，产物的纯度及收率如表1所示：
表1
Figure BDA0003412018960000041
2.取表1中多聚甲醛：半胱胺盐酸盐摩尔比为1：1.8，步骤(2)中，氰氨基荒酸二甲酯于95％乙醇中加热溶解保温，随后加入中间体1和NaOH溶液，继续加热，控制pH为8.5，60℃反应结束后抽滤，洗涤，干燥得二甲基N,N”-[[亚甲基双(硫烷二基)]双(乙烷-2,1-二基)]双(N'-氰基氨基硫代亚氨基甲酸酯)(中间体2)；
其中，中间体1为1eq，氰氨基荒酸二甲酯用量分别为1.5eq、2.0eq、2.5eq、3.0eq、3.5eq时，产物的纯度及收率如表2所示：
表2
Figure BDA0003412018960000042
3.取表1中多聚甲醛：半胱胺盐酸盐摩尔比为1：1.8，表2中中间体1：氰氨基荒酸二甲酯摩尔比为1：2.0，步骤(2)中，加入碱后反应温度分别为20℃、40℃、60℃、80℃、100℃时，产物的纯度及收率如表3所示：
表3
反应温度/℃ 步骤(2)产物纯度/％ 步骤(2)产物收率/％
20 28.40 76.63
40 98.06 97.63
60 97.02 93.46
80 65.48 71.41
100 63.39 70.95
4.取表1中多聚甲醛：半胱胺盐酸盐摩尔比为1：1.8，表2中中间体1：氰氨基荒酸二甲酯摩尔比为1：2.0，表3中反应温度取40℃时，步骤(3)中，以甲胺水溶液作为甲胺化的试剂，其中甲胺水溶液中甲胺用量分别为2.0eq、2.5eq、3.0eq、5.0eq、10eq时，中间体2为1eq，最终产物的纯度及收率如表4所示：
表4
中间体2：甲胺摩尔比 步骤(3)产物纯度/％ 步骤(3)产物收率/％
1：2.0 98.07 81.14
1：2.5 98.28 85.09
1：3.0 97.11 87.19
1：5.0 96.80 89.09
1：10.0 97.49 95.88
5.取表1中多聚甲醛：半胱胺盐酸盐摩尔比为1：1.8，表2中中间体1：氰氨基荒酸二甲酯摩尔比为1：2.0，表3反应温度取40℃，表4中中间体2：甲胺摩尔比取1：2.5时，步骤(3)中，甲胺化温度分别为25℃、35℃、45℃、55℃、65℃时，最终产物的纯度及收率如下：
表5
Figure BDA0003412018960000051
Figure BDA0003412018960000061
确定以下最佳工艺参数：半胱胺盐酸盐用量为多聚甲醛的1.8～2倍量；荒酸二甲酯投料量为中间体2的2～2.5倍量；生成中间体2反应温度为30～60℃；甲胺用量为中间体2的2～10倍量，优选2～2.5倍量；甲胺化温度为45～65℃。
下面通过具体实例为本发明做进一步描述。
实施例1
(1)2,2'-[亚甲基双(硫代二烷基)]双(乙烷-1-胺)的合成
Figure BDA0003412018960000062
称13.7g半胱胺盐酸盐于50mL三口瓶中，加入10mL二氧六环搅拌，升温溶解后加入2g多聚甲醛，升温至100℃反应1.5h后TLC监测基本反应完全，停止反应，移至室温过夜后抽滤得白色晶体，真空干燥得中间体1：2,2'-[亚甲基双(硫代二烷基)]双(乙烷-1-胺)，称重9.02g，收率90.00％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),8.30(d,J＝42.0Hz,1H),4.22(s,1H),3.66–3.27(m,2H),3.11–2.90(m,1H)。
(2)二甲基N,N”-[[亚甲基双(硫烷二基)]双(乙烷-2,1-二基)]双(N'-氰基氨基硫代亚氨基甲酸酯)的合成
Figure BDA0003412018960000063
称取13.22g氰氨基荒酸二甲酯溶于20mL的95％乙醇中，置于100mL三口瓶中加热搅拌，升温至40℃，保温30min备用。随后加入9.8g中间体1，继续保温加热至全溶后开始滴加浓度为30％的NaOH，同时开启碱液尾气吸收。控制pH在9左右(试纸检测)，控制温度47℃反应5h。反应结束后移至室温过夜。抽滤，后用低度乙醇(50％)洗涤滤饼得白色固体，真空干燥得中间体2：二甲基N,N”-[[亚甲基双(硫烷二基)]双(乙烷-2,1-二基)]双(N'-氰基氨基硫代亚氨基甲酸酯)，称重13.47g，收率91.34％。
(3)1,1'-[[亚甲基双(硫代二烷基)]双(乙烷-2,1-二基)]双(2-氰基-3-甲基胍)的合成
Figure BDA0003412018960000071
称取4g中间体2于25mL三口瓶中，加入40％甲胺水溶液5.45g，设置温度50℃加热，同时用碱液吸收生成的甲硫醇气体，继续保持50℃反应2h，停止加热后移至室温，抽滤，水(5mL×2)洗涤滤饼得白色固体，真空干燥得目标化合物1,1'-[[亚甲基双(硫代二烷基)]双(乙烷-2,1-二基)]双(2-氰基-3-甲基胍)2.99g，收率82.79％，纯度98.11％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.42–6.85(m,1H),3.50–3.21(m,3H),2.86(dd,J＝7.9,6.2Hz,1H),2.68(dd,J＝4.6,3.5Hz,2H),2.51(p,J＝1.8Hz,2H)。
实施例2
(1)2,2'-[亚甲基双(硫代二烷基)]双(乙烷-1-胺)的合成
Figure BDA0003412018960000072
称15.22g半胱胺盐酸盐于50mL三口瓶中，加入10mL二氧六环搅拌，升温溶解后加入2g多聚甲醛，升温至100℃反应1.5h后TLC监测基本反应完全，停止反应，移至室温过夜后抽滤得白色晶体，真空干燥得中间体1：2,2'-[亚甲基双(硫代二烷基)]双(乙烷-1-胺)，称重9.81g，收率88.03％。
(2)二甲基N,N”-[[亚甲基双(硫烷二基)]双(乙烷-2,1-二基)]双(N'-氰基氨基硫代亚氨基甲酸酯)的合成
Figure BDA0003412018960000081
称取13.22g氰氨基荒酸二甲酯溶于20mL的95％乙醇中，置于100mL三口瓶中加热搅拌，升温至40℃，保温30min备用。随后加入9.8g中间体1，继续保温加热至全溶后开始滴加浓度为30％的NaOH，同时开启碱液尾气吸收。控制pH在9左右(试纸检测)，控制温度60℃反应5h。反应结束后移至室温过夜。抽滤，后用低度乙醇(50％)洗涤滤饼得白色固体，真空干燥得中间体2：二甲基N,N”-[[亚甲基双(硫烷二基)]双(乙烷-2,1-二基)]双(N'-氰基氨基硫代亚氨基甲酸酯)，称重13.76g，收率93.22％。
(3)1,1'-[[亚甲基双(硫代二烷基)]双(乙烷-2,1-二基)]双(2-氰基-3-甲基胍)的合成
Figure BDA0003412018960000082
称取4g中间体2于25mL三口瓶中，加入40％甲胺水溶液18g，设置温度50℃加热，同时用碱液吸收生成的甲硫醇气体，继续保持50℃反应2h，停止加热后移至室温，抽滤，水(5mL×2)洗涤滤饼得白色固体，真空干燥得目标化合物1,1'-[[亚甲基双(硫代二烷基)]双(乙烷-2,1-二基)]双(2-氰基-3-甲基胍)3.02g，收率83.97％，纯度98.01％。
以上所述仅为本发明的优选实施案例，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，在本发明的精神和原则内可以有各种更改和变化，这些等同的变型或替换等，均包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.西咪替丁缩合杂质的合成方法，其特征在于，它包括以下步骤：
(1)半胱胺盐酸盐于有机溶剂中加热溶解后加入多聚甲醛，发生缩硫醛反应；反应结束后抽滤干燥得中间体1：2,2'-[亚甲基双(硫代二烷基)]双(乙烷-1-胺)；
(2)氰氨基荒酸二甲酯于有机溶剂中加热溶解保温，随后加入中间体1和碱继续加热，控制pH为7～11，反应结束后抽滤，洗涤，干燥得中间体2：二甲基N,N”-[[亚甲基双(硫烷二基)]双(乙烷-2,1-二基)]双(N'-氰基氨基硫代亚氨基甲酸酯)；
(3)中间体2与甲胺进行甲胺化反应，反应结束后抽滤，水洗，干燥即得；
Figure FDA0003412018950000011
2.权利要求1所述的西咪替丁缩合杂质的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中，有机溶剂指二氧六环，乙醚，四氢呋喃中的一种或多种，所述缩硫醛反应温度为50～120℃。
3.权利要求1所述的西咪替丁缩合杂质的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中，按摩尔比多聚甲醛：半胱胺盐酸盐＝1:1.8～2。
4.权利要求1所述的西咪替丁缩合杂质的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中，有机溶剂指甲醇或乙醇；所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、三乙胺、吡啶或DIEA中的一种或多种。
5.权利要求1所述的西咪替丁缩合杂质的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中，氰氨基荒酸二甲酯与中间体1的摩尔比2～2.5:1。
6.权利要求1所述的西咪替丁缩合杂质的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中，加入碱后反应温度为40～60℃。
7.权利要求1所述的西咪替丁缩合杂质的合成方法，其特征在于：所述步骤(3)中所用甲胺为甲胺气体、甲胺水溶液、甲胺有机溶液中的一种或多种；其中甲胺有机溶液包括甲胺-甲醇溶液、甲胺-乙醇溶液。
8.权利要求1所述的西咪替丁缩合杂质的合成方法，其特征在于：所述步骤(3)中甲胺化法的温度为10～70℃，，优选45～65℃。
9.权利要求1所述的西咪替丁缩合杂质的合成方法，其特征在于：所述步骤(3)中甲胺为中间体2的2～10倍量，优选2～2.5倍量。
10.权利要求1-9任何一项所述合成方法在制备西咪替丁缩合杂质中的应用。
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