CN103694223B - 一种一锅法制备埃索美拉唑镁的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种一锅法制备埃索美拉唑镁的方法，包括以下步骤：将2‑氯甲基‑3,5‑二甲基‑4‑甲氧基吡啶盐酸盐与2‑巯基‑5‑甲氧基苯并咪唑溶于有机溶剂中，在碱性条件下保温反应1.5‑6h，经水洗后得有机相；向有机相加入不对称钛催化剂，之后在‑15‑25℃下滴加氧化剂，然后在5‑45℃下进行保温反应2‑8h，然后用碱液提取分离，得碱相；调节碱相的pH后滴加镁盐水溶液，后处理即得产物；本发明方法简化了操作步骤，缩短了生产周期，达到了节约能源的目的，无需分离中间体减少了处理过程中的损耗，提高了收率，实现了良好的经济效益和社会效益。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种一锅法制备埃索美拉唑镁的方法。
背景技术
埃索美拉唑，即esomeprazole，是奥美拉唑的S—型异构体，是由瑞典AstraZeneca（阿斯特拉）公司分离合成的全球第一个异构体质子泵抑制剂（I-PPI），化学名为S-5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基-1H-苯并咪唑。目前国内上市的埃索美拉唑镁肠溶片由原研厂家阿斯利康公司于2002年10月在国内批准上市，商品名为Nexiumò（中文译“耐信”），现已进入国家医保目录。
目前关于埃索美拉唑镁的合成工艺报道已比较多，主要有拆分法、生物氧化法、不对称氧化法等。拆分法主要是利用消旋体奥美拉唑进行拆分，但拆分最多能得到50%的单一异构体，收率较低，造成消旋体奥美拉唑的严重浪费。生物氧化法具有节能环保优势，但该技术目前尚无法实现工业化生产。不对称氧化法的合成路线如下：
该方法被广泛应用于大生产中，先以Ⅰ和Ⅱ进行缩合反应，经萃取、洗涤、减压浓缩等操作得Ⅲ的浓缩物，再用溶剂析晶、过滤等操作得Ⅲ的干燥品，所得Ⅲ的干燥品进行不对称氧化，经碱基化分离，酸化萃取等后处理得IV，将化合物IV成盐V，再与镁盐进行离子交换反应，得终产物VI；该方法涉及缩合、不对称氧化、成盐及金属离子交换四步反应，各步反应进行后处理操作，使得生产周期较长，用到的有机溶剂较多，总收率较低。众所周知，埃索美拉唑镁市场需求量较大，但目前的高成本、低收率（或产率，不是回收率）、重污染的生产工艺不利于该产品国产后的大规模推广。
发明内容
本发明的目的在于提供一种简便、高效的埃索美拉唑镁的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一锅法制备埃索美拉唑镁的方法，包括以下连续进行的步骤：
（1）将2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐与2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑溶于有机溶剂中，在40-120℃下向上述溶液滴加10-50wt%的碱液至溶液变色，然后保温反应1.5-6h，经水洗后得有机相；
（2）将有机相在加热条件下加入不对称钛催化剂，之后在－15—25℃下滴加氧化剂，滴加时间为15-90min，然后在5-45℃下进行保温反应2-8h，然后用5%-45wt%的碱液提取分离，得水相（碱相）；
（3）调节水相（碱相）的pH为6.5-8.5，滴加镁盐水溶液，0-5℃下搅拌析晶，经后处理得目标产物；
其中，2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐︰2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑︰氧化剂︰镁盐的摩尔比为1︰（1-2.5）︰（0.75-1.5）︰（2-10）。
上述方法，步骤（1）中所述有机溶剂为甲苯、氯苯、二氯甲烷或氯仿，所述,碱液为甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾或有机胺的水溶液；步骤（2）中所述不对称钛催化剂为钛/酒石酸酯催化体系、钛/联苯二酚催化体系或钛/salen催化体系，所述氧化剂为过氧化氢异丙苯，所述碱液为氨水、氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液；步骤（3）中所述镁盐为硫酸镁、乙酸镁或氯化镁。
较好的，步骤（1）所述有机溶剂为甲苯或二氯甲烷，所述,碱液为氢氧化钠水溶液；步骤（2）所述不对称钛催化剂为钛/酒石酸酯催化体系，所述,碱溶液为氨水；步骤（3）所述镁盐为氯化镁。
较好的，所述2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐：2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑：氧化剂：镁盐的摩尔比为1︰（1-1.5）︰（0.8-1.0）︰（2-5）。
上述方法步骤（1）中，温度为60-80℃，反应时间为2-4h。
较好的，步骤（2）中，滴加氧化剂的温度为-5-10℃，滴加时间为30-60min，保温温度为10-25℃，保温反应时间为4-6h。
较好的，步骤（3）中，pH调节为7.0-8.5。
为了使所得产品纯度更高，用无水乙醇将第三步中所得产品溶解、过滤后，在搅拌条件下向滤液中滴加纯化水至固体全部析出，产品和无水乙醇的质量比为1︰（4-10），搅拌析晶温度为-10-25℃。
为了使精制达到较好效果，所述产品和无水乙醇的质量比为1︰（6-8）；搅拌析晶温度为-5-5℃。
本发明采用一锅法制备埃索美拉唑镁，其反应溶剂只需一种，单一溶剂很容易实现蒸馏回收再利用，在其精制过程中使用的另一溶剂无水乙醇来源广，其毒性和污染都相对较小，本发明方法简化了操作步骤，缩短了生产周期，达到了节约能源的目的，无需分离中间体减少了处理过程中的损耗，提高了收率，实现了良好的经济效益和社会效益。
附图说明
图1为埃索美拉唑镁的核磁共振图谱；
图2为埃索美拉唑镁的HPLC图谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1
将2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐11.1克与2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑9.8克加入到500毫升三口瓶中，加150毫升二氯甲烷搅拌，反应液此时为白色浑浊液，水浴升温至55℃，在此温度下，滴加浓度为17%的氢氧化钠水溶液，滴毕，反应液逐渐有白色浑浊液变为浅黄色透明液，55℃下计时反应2小时，取样，待2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐含量低于0.5%以下，停止反应，反应液降至室温，用150毫升纯化水洗涤3次，分出有机相，待用。
将上述所得有机相搅拌下加热升温至55℃，加入D-酒石酸二乙酯6.2克，异丙醇钛4.3克，加毕，保温搅拌1小时，撤去加热，降至室温，加N,N-二异丙基二胺1.9克，缓慢滴加过氧化氢异丙苯11.4克，滴毕计时搅拌反应4小时（取样检测，埃索美拉唑硫醚含量在1.0%以下），向反应液中加入15%的氨水100毫升分两次搅拌混合，合并氨水层，氨水相用100毫升二氯甲烷反洗一次。
上述所得氨水层冰水浴降温，0-5℃下低价稀盐酸调PH在7.0-8.5间，搅拌下滴加氯化镁水溶液（19克，用40克水溶解），滴加过程中有白色固体析出，滴加完毕，0-5℃继续搅拌析晶2小时，抽滤，水洗，得白色固体17克。
将所得白色固体加入到100克无水乙醇，搅拌至全溶，加适量活性炭脱色，抽滤，滤液搅拌下缓慢滴加纯化水500克，大量白色固体析出，继续搅拌析晶3小时，抽滤，干燥，得埃索美拉唑镁11.2克，收率86.5%（以2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐计），含量99.7%，光学纯度100%。
对所得产物进行核磁氢谱分析，得图1，图1表明所得产物与埃索美拉唑镁结构一致。
图2为所得产物的高效液相HPLC图谱，结果表明，所得产物为埃索美拉唑镁。
实施例2
将2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐 11.1克，与2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑9.0克，加入到500毫升三口瓶中，加150毫升二氯甲烷搅拌，反应液此时为白色浑浊液，水浴升温至40℃，在此温度下，滴加浓度为10%的甲醇钠水溶液，滴毕，反应液逐渐有白色浑浊液变为浅黄色透明液，40℃下计时反应6小时，取样，待2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐含量低于0.5%以下，停止反应，反应液降至室温，用150毫升纯化水洗涤3次，分出有机相，待用。
将上述所得有机相搅拌下加热升温至40℃，加入D-二苯基乙二醇4.4克，异丙醇钛2.2克，加毕，保温搅拌1小时，撤去加热，降至15℃，加N,N-二异丙基二胺0.9克，，缓慢滴加过氧化氢异丙苯9.6克，滴毕计时搅拌反应8小时（取样检测，埃索美拉唑硫醚含量在1.0%以下），向反应液中加入5%的氢氧化钠100毫升分两次搅拌混合，合并碱液层，碱液相用100毫升二氯甲烷反洗一次。
上述所得碱液相冰水浴降温，0-5℃下调PH在6.5-7.0间，搅拌下滴加氯化镁水溶液（19克，用40克水溶解），滴加过程中有白色固体析出，滴加完毕，-5-0℃继续搅拌析晶2小时，抽滤，水洗，得白色固体。
将所得白色固体加入到相当于其质量4倍的无水乙醇中，搅拌至全溶，加适量活性炭脱色，抽滤，滤液搅拌下缓慢滴加纯化水500克，大量白色固体析出，继续搅拌析晶3小时，抽滤，干燥，得埃索美拉唑镁，收率86.5%（以2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐计），含量99.7%，光学纯度100%。
用核磁氢谱和高效液相HPLC对产物进行分析，证明所得产物为埃索美拉唑镁。
实施例3
将2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐11.1克，与2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑22.7克，加入到500毫升三口瓶中，加150毫升二氯甲烷搅拌，反应液此时为白色浑浊液，水浴升温至120℃，在此温度下，滴加浓度为50%的氢氧化钾水溶液，滴毕，反应液逐渐有白色浑浊液变为浅黄色透明液，120℃下计时反应1.5小时，取样，待2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐含量低于0.5%以下，停止反应，反应液降至室温，用150毫升纯化水洗涤3次，分出有机相，待用。
将上述所得有机相搅拌下加热升温至60℃，加入D-酒石酸二乙酯6.2克，异丙醇钛4.3克，，加毕，保温搅拌1小时，撤去加热，降至25℃，加N,N-二异丙基二胺1.9克，缓慢滴加过氧化氢异丙苯11.4克，滴加时间为90分钟，滴毕计时搅拌反应2小时（取样检测，埃索美拉唑硫醚含量在1.0%以下），向反应液中加入20%的氢氧化钾100毫升分两次搅拌混合，合并碱液层，碱液相用100毫升二氯甲烷反洗一次。
上述所得碱液相冰水浴降温，0-5℃下调PH在7.0-8.0之间，搅拌下滴加硫酸镁水溶液（19克，用40克水溶解），滴加过程中有白色固体析出，滴加完毕，-5-0℃继续搅拌析晶2小时，抽滤，水洗，得白色固体。
将所得白色固体加入到相当于其质量10倍的无水乙醇中，搅拌至全溶，加适量活性炭脱色，抽滤，滤液搅拌下缓慢滴加纯化水500克，大量白色固体析出，继续搅拌析晶3小时，抽滤，干燥，得埃索美拉唑镁，收率86.3%（以2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐计），含量99.7%，光学纯度100%。
用核磁氢谱和高效液相HPLC对产物进行分析，证明所得产物为埃索美拉唑镁。
实施例4
将2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐11.1克与2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑13.6克，加入到500毫升三口瓶中，加150毫升二氯甲烷搅拌，反应液此时为白色浑浊液，水浴升温至80℃，在此温度下，滴加浓度为20%的有机胺水溶液，滴毕，反应液逐渐有白色浑浊液变为浅黄色透明液，80℃下计时反应3小时，取样，待2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐含量低于0.5%以下，停止反应，反应液降至室温，用150毫升纯化水洗涤3次，分出有机相，待用。
将上述所得有机相搅拌下加热升温至55℃，加入D-联二萘酚7.2克，异丙醇钛3.6克，加毕，保温搅拌1小时，撤去加热，降至10℃，加N,N-二异丙基二胺1.9克，缓慢滴加过氧化氢异丙苯14.3克，滴加时间为60分钟，滴毕计时搅拌反应4小时（取样检测，埃索美拉唑硫醚含量在1.0%以下），向反应液中加入13%的氨水100毫升分两次搅拌混合，合并碱液层，碱液相用100毫升二氯甲烷反洗一次。
上述所得碱液相冰水浴降温，0-5℃下调PH在8.0-8.5之间，搅拌下滴加乙酸镁水溶液（19克，用40克水溶解），滴加过程中有白色固体析出，滴加完毕，5-10℃继续搅拌析晶2小时，抽滤，水洗，得白色固体。
将所得白色固体加入到相当于其质量8倍的无水乙醇中，搅拌至全溶，加适量活性炭脱色，抽滤，滤液搅拌下缓慢滴加纯化水500克，大量白色固体析出，继续搅拌析晶3小时，抽滤，干燥，得埃索美拉唑镁，收率80.5%（以2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐计），含量99.7%，光学纯度100%。
用核磁氢谱和高效液相HPLC对产物进行分析，证明所得产物为埃索美拉唑镁。
Claims (3)
1.一锅法制备埃索美拉唑镁的方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐与2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑溶于二氯甲烷中，在60-80℃下向上述溶液滴加10-50wt%的氢氧化钠水溶液至溶液变色，然后保温反应2-4h，经水洗后得有机相；
（2）将有机相在加热条件下加入不对称钛催化剂为钛/酒石酸酯催化体系，之后在-5-10℃下滴加过氧化氢异丙苯，滴加时间为30-60min，然后在10-25℃下进行保温反应4-6h，然后用5%-45wt%的氨水提取分离，得水相；
（3）调节水相的pH为7.0-8.5，滴加氯化镁水溶液，0-5℃下搅拌，经后处理得目标产物；
其中， 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐：2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑：过氧化氢异丙苯：氯化镁的摩尔比为1︰（1-1.5）︰（0.8-1.0）︰（2-5）。
2.如权利要求1任一所述一锅法制备埃索美拉唑镁的方法，其特征在于，用无水乙醇将步骤（3）中所得产品溶解、过滤后，在搅拌条件下向滤液中滴加纯化水至固体全部析出，产品和无水乙醇的质量比为1︰（4-10），搅拌析晶温度为-10-25℃。
3.如权利要求2所述一锅法制备埃索美拉唑镁的方法，其特征在于，所述产品和无水乙醇的质量比为1︰（6-8）；搅拌析晶温度为-5~5℃。
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