CN102010372A - 一种用亚磷酸催化合成尿囊素方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种用乙醛酸和尿素缩合制备尿囊素方法，其特征在于用亚磷酸和氨基磺酸作为反应催化剂，反应过程分两步进行，首先将乙醛酸溶液在0-35℃下滴加到反应液中生成二脲基乙酸，然后再升温到96-105℃进行成环反应生成尿囊素粗产品，进一步精制后得到高纯度白色尿囊素结晶产品，收率63.7％，纯度99.2％。本发明反应母液可用于工业水处理用阻垢缓蚀剂合成，解决了现有尿囊素合成技术中合成收率低、产品质量不稳定以及母液处理成本高和废液污染环境的问题。

Description

一种用亚磷酸催化合成尿囊素方法

技术领域

本发明涉及一种用乙醛酸和尿素缩合制备尿囊素方法，特别是用亚磷酸和氨基磺酸作为反应催化剂，分两步反应催化合成尿囊素的方法，属于医药化工领域。

背景技术

尿囊素(allantoin)，化学名称为5-脲基乙内酰尿或5-脲基海因，分子式C₄H₆O₃N₄，分子量158.1，属眯唑类杂环化合物。尿囊素是白色结晶体，无味，溶于热水、乙醇及碱溶液，不溶于乙醚、氯仿等有机溶剂，在pH4-9的水溶液中能保持稳定，在非水溶剂和干燥空气中也稳定。尿囊素具有显著的细胞复活和增殖作用，在医药领域用作皮肤创伤愈合剂，用作治疗胃病、糖尿病和肝硬化等疾病的药物组分。在农业方面可作为植物生长调节剂、叶面肥和复肥组分，能促进农作物早熟和增产。在日用化工领域作为化妆品、牙膏和洗发膏中营养添加剂，具有润肤、保护组织、防止头发分叉和折断作用。尿囊素工业产品质量规格如下表：

项目	指标
		外观	无色或类白色结晶粉末
熔点，℃	228-235
		含量，％	≥98
干燥失重，％	≤0.5
		灼烧残渣，％	≤0.1
饱和水溶液PH	4.5-6.0
		重金属(以铅计)，ppm	≤10

《医药化工》2006年，第2期，第14-18页，详细介绍了尿囊素国内生产和应用情况，随着市场需求断扩大，对尿囊素产品质量和生产成本提出了更高要求。目前国内外采用乙醛酸和尿素在强酸催化下缩合生产尿囊素。德国专利DE1939924(1971-02-18)公开了无机酸催化合成尿囊素工艺，合成收率小于60％。日本特许公开公报JP5059014(1993-03-09)披露了盐酸催化合成尿囊素及产品精制工艺，合成收率约60％。虽然日本公开特许公报JP57050969(1982-03-25)、JP57050970(1982-03-25)和美国专利US5196545(1993-03-23)披露的尿囊素合成方法收率达70％以上，但产品熔点仅为220-224℃，与工业产品规定值相差很大。研究发现杂质对尿囊素含量测定有明显干扰，不同测定方法测定含量结果相差很大，目前国内企业中尿囊素生产实际生产收率仅40％-55％，与《化学世界》1991年第10期第451-453页报道数据接近。目前国内对尿囊素合成工艺进行了大量研究，力求提高尿囊素生产收率。研究改进主要集中在缩合反应催化剂上，筛选的催化剂包括硫酸、盐酸、硝酸、磷酸、钨酸、稀土元素和离子交换树脂及其组合。中国专利CN1765888(2006-05-03)披露了一种强酸性阳离子交换树脂催化合成尿囊素方法。中国专利CN101347739(2009-01-21)披露了一种固体酸催化剂催化合成尿囊素方法。由于以上方法采用固体催化剂，反应完成后固体催化剂杂质夹带在产品中不能用简便方法有效分离，产品质量达不到规定标准。若采用重结晶方式分离杂质，尿囊素溶解后大量分解，精制过程收率很低，难以在工业实际生产中应用。

发明人曾在《精细与专用化学品》1999年，第20期，第23-24页报道尿囊素合成收率和产品质量取决于原料乙醛酸质量，根据合成消耗定额数据，每生产1吨尿囊素产生含原料和副产物的酸性废液10-20吨，其中尿素约占1.38吨，硫酸约占1.64吨，二脲基乙酸副产物约占0.90吨，废液处理成本很高，造成严重环境污染，限制了尿囊素生产规模的扩大，但没有提出有效解决方法。《化工时刊》2008年，第10期，第30-33页报道尿素可与亚磷酸反应合成工业水处理用阻垢缓蚀剂，虽然没有提及用尿素衍生物合成阻垢缓蚀剂，但为尿囊素合成母液综合利用和降低生产成本提供了思路。

发明内容

本发明的目的是提供一种尿囊素合成改进方法，解决现有尿囊素合成技术中合成收率低、产品质量不稳定以及母液处理成本高和废液污染环境的问题。

尿囊素合成反应比较复杂，一般认为反应是分步进行的，首先是一个乙醛酸分子和二个尿素分子在酸催化下进行缩合反应生成二脲基乙酸，然后羧基与脲基中的一个氨基酰化成环生成尿囊素，化学反应式如下：

提高尿囊素收率首先应当在反应条件上保证一个乙醛酸分子优先和二个尿素分子缩合，而不是一个乙醛酸分子和一个尿素分子缩合，特别要设法阻止二个乙醛酸分子和一个尿素分子缩合副反应进行。

研究发现将1摩尔乙醛酸和2摩尔尿素在常温和强酸性条件下混合，尿素完全溶解后就几乎不能检测到乙醛酸分子，说明乙醛酸和尿素缩合反应速度很快。

研究发现乙醛酸和尿素在强酸性条件下100℃很快生成尿囊素沉淀，而常温下很难生成沉淀，说明二脲基乙酸中间体成环反应需要较高的温度。

研究发现原料乙醛酸中杂质乙二醛可以和尿素生成不溶性杂质，夹杂影响产品质量，使尿囊素产品熔点升高，而氨基磺酸可以抑制不溶性杂质生成。

发明人将理论研究结果应用于创新实践中，控制条件将乙醛酸和尿素缩合制备尿囊素过程分两步进行，选用中强酸亚磷酸和氨基磺酸作为反应催化剂。首先将乙醛酸溶液在常温下滴加到含尿素的酸性反应液中生成二脲基乙酸，再升高温度进行成环反应生成尿囊素，采取的技术方案和具体措施是：

原料乙醛酸为40％或50％工业品，其中的乙二醛杂质含量应控制小于1.0％，以免其浓度过高与原料和中间体反应降低产品质量，其它原料可以采用试剂或工业品。

将尿素和亚磷酸配制成50％水溶液按比例混合，加入氨基磺酸，在搅拌下滴加乙醛酸溶液，加完后继续搅拌1小时，使缩合反应液中乙醛酸完全转化。采用滴加乙醛酸溶液方式保证了反应液中乙醛酸浓度很低，大大降低二分子乙醛酸和一分子尿素反应的速度。反应原料组成选择乙醛酸和尿素摩尔比为1∶2.5-4，增大了一分子乙醛酸和二分子尿素反应的机会。优选乙醛酸和尿素缩合生成二脲基乙酸反应的温度为0-35℃，提高一个乙醛酸分子和二个尿素分子缩合反应的选择性。亚磷酸是中等强度无机酸，酸性比磷酸强，对乙醛酸和尿素缩合反应有催化作用，亚磷酸浓度对整个反应影响很大，选择亚磷酸浓度1-4mol/L，由于亚磷酸可以综合利用，优选其上限浓度。氨基磺酸可以和乙二醛迅速反应，抑制不溶性杂质生成。氨基磺酸加入量以能够完全结合乙二醛为宜。乙醛酸、亚磷酸和氨基磺酸摩尔比为1∶0.5-2∶0.03-0.06。

加料完成后将缩合反应液加热到95℃以上，二脲基乙酸在96-105℃进行成环反应2小时，然后将反应物冷却到10-25℃，反应物冷却温度不可过低，以免大量杂质随产品析出。为保证产品完全析出，可结晶沉淀1.0小时。结晶真空过滤、洗涤、干燥得到尿囊素粗产品。

将尿囊素粗产品悬浮在4-5倍重量的去离子水中，用碱液调整悬浮液pH为6.0，在75℃下保温搅拌2小时，在此过程中尿囊素溶解和结晶同时进行，使粗产品中包裹和吸附的尿素、亚磷酸和副产物溶于水中，重新析出大小均匀的高纯度结晶。将悬浮液冷却到15℃，过滤、洗涤、干燥得到尿囊素精制产品。

尿囊素合成母液中含有尿素、二脲基乙酸、含脲基结构的副产物和亚磷酸，向母液中补加亚磷酸，使溶液中脲基和亚磷酸摩尔比达到1∶1-2，将混合物加热回流4小时，真空浓缩脱水至固含量30％以上，母液中尿素、二脲基乙酸、含脲基结构的副产物和亚磷酸形成脲基膦酸结构的水处理用阻垢缓蚀剂。

本发明中尿囊素含量测定采用液相色谱法，选用岛津LC-10高效液相色谱仪。色谱柱：Hypersil-C18柱(4.6mm×250mm)；流动相：甲醇∶氯仿∶水＝0.5∶0.012∶100(体积比)；流速：0.5mL/min；检测波长：202nm；柱温：室温。

本发明的优点和有益效果体现在：用亚磷酸催化合成尿囊素工艺过程简单，产品质量稳定，合成收率高；反应母液可以综合利用生产水处理剂，不仅解决了尿囊素生产过程中的环境污染的问题，而且能够降低生产成本。

具体实施方式

本发明是采用以下方式实现的，下面结合实施例详细说明：

实施例1

在500mL四口反应瓶中，加入50％尿素溶液180.0g，加入50％亚磷酸溶液41.0g和氨基磺酸1.5g，启动搅拌，用水浴冷却，在15℃下滴加50％工业乙醛酸(含有草酸0.7％，乙二醛0.5％)74.0g，约2小时加完，继续搅拌1小时，使缩合反应液中乙醛酸完全转化。用水浴在1小时内加热到95℃以上，控制成环反应温度96-100℃，0.5小时后有白色尿囊素沉淀析出，2小时反应完全。将反应物冷却到15℃，过滤、洗涤、干燥得到尿囊素粗产品55.6g，液相色谱法测定纯度96.1％。将其置于500mL四口反应瓶中，加去离子水250g，用水浴加热到70℃，保温搅拌2小时，尿囊素从细粉末转变为结晶状，冷却到15℃，过滤、洗涤、干燥得到尿囊素结晶产品50.3g，液相色谱法测定纯度99.2％，熔点237-238℃，总收率63.7％。

实施例2

在500mL四口反应瓶中，加入50％尿素溶液180.0g，加入50％亚磷酸溶液41.0g和氨基磺酸2.9g，启动搅拌，用水浴冷却，在25℃下滴加40％工业乙醛酸(含有草酸0.9％，乙二醛1.0％)92.5g，约2小时加完，继续搅拌1小时，使缩合反应液中乙醛酸完全转化。用水浴在1小时内加热到95℃以上，控制成环反应温度96-100℃，0.5小时后有白色尿囊素沉淀析出，2小时反应完全。反应物冷却到15℃，过滤、洗涤、干燥得到尿囊素粗产品54.3g，液相色谱法测定纯度95.4％。将其置于500mL四口反应瓶中，加去离子水250g，用水浴加热到70℃，保温搅拌2小时，尿囊素从细粉末转变为结晶状，冷却到15℃，过滤、洗涤、干燥得到尿囊素结晶产品48.7g，液相色谱测定纯度99.0％，熔点237-238℃，总收率61.6％。

实施例3

取实施例1尿囊素合成母液约280g，其中含尿素30g，二脲基乙酸约60g和亚磷酸20.5g，向母液中补加亚磷酸40g，使母液中化合物所含脲基和亚磷酸摩尔比达到1∶1.03，将混合物加热回流4小时，真空浓缩脱水约60mL至溶液固含量40％以上，母液中尿素、二脲基乙酸和亚磷酸形成脲基膦酸结构的水处理用阻垢缓蚀剂。选用含有50×10^-6CaCO₃的过饱和溶液2000mL，加入制得的阻垢缓蚀剂溶液20mg，试验温度50℃，按静态阻垢法测得阻垢率为97％。将钢片悬挂在样水中，试验温度50℃，按静态挂片法测得缓蚀率为53.8％。

Claims (6)

1.一种用乙醛酸和尿素缩合制备尿囊素方法，其特征在于用亚磷酸和氨基磺酸作为反应催化剂，反应过程分两步进行，首先将乙醛酸溶液在常温下滴加到反应液中生成二脲基乙酸，再升高温度进行成环反应生成尿囊素，所述的方法包括以下步骤：

(1)将尿素、亚磷酸和氨基磺酸溶液按比例混合，在规定温度下滴加乙醛酸溶液，加完后继续搅拌1小时，使缩合反应液中乙醛酸完全转化；

(2)将缩合反应液加热到95℃以上，进行成环反应2小时，然后将反应物冷却到15℃，过滤、洗涤、干燥得到尿囊素粗产品；

(3)将尿囊素粗产品悬浮在4-5倍重量的去离子水中，用碱液调整悬浮液pH为6.0，在75℃下保温搅拌2小时，然后冷却到15℃，过滤、洗涤、干燥得到尿囊素结晶产品；

(4)向母液中补加亚磷酸，加热回流4小时，真空浓缩，使母液中亚磷酸和尿素形成脲基膦酸结构的水处理用阻垢缓蚀剂。

2.根据权利要求1所述方法，其特征在于反应中乙醛酸、亚磷酸和氨基磺酸摩尔比为1∶0.5-2∶0.03-0.06，亚磷酸浓度1-4mol/L。

3.根据权利要求1所述方法，其特征在于缩合反应时乙醛酸和尿素摩尔比为1∶2.5-4。

4.根据权利要求1所述方法，其特征在于乙醛酸和尿素缩合生成二脲基乙酸反应的温度为0-35℃。

5.根据权利要求1所述方法，其特征在于二脲基乙酸进行成环反应的温度为96-105℃。

6.根据权利要求1所述方法，其特征在于水处理剂合成时溶液中脲基和亚磷酸摩尔比1∶1-2。