CN113387893A - 一种奥沙米特的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种奥沙米特的合成方法,属于药物合成技术领域。本发明以2‑乙氧基‑1H‑苯并咪唑和1‑(3‑氯丙基)‑4‑二苯甲基哌嗪二盐酸盐为起始原料,经缩合取代反应得到1‑[3‑(4‑二苯甲基‑1‑哌嗪基)丙基]‑2‑乙氧基‑1H‑苯并咪唑,然后进行酸解脱保护得到奥沙米特。本发明合成步骤少、操作简便、成本低、经济环保,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域,具体涉及一种奥沙米特的合成方法。
背景技术
奥沙米特(Oxatomide)是一种H1受体拮抗剂,最早由强生旗下的杨森制药研制,并于1982年上市销售。临床上用于荨麻疹、变应性鼻炎或结膜炎和食物过敏,还可多途径阻断气道变应性炎症的过程,用于防治过敏性哮喘,尤其是儿童哮喘的防治效果更好。奥沙米特与氯雷他定同属于第二代抗组胺类药物,具有H1受体选择性高,无镇静作用,抗胆碱作用与抗组胺作用相分离的特点。奥沙米特的化学名为1-[3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)丙基]-2-苯并咪唑啉酮,CAS为60607-34-3,分子式C27H30N4O,结构式如下:
目前奥沙米特的合成工艺已经比较成熟,报道的合成方法主要有如下几种:
一、专利BE852405(1977)、DE2714437(1977)和US4200641(1980)公开了三种合成方法:第一种是1-(1-氯丙基)-1,3-二氢-3-(异丙烯基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(3)与N-二苯甲基哌嗪(4)缩合后在酸解脱保护得到奥米沙特;第二种是通过化合物1-(1-氯丙基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(6)与N-二苯甲基哌嗪(4)缩合反应来制备;第三种是由1,3-二氢-1-[3-(1-哌嗪基)丙基]2H-苯并咪唑-2-酮(7)和二苯基溴甲烷(8)反应得到。合成反应式如下:
国内相关期刊文献(医药工业,1985,16(11),32-33;中国医药工业杂志,1994,25(5),196-197;沈阳药科大学学报,2001,18(5),327-328)对上述专利的合成路线进行了优化,选用廉价易得的邻苯二胺(1)为起始原料,与乙酰乙酸乙酯发生环合反应得到1-异丙烯基-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(2),再与1-溴-3-氯丙烷缩合后酸性水解脱掉异丙烯基得到1-(1-氯丙基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(6),最后与N-二苯甲基哌嗪(4)反应得到奥沙米特,各步收率明显提高,但合成步骤较多,苯并咪唑的1,3位氮原子虽然被异丙烯基进行了保护,但仍旧不可避免的生成多取代的如下工艺杂质:
二、文献Monatshefte fuer Chemie,vol.116,(1985),p.639-644报道了另一种合成方法,以N-(3-氯丙基)-2-硝基苯胺为起始原料,经酰化、缩合、还原和环合四步反应得到奥沙米特。
反应式如下:
起始原料N-(3-氯丙基)-2-硝基苯胺的分子结构中,由于氢键的作用,硝基对在苯环上的邻位胺基具有惰化效果,使得第一步酰化反应的条件比较苛刻,需要在二甲苯中回流14-18小时才能完成,最后一步的环合反应也需要200度的高温才能进行,所以此路线反应条件苛刻,不易操作,不适合工业化生产。
三、专利WO985892公开了另外一种合成方法,1-异丙烯基-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(2)与1-(3-氯丙基)-4-二苯甲基哌嗪二盐酸盐(9)缩合后酸解脱异丙烯基一锅法得到奥沙米特;该路线对苯并咪唑酮的1位N采用异丙烯基进行了保护,避免了两个N同时参与烷基化反应,但仍旧不可避免2位氧参与生成的杂质2和杂质5。反应式如下:
发明内容
为克服现有技术存在的问题,本发明的目的在于提供一种奥沙米特的合成方法,以2-乙氧基-1H-苯并咪唑和1-(3-氯丙基)-4-二苯甲基哌嗪二盐酸盐为起始原料,经缩合取代、酸解脱保护两步反应得到奥沙米特,操作简便、成本低,适合工业化生产。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是:一种奥沙米特的合成方法,包括以下步骤:
1)向反应釜中依次加入2-乙氧基-1H-苯并咪唑、1-(3-氯丙基)-4-二苯甲基哌嗪二盐酸盐、碘化钠和有机溶剂,然后在搅拌下慢慢加入无机碱,加完后升温至55-60℃反应;反应完成后减压浓缩回收有机溶剂,冷却,向残留物中加入水,抽滤,水洗,干燥,得到中间体1-[3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)丙基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑;
2)将1-[3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)丙基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑溶解到有机溶剂中,加入浓盐酸,在70-75℃搅拌反应,反应完成后,降温抽滤,得到奥沙米特盐酸盐粗品;最后将粗品加入到异丙醇和水中,用氢氧化钠碱化得到奥沙米特。
进一步地,所述步骤1)中的2-乙氧基-1H-苯并咪唑、1-(3-氯丙基)-4-二苯甲基哌嗪二盐酸盐、碘化钠和无机碱的摩尔比为1:1.0-1.5:0.01-0.1:3.0-4.0,优选为1:1.0-1.2:0.03-0.07:3.0-3.3。
进一步地,所述步骤1)中的有机溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的一种,优选为N,N-二甲基甲酰胺或丙酮。
进一步地,所述步骤1)中的无机碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠中的一种,优选为碳酸钾或碳酸钠。
进一步地,所述步骤2)中1-[3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)丙基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑与浓盐酸的摩尔比为1:3.0-6.0,优选为1:4.0。
进一步地,所述步骤2)中有机溶剂为乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇、1,4-二氧六环中的一种,优选为乙醇或异丙醇。
本发明的合成路线如下:
与现有技术相比,本发明有益效果如下:1)本发明的合成路线更加简洁,以2-乙氧基-1H-苯并咪唑为起始原料,省去了原有合成路线中需要对苯并咪唑化学结构中其中一个氮原子提前进行保护的步骤,同时本发明采用缩合取代反应、酸解脱保护两步反应得到奥沙米特,克服了原有工艺的合成步骤繁琐、工艺冗长和活性反应点较多等缺点,避免了反应副产物的产生。2)本发明后处理工艺简单,操作方便,仅需通过冷却结晶的方法即可分离得到目标产物,对反应设备要求低,经济环保,适合工业化生产。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例,对本发明的技术方案做进一步描述,但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
本发明的起始原料2-乙氧基-1H-苯并咪唑可以通过商业途径购买或者按照非限制性文献(Journal of Medicinal Chemistry,vol.36,15,(1993),p.2182-2195;Org.Prep.Proced.Int.2013,45,162-167)报道的方法由邻苯二胺和原碳酸四乙酯制备。另一个起始原料1-(3-氯丙基)-4-二苯甲基哌嗪二盐酸盐可以购买商业化产品或者按照美国专利US4382934(1983)的方法由二苯甲基哌嗪与1-溴-3-氯丙烷合成得到,也可由1-(3-羟丙基)-4-二苯甲基哌嗪(US4892875,1990)的氯化反应得到。
实施例1
向50L反应釜中依次加入2-乙氧基-1H-苯并咪唑、1-(3-氯丙基)-4-二苯甲基哌嗪二盐酸盐、碘化钠和丙酮,然后在搅拌下慢慢加入碳酸钾,2-乙氧基-1H-苯并咪唑、1-(3-氯丙基)-4-二苯甲基哌嗪二盐酸盐、碘化钠和无机碱的摩尔比为1:1.2:0.1:3.3,加完后升温至55-60℃反应,回流反应10小时;检测反应完成后减压浓缩回收丙酮,冷却,向残留物中加入20L水,室温搅拌2小时,抽滤,水洗,干燥,得到白色固体产品1-[3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)丙基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑,收率74.9%。
将1-[3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)丙基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑溶解到异丙醇中,加入浓盐酸,1-[3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)丙基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑与浓盐酸的摩尔比为1:4.0,在70-75℃搅拌反应2小时;反应完成后,缓慢降至5-10℃,析出大量白色固体,抽滤,异丙醇洗涤,得到奥沙米特盐酸盐粗品。
将上述盐酸盐粗品加入到异丙醇和水的混合液中(1/1,V/V)中,加热至45℃搅拌至全溶解,慢慢滴加氢氧化钠水溶液(320gNaOH溶解到3L水中),搅拌析出白色固体,冷却到室温,抽滤,水洗,干燥,得到白色固体产品奥沙米特,收率83.9%。
实施例2
向50L反应釜中依次加入2-乙氧基-1H-苯并咪唑、1-(3-氯丙基)-4-二苯甲基哌嗪二盐酸盐、碘化钠和异丙醇,然后在搅拌下慢慢加入碳酸钠,2-乙氧基-1H-苯并咪唑、1-(3-氯丙基)-4-二苯甲基哌嗪二盐酸盐、碘化钠和无机碱的摩尔比为1:1.0:0.03:3.8,加完后升温至55-60℃反应,回流反应10小时;检测反应完成后减压浓缩回收异丙醇,冷却,向残留物中加入20L水,室温搅拌2小时,抽滤,水洗,干燥,得到白色固体产品1-[3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)丙基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑,收率67.1%。
将1-[3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)丙基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑溶解到乙醇中,加入浓盐酸,1-[3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)丙基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑与浓盐酸的摩尔比为1:3.0,在70-75℃搅拌反应2小时;反应完成后,缓慢降至5-10℃,析出大量白色固体,抽滤,乙醇洗涤,得到奥沙米特盐酸盐粗品。
将上述盐酸盐粗品加入到异丙醇和水的混合液中(1/1,V/V)中,加热至45℃搅拌至全溶解,慢慢滴加氢氧化钠水溶液(320gNaOH溶解到3L水中),搅拌析出白色固体,冷却到室温,抽滤,水洗,干燥,得到白色固体产品奥沙米特,收率80.3%。
实施例3
向50L反应釜中依次加入2-乙氧基-1H-苯并咪唑、1-(3-氯丙基)-4-二苯甲基哌嗪二盐酸盐、碘化钠和四氢呋喃,然后在搅拌下慢慢加入氢氧化钠,2-乙氧基-1H-苯并咪唑、1-(3-氯丙基)-4-二苯甲基哌嗪二盐酸盐、碘化钠和无机碱的摩尔比为1:1.5:0.01:4.0,加完后升温至55-60℃反应,回流反应10小时;检测反应完成后减压浓缩回收四氢呋喃,冷却,向残留物中加入20L水,室温搅拌2小时,抽滤,水洗,干燥,得到白色固体产品1-[3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)丙基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑,收率76.7%。
将1-[3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)丙基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑溶解到叔丁醇中,加入浓盐酸,1-[3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)丙基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑与浓盐酸的摩尔比为1:5.0,在70-75℃搅拌反应2小时;反应完成后,缓慢降至5-10℃,析出大量白色固体,抽滤,叔丁醇洗涤,得到奥沙米特盐酸盐粗品。
将上述盐酸盐粗品加入到异丙醇和水的混合液中(1/1,V/V)中,加热至45℃搅拌至全溶解,慢慢滴加氢氧化钠水溶液(320gNaOH溶解到3L水中),搅拌析出白色固体,冷却到室温,抽滤,水洗,干燥,得到白色固体产品奥沙米特,收率83.8%。
实施例4
向50L反应釜中依次加入2-乙氧基-1H-苯并咪唑、1-(3-氯丙基)-4-二苯甲基哌嗪二盐酸盐、碘化钠和乙腈,然后在搅拌下慢慢加入氢氧化钾,2-乙氧基-1H-苯并咪唑、1-(3-氯丙基)-4-二苯甲基哌嗪二盐酸盐、碘化钠和无机碱的摩尔比为1:1.3:0.07:3.0,加完后升温至55-60℃反应,回流反应10小时;检测反应完成后减压浓缩回收乙腈,冷却,向残留物中加入20L水,室温搅拌2小时,抽滤,水洗,干燥,得到白色固体产品1-[3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)丙基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑,收率72.0%。
将1-[3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)丙基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑溶解到乙二醇中,加入浓盐酸,1-[3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)丙基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑与浓盐酸的摩尔比为1:6.0,在70-75℃搅拌反应2小时;反应完成后,缓慢降至5-10℃,析出大量白色固体,抽滤,异丙醇洗涤,得到奥沙米特盐酸盐粗品。
将上述盐酸盐粗品加入到异丙醇和水的混合液中(1/1,V/V)中,加热至45℃搅拌至全溶解,慢慢滴加氢氧化钠水溶液(320gNaOH溶解到3L水中),搅拌析出白色固体,冷却到室温,抽滤,水洗,干燥,得到白色固体产品奥沙米特,收率81.7%。
实施例5
向50L反应釜中依次加入2-乙氧基-1H-苯并咪唑、1-(3-氯丙基)-4-二苯甲基哌嗪二盐酸盐、碘化钠和N,N-二甲基甲酰胺,然后在搅拌下慢慢加入氢化钠,2-乙氧基-1H-苯并咪唑、1-(3-氯丙基)-4-二苯甲基哌嗪二盐酸盐、碘化钠和无机碱的摩尔比为1:1.4:0.05:3.5,加完后升温至55-60℃反应,回流反应10小时;检测反应完成后减压浓缩回收N,N-二甲基甲酰胺,冷却,向残留物中加入20L水,室温搅拌2小时,抽滤,水洗,干燥,得到白色固体产品1-[3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)丙基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑,收率70.4%。
将1-[3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)丙基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑溶解到1,4-二氧六环中,加入浓盐酸,1-[3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)丙基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑与浓盐酸的摩尔比为1:4.5,在70-75℃搅拌反应2小时;反应完成后,缓慢降至5-10℃,析出大量白色固体,抽滤,1,4-二氧六环洗涤,得到奥沙米特盐酸盐粗品。
将上述盐酸盐粗品加入到异丙醇和水的混合液中(1/1,V/V)中,加热至45℃搅拌至全溶解,慢慢滴加氢氧化钠水溶液(320gNaOH溶解到3L水中),搅拌析出白色固体,冷却到室温,抽滤,水洗,干燥,得到白色固体产品奥沙米特,收率82.8%。
本发明不局限于上述实施方式,任何人应得知在本发明的启示下作出的结构变化,凡是与本发明具有相同或相近的技术方案,均落入本发明的保护范围之内。
本发明未详细描述的技术、形状、构造部分均为公知技术。
Claims (8)
1.一种奥沙米特的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)向反应釜中依次加入2-乙氧基-1H-苯并咪唑、1-(3-氯丙基)-4-二苯甲基哌嗪二盐酸盐、碘化钠和有机溶剂,然后在搅拌下慢慢加入无机碱,加完后升温至55-60℃反应;反应完成后减压浓缩回收有机溶剂,冷却,向残留物中加入水,抽滤,水洗,干燥,得到中间体1-[3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)丙基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑;
2)将1-[3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)丙基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑溶解到有机溶剂中,加入浓盐酸,在70-75℃搅拌反应,反应完成后,降温抽滤,得到奥沙米特盐酸盐粗品;最后将粗品加入到异丙醇和水中,用氢氧化钠碱化得到奥沙米特。
2.根据权利要求1所述的一种奥沙米特的合成方法,其特征在于:所述步骤1)中的2-乙氧基-1H-苯并咪唑、1-(3-氯丙基)-4-二苯甲基哌嗪二盐酸盐、碘化钠和无机碱的摩尔比为1:1.0-1.5:0.01-0.1:3.0-4.0。
3.根据权利要求2所述的一种奥沙米特的合成方法,其特征在于:所述步骤1)中的2-乙氧基-1H-苯并咪唑、1-(3-氯丙基)-4-二苯甲基哌嗪二盐酸盐、碘化钠和无机碱的摩尔比为1:1.0-1.2:0.03-0.07:3.0-3.3。
4.根据权利要求1所述的一种奥沙米特的合成方法,其特征在于:所述步骤1)中的有机溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种奥沙米特的合成方法,其特征在于:所述步骤1)中的无机碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠中的一种。
6.根据权利要求1所述的一种奥沙米特的合成方法,其特征在于:所述步骤2)中1-[3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)丙基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑与浓盐酸的摩尔比为1:3.0-6.0。
7.根据权利要求6所述的一种奥沙米特的合成方法,其特征在于:所述步骤2)中1-[3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)丙基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑与浓盐酸的摩尔比为1:4.0。
8.根据权利要求1所述的一种奥沙米特的合成方法,其特征在于:所述步骤2)中有机溶剂为乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇、1,4-二氧六环中的一种。
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Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4200641A (en) * | 1976-12-21 | 1980-04-29 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 1-[(Heterocyclyl)-alkyl]-4-diarylmethoxy piperidine derivatives |
WO1998058924A1 (en) * | 1997-06-24 | 1998-12-30 | Bidachem S.P.A. | A process for the preparation of oxatomide |
US20100099870A1 (en) * | 2007-03-20 | 2010-04-22 | Dainippon Sumitomo Phama Co., Ltd | Novel adenine compound |
CN102203095A (zh) * | 2008-08-11 | 2011-09-28 | 葛兰素史密丝克莱恩有限责任公司 | 用于治疗变应性疾病、炎性疾病和感染性疾病的嘌呤衍生物 |
US20120315291A1 (en) * | 2010-02-10 | 2012-12-13 | Glaxosmithkline Llc | Purine derivatives and their pharmaceutical uses |
-
2021
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4200641A (en) * | 1976-12-21 | 1980-04-29 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 1-[(Heterocyclyl)-alkyl]-4-diarylmethoxy piperidine derivatives |
WO1998058924A1 (en) * | 1997-06-24 | 1998-12-30 | Bidachem S.P.A. | A process for the preparation of oxatomide |
US20100099870A1 (en) * | 2007-03-20 | 2010-04-22 | Dainippon Sumitomo Phama Co., Ltd | Novel adenine compound |
CN102203095A (zh) * | 2008-08-11 | 2011-09-28 | 葛兰素史密丝克莱恩有限责任公司 | 用于治疗变应性疾病、炎性疾病和感染性疾病的嘌呤衍生物 |
US20120315291A1 (en) * | 2010-02-10 | 2012-12-13 | Glaxosmithkline Llc | Purine derivatives and their pharmaceutical uses |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
AYAN MUKHERJEE,等: "A Chemical Switch for Transforming a Purine Agonist for Toll-like Receptor 7 to a Clinically Relevant Antagonist", 《J. MED. CHEM.》 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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