CN111004193A - 一种卡利拉嗪的制备方法 - Google Patents

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王德堂
李敢
位艳宾
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Abstract

本发明提供了一种卡利拉嗪的制备方法，该方法由式Ⅱ化合物还原得卡利拉嗪。该路线具有原料廉价易得、合成工艺简单、终产品纯度高，适用于工业化生产等优点。

Description

一种卡利拉嗪的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，提供了一种卡利拉嗪的制备方法
背景技术
随着生活节奏的加快及社会压力的增加，越来越多的人患上不同程度的精神疾病。其中精神分裂症是一种慢性、复杂的精神心理障碍，多发病于青壮年并持续终生，全球约有1％的人患有精神分裂症。目前，精神分裂症病理机制尚未明确，对精神分裂症的治疗以终身服药控制症状和防止复发为主，因此国内外对治疗精神分裂症的药物的市场的需求越来越大。
盐酸卡利拉嗪，化学名为反式-1-{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3,3-二甲基脲盐酸盐，是一种D2和D3受体部分激动剂，特别对D3受体有较高的选择性，对5-HT1A也有部分激动作用，由Gedeon Richter和Forest Laboratories公司共同开发，用于治疗精神分裂症。盐酸卡利拉嗪结构如下所示：
Figure BDA0002333894150000011
目前，有多篇专利文献公开报道了卡拉利嗪的合成方法。 WO2005/012266A1首次公开了卡利拉嗪化合物及其制备方法，公开了用三光气将化合物A转化为相应的异氰酸酯，后者再与二甲基胺反应得卡拉利嗪；
Figure BDA0002333894150000012
因此有必要寻找一条工反应温和、易于操作，对环境友好且生产成本低的路线。
发明内容
本发明的目的是提供一种卡利拉嗪的制备方法，该方法能够克服不适于工业化生产的缺陷。
根据本发明的另一方面，本发明提供一种用式Ⅱ化合物制备卡利拉嗪的制备方法，包括如下步骤：在无水条件下，有机溶剂中，催化剂存在下，加入酸性物质或不加入酸性物质下，式Ⅱ化合物还原以便获得卡利拉嗪，
Figure BDA0002333894150000021
所述的催化剂选自氢化铝锂；所述的有机溶剂选自乙醚、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲基四氢呋喃、丙酮、或乙腈中的一种或几种。
上述反应中，酸性物质选自乙酸、三氟乙酸中的一种；催化剂的用量与式Ⅱ化合物的摩尔比0.9～1.0:1。
具体的，式II溶于干燥的乙腈中，然后向其中慢慢加入氢化铝锂，反应混合液搅拌8-12小时，水淬灭反应，淬灭后的浊液通过硅藻土过滤，加入乙酸乙丙酮酯，用稀盐酸萃取，水相碱化后再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，制得卡利拉嗪。
一般合成路线：
3-(4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]-2-氧乙基}环己基)-1,1-二甲基尿素(式 II化合物)，经过还原得到目标产物卡拉利嗪(Ⅰ)；
具体路线如下：
Figure BDA0002333894150000022
本发明的有益技术效果：
本发明制备卡利拉嗪的方法，提供了一种反应条件温和可控、绿色环保、终产物纯度高、反应步骤短等优点，更适宜工业化生产需要。
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
式II化合物参考CN108586389A实施例4公开的方法。
具体实施方式
实施例1卡拉利嗪的合成
将式II化合物(44.5g，0.1mol)溶于200mL干燥的乙腈中，然后向其中慢慢加入氢化铝锂(7g，0.09mol)，反应混合液搅拌过夜。然后慢慢加入200mL 水来淬灭反应，淬灭后的浊液通过硅藻土过滤，然后加入200mL乙酸乙丙酮酯，用3*200mL的2mol/L的稀盐酸萃取，水相碱化后再用3*200mL的乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂得粗产品，乙醇纯化后得产品卡拉利嗪(3.9g，89％)。纯度为99.3％。
实施例2卡拉利嗪的合成
将式II化合物(44.5g，0.1mol)溶于200mL干燥的乙腈中，然后向其中慢慢加入氢化铝锂(7.8g，0.1mol)，反应混合液搅拌过夜。然后慢慢加入200mL 水来淬灭反应，淬灭后的浊液通过硅藻土过滤，然后加入200mL乙酸乙丙酮酯，用3*200mL的2mol/L的稀盐酸萃取，水相碱化后再用3*200mL的乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂得粗产品，乙醇纯化后得产品卡拉利嗪(40.05g，90％)。纯度为99.2％。

Claims (4)

1.一种卡利拉嗪的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：在无水条件下，有机溶剂中，催化剂存在下，加入酸性物质或不加入酸性物质下，式Ⅱ化合物还原以便获得卡利拉嗪，
Figure FDA0002333894140000011
所述的催化剂选自氢化铝锂；所述的有机溶剂选自乙醚、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲基四氢呋喃、丙酮、或乙腈中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的一种卡利拉嗪的制备方法，其特征在于，酸性物质选自乙酸、三氟乙酸中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种卡利拉嗪的制备方法，其特征在于，所述催化剂的用量与式Ⅱ化合物的摩尔比0.9～1.0:1。
4.根据权利要求1所述的一种卡利拉嗪的制备方法，其特征在于，式II溶于干燥的乙腈中，然后向其中慢慢加入氢化铝锂，反应混合液搅拌8-12小时，水淬灭反应，淬灭后的浊液通过硅藻土过滤，加入乙酸乙丙酮酯，用稀盐酸萃取，水相碱化后再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，制得卡利拉嗪。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN110317182A (zh) * 2018-03-29 2019-10-11 上虞京新药业有限公司 一种卡利拉嗪的制备方法

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