CN103183599A - 一种制备2-丙基戊酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种制备2-丙基戊酸的方法。本发明方法包括：在170-180℃的温度下，使2，2-二丙基丙二酸进行加热脱羧反应，从而得到所述2-丙基戊酸，所述加热脱羧反应的反应式如下式(IV)所示：
Description
技术领域
本发明属于化工领域，具体涉及一种制备2-丙基戊酸的方法。
背景技术
丙戊酸半钠是一种用于治疗癫痫、偏头疼和双极性情感障碍等等疾病的药物，在临床上有广泛的应用。丙戊酸半钠可由丙戊酸与氢氧化钠反应制备得到。丙戊酸(也称2-丙基戊酸)的分子式为C8H16O2，分子量为144.21，在室温下为液体。
迄今为止，丙戊酸的制备方法在很多文献上都有公开。美国专利US5856569中公开了一种制备丙戊酸的方法。该方法使制备过程的中间产物(如下式(I)所示)经过以下反应步骤，从而制备得到丙戊酸。
其中，R表示2-3个碳原子的烷氧基，R’表示1-4个碳原子的烷基。
在该专利申请的背景中，给出了另外一种如下所示的丙戊酸的制备方法：
英国专利GB2068962中公开了一种通过2-丙基戊腈制备丙戊酸的方法，该方法的制备路线如下：
然而，以上这些制备工艺路线非常复杂，得到的产品存在纯度低的缺点。
发明内容
为解决上述现有技术中所存在的问题，本发明提供了一种制备丙戊酸的方法。
本发明所述丙戊酸也称2-丙基戊酸。
具体而言，本发明提供了：
(1)一种制备2-丙基戊酸的方法，该方法包括：在170-180℃的温度下，使2，2-二丙基丙二酸进行加热脱羧反应，从而得到所述2-丙基戊酸，所述加热脱羧反应的反应式如下式(IV)所示：
式(IV)。
(2)根据(1)所述的方法，其中，所述加热脱羧反应是在无溶剂的条件下进行的。
(3)根据(1)所述的方法，其中，所述加热脱羧反应是在170℃的温度下进行的。
(4)根据(1)所述的方法，其中，所述加热脱羧反应是在180℃的温度下进行的。
(5)根据(1)所述的方法，其中，所述加热脱羧反应是在惰性气体保护下进行的。
(6)根据(5)所述的方法，其中，所述惰性气体为氮气或氩气。
(7)根据(1)所述的方法，其中，将所述2，2-二丙基丙二酸置于反应容器中，在惰性气体保护下并且在170-180℃的温度下使所述2，2-二丙基丙二酸进行所述加热脱羧反应。
(8)根据(7)所述的方法，在进行所述加热脱羧反应的过程中，从所述反应容器中释放该反应产生的气体。
本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果：
1.本发明以2，2-二丙基丙二酸为反应物，而无需添加其它反应物，能够使得所得产品丙戊酸纯度高、杂质含量低。
2.本发明的方法无需进行反应后处理，无后处理损失，反应收率高，实际收率与理论收率相符。
3.本发明人通过大量的试验，选择了适宜的反应温度(170-180℃)，使得所获得的丙戊酸的纯度高(可高达99％以上)、收率高、并且反应时间较短。
4.本发明方法工艺简单，易于实施。
附图说明
图1示出实施例1所得产物的高效液相色谱；
图2示出对比例2所得产物的高效液相色谱。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述并参照附图对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
本发明方法中所采用的反应物2，2-二丙基丙二酸是一种普遍使用的化工原料，可以用各种化学方法制备，包括但不限于：以丙二酸二酯和卤代烷为原料，进行烷基化反应，得到二丙基丙二酸二酯，碱性条件下水解，得到2，2-二丙基丙二酸。
本发明提供了一种通过2，2-二丙基丙二酸的脱羧反应制备丙戊酸的方法。本发明人发现，2，2-二丙基丙二酸脱羧反应的温度对脱羧反应的效果有直接和重要的影响：如果温度过低，则反应速度缓慢，反应时间较长；如果温度过高，则高温下会发生不需要的反应，增加产物中的杂质个数，收率降低。本发明人经过对反应温度的反复试验，最终确定了最适合2，2-二丙基丙二酸进行脱羧反应的反应温度，使所获得的丙戊酸的纯度高达99％以上，并且实际收率与理论收率相符。
具体而言，本发明提供了一种制备丙戊酸的方法，该方法包括：以2，2-二丙基丙二酸为反应物，在170-180℃下进行加热脱羧反应，从而制备得到丙戊酸。
优选地，所述加热脱羧反应是在无溶剂的条件下进行的。
优选地，所述加热脱羧反应的温度为170℃。
优选地，所述加热脱羧反应的温度为180℃。
优选地，所述加热脱羧反应在惰性气体(例如氮气或氩气)保护下进行。
优选地，将2，2-二丙基丙二酸置于反应容器中，在惰性气体保护下并且在170-180℃的温度下使2，2-二丙基丙二酸进行加热脱羧反应。
优选地，在进行加热脱羧反应的过程中，从所述反应容器中释放该反应产生的气体。
优选地，在所述加热过程中，需要不断从反应容器中放出气体。
在本发明的加热反应过程中，可以利用高效液相色谱监测反应物2，2-二丙基丙二酸的量，直到2，2-二丙基丙二酸的量小于0.05％时，停止反应。
本发明反应所需时间与反应物的量有关，反应物的量多时，反应时间长，反应物的量少时，反应时间短。
在本发明的一个具体实施方案中，将2，2-二丙基丙二酸加入反应容器中，用惰性气体(如氮气)进行置换，之后将反应容器放入事先稳定的170-180℃油浴中，保温反应，边反应边释放气体，HPLC监测反应完全后，降温获得产物丙戊酸。
在本发明的另一个具体的实施方案中，本发明的方法包括：1)将2，2-二丙基丙二酸加入反应容器中；2)氮气置换后，将反应容器放入事先稳定的170-180℃油浴中，保温反应，使反应物全溶，过程中放出CO2，边反应边释放气体；3)利用高效液相色谱监测体系的反应情况；4)HPLC监测反应完全，降温即得产物丙戊酸。
以下通过例子的方式进一步解释或说明本发明的内容，但这些例子不应被理解为对本发明的保护范围的限制。
实施例
HPLC检测方法：
利用高效液相色谱对反应体系和产物进行检测，从而监测反应进程，并计算产物的纯度和收率。
所用高效液相色谱仪：安捷伦1200，所用高效液相色谱柱为购自安捷伦公司的C8柱。
进行高效液相色谱的条件：使用辛烷基硅烷键合硅胶作为高效液相色谱柱的填充剂；利用10重量％磷酸水溶液调节pH值至3.5，使用0.025mol/L的磷酸二氢钠水溶液与乙腈的混合溶液作为流动相，其中，磷酸二氢钠水溶液与乙腈的体积比为60∶40；检测波长为215nm；理论板数为：按二酸峰计算不低于3000。
检测方法：取以下各例子中的反应溶液2g，用流动相溶解并稀释，使得每lml含反应溶液5mg，摇匀，作为供试品溶液。量取20μl供试品溶液，注入高效液相色谱仪。测得各成分的保留时间，按归一化法计算杂质的量。
制备例1：2，2-二丙基丙二酸的制备
以2，2-二丙基丙二酸二乙酯为原料(购自溧阳市永安精细化工厂有限公司)，2，2-二丙基丙二酸二乙酯在氢氧化钠与甲醇∶水＝3∶1的混合溶液中发生水解：
向500mL三口瓶中加入168mL甲醇，搅拌下加入13.75g(56.4mmol，1.0eq(摩尔当量))2，2-二丙基丙二酸二乙酯和56.2mL自来水，之后分批加入氢氧化钠总共22.5g(564mmol，10.0eq)，放热明显，注意搅拌，同时控温，加毕升温至回流温度，进行反应8小时，之后将体系温度降至30-40℃。之后，将体系溶剂蒸发至剩余60-70mL，分别用300mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相暂存，用浓盐酸调节水相pH至1-2，之后分别用300mL乙酸乙酯萃取2次，合并此步有机相，用200mL纯水洗2次，200mL饱和氯化钠水溶液洗2次，之后用无水硫酸钠进行干燥，旋干即得粗品白色固体9.2g，即2，2-二丙基丙二酸，收率86.8％。
实施例1：
2，2-二丙基丙二酸在170℃油浴下脱羧
将31g 2，2-二丙基丙二酸加入200mL的单口瓶中，用氮气置换三次后放入预先稳定的170℃油浴中，保温反应，大约20分钟后反应物全溶，反应过程中放出CO2，边反应边释放气体，利用高效液相色谱检测体系的反应情况，检测方法如上所述，此反应3小时反应完全。将体系降温，得产物丙戊酸23g，收率为理论收率。
对产物用HPLC进行检测，结果如图1所示。HPLC结果显示，在170℃的反应温度下，所得产物纯度高，基本无杂质，纯度为99.84％。
实施例2：
2，2-二丙基丙二酸在180℃油浴下脱羧
将31g 2，2-二丙基丙二酸加入200mL的单口瓶中，用氮气置换三次后放入预先稳定的180℃油浴中，保温反应，大约20分钟后反应物全溶，反应过程中放出CO2，边反应边释放气体，利用高效液相色谱检测体系的反应情况，检测方法如上所述，此反应2.5小时反应完全。将体系降温，得产物丙戊酸23g，收率为理论收率。
HPLC结果显示，在180℃的反应温度下，所得产物纯度高，基本无杂质，纯度为99.75％。
对比例1：
2，2-二丙基丙二酸在160℃油浴下脱羧
将31g 2，2-二丙基丙二酸加入200mL的单口瓶中，用氩气置换三次后放入预先稳定的160℃油浴中，保温反应，20分钟后反应物全溶，反应过程中放出CO2，注意放气，利用高效液相色谱检测体系的反应情况，检测方法如上所述，此反应10小时反应完全。将体系降温，得产物丙戊酸23g，收率为理论收率。
结论：在160℃的反应温度下，反应时间过长。
对比例2：
2，2-二丙基丙二酸在190℃油浴下脱羧
将31g 2，2-二丙基丙二酸加入200mL的单口瓶中，用氩气置换三次后放入预先稳定的190℃油浴中，保温反应，大约20分钟后反应物全溶，反应过程中放出CO2，边反应边放气，利用高效液相色谱检测体系的反应情况，检测方法如上所述，此反应2小时反应完全。将体系降温，得产物丙戊酸22g(收率95.65％)。
对产物用HPLC进行检测，结果如图2所示。HPLC结果显示，在190℃的反应温度下，所得产物纯度较差，杂质个数较多，纯度为96.29％，不符合药用中间体的要求。
以上结果显示，2，2-二丙基丙二酸脱羧反应的温度对脱羧反应的效果有直接和重要的影响：如果温度过低(低于170℃)，则反应速度缓慢，反应时间较长；如果温度过高(高于180℃)，则高温下会发生不需要的反应，增加产物中的杂质个数，收率降低。从而，本发明中的脱羧反应在170-180℃的温度下进行是最适宜的。
Claims (8)
1.一种制备2-丙基戊酸的方法，该方法包括：在170-180℃的温度下，使2，2-二丙基丙二酸进行加热脱羧反应，从而得到所述2-丙基戊酸，所述加热脱羧反应的反应式如下式(IV)所示：
式(IV)。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述加热脱羧反应是在无溶剂的条件下进行的。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述加热脱羧反应是在170℃的温度下进行的。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述加热脱羧反应是在180℃的温度下进行的。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述加热脱羧反应是在惰性气体保护下进行的。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述惰性气体为氮气或氩气。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，将所述2，2-二丙基丙二酸置于反应容器中，在惰性气体保护下并且在170-180℃的温度下使所述2，2-二丙基丙二酸进行所述加热脱羧反应。
8.根据权利要求7所述的方法，在进行所述加热脱羧反应的过程中，从所述反应容器中释放该反应产生的气体。
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