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Verfahren zur Herstellung von Allantoin in wäßrigem Medium Die Erfindung
betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Allantoin in hoher Ausbeute in wäßrigem
Medium. Aus der Literatur sind bereits eine Anzahl Verfahren zur Herstellung von
Allantoin bekannt: (1) Nach den Angaben in "Journal of the American Chemical Society"
40 (1918), Seiten 1099 bis 1120, wirdAllantoin bei der Oxydation von Harnsäure mit
Wasserstoffsuperoxid in Gegenwart von Alkali erhalten.
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(2) In "Organic Synthesis", Collective Volume 2, 6. Auflage, 1950,
Seiten 21 bis 23, wird ein Verfahren zur Oxydation von Harnsäure in alkalischer
Lösung mit Kaliumpermanganat beschrieben. Die Ausbeute beträgt nach diesem Verfahren
65 bis 75 der berechneten.
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(3) In "American Chemical Journal 5 (1883), Seite 198, ist weiterhin
die Umsetzung von Mesoxalsäure und Harnstoff bei 110°C zu Allantoin beschrieben.
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(4) Aus "Liebigs Annalen der Chemie", 410 (1915), Seiten 337 bis 373
ist bekannt, daß aus Alloxansäure und Harnstoff in Essigsäureanhydrid Allantoin
erhalten wird.
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(5) Weiterhin ist aus "Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft"
46 (1917), Seiten 3410 bis 3425, die Umsetzung von 5-Amino-hydantoin-hydrochlorid
mit Kaliumcyanat zu Allantoin bekannt.
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(6) Nach den Angaben in Annalen de Chimie et de Physique (5), 11 (1877),
Seiten 389 bis 393, wird Allantoin bei der Kondensation von Glyoxylsäure in einer
Harnstoffschmelze bei 1100 (10 Stunden) erhalten. Die Ausbeute an Allantoin ist
nicht genannt.
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(7) Weiterhin ist eine Herstellung von Allantoln gus allsXthylglyoxylat
und Harnstoff in alkoholischer Lösung lnGegenwart von geringen Mengen Salzsäure
in"Comptes rendue" 143 (1906), Seiten 51 bis54,
bes=hrieben; Über
die bei dieser Umsetzung erzielten Ausbeugen sind in der Beschreibung keine Angaben
vorhanden.
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(8) Außerdem wird in der USA-Patentschrift 2 158 098 die Kondensation
von Diäthoxy-essigsäureäthylester mit Harnstoff in Xthylenglykolmonoäthyläther und
konzentrierter wäßriger Salzsäure zu Allantoin beschrieben. Nach den Angaben in
der Beschreibung erfolgt die Reaktionsauch, wenn man Dichloressigsäure, Harnstoff
und NatriumEthylat in Athanol erhitzt und das Umsetzungsprodukt dann mit Salzsäure
behandelt.
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Es wurde nun gefunden, daß man Allantoin in hoher Reinheit und ausgezeichneter
Ausbeute erhält, wenn man in wäßriger Lösung oder Suspension a) 1 Mol Glyoxylsäure
und b) 2 bis 5 Mol Harnstoff in Gegenwart von c) 1 bis 10 Ges.% bezogen auf die
Gesamtmenge der Lösung oder Suspension, einer Mineralsäure oder einer organischen
Sulfonsäure bei 40 bis 950C umsetzt und das entstandene Allantoin abtrennt.
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Gegenüber der in der Literatur (6) beschriebenen Glyoxylsäure/ Harnstoffschmelze
hat das Verfahren der Erfindung den Vorteil, daß die Umsetzung in wäßriger Lösung
erfolgt, wobei das Allantoin als Reaktionsprodukt auskristallisiert und durch einen
einfachen Filtrationsvorgang abgetrennt werden kann.
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Gegenüber der Herstellung (7) weist das Verfahren der Erfindung die
Vorteile auf, daß kein Alkohol als Lösungsmittel und kein Ester der Glyoxylsäure
als Kondensationskomponente erforderlich ist. Diese Vorteile gelten auch gegenüber
dem unter (8) beschriebenen Verfahren. Außerdem liefert das Verfahren der Erfindung
wesentlich bessere Ausbeuten als die aus der Literatur bekannten.
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Gegenüber den Verfahren (7) und (8) hat das Verfahren der Erfindung
noch den Vorteil, daß dieses direkt von der technisch zugänglichen Glyoxylsäure
ausgeht.
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Das Verhältnis von Glyoxylsäure zu Harnstoff ist oberhalb der stöchiometrischen
Menge von 2 Mol Harnstoff je Mol Glyoxylsäure
nicht kritisch und
im weiten Bereich variierbar. Im allgemeinen werden Je Mol Glyoxylsäure 2 bis 5
Mol, vorzugsweise 3 bis 4 Mol, Harnstoff in die Kondensation eingesetzt.
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Als Mineralsäuren kommen Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und
als organische Sulfonsäuren Benzolsulfonsäure, o- und p-Toluolsulfonsäure, die flaphthalinsulfonsäuren
und saure Austauscherharze, wie sulfoniertes Polystyrol, in Betracht.
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Die Reaktion der Komponenten in der sauren Lösung erfolgt bereits
bei Temperaturen um 30°C, jedoch verläuft die Reaktion für die praktische Durchrührung
der Umsetzung erst ab etwa 400C rasch genug. Die obere Temperaturgrenze ist dadurch
gegeben, daß sich das Reaktionsprodukt bei Temperaturen oberhalb 950C gelb bis rot
verfärbt. Zweckmäßigerweise führt man die Umsetzung im Temperaturbereich zwischen
50 und 800c dadurch. In diesem Temperaturbereich ist die Umsetzung nach 8 bis 24
Stunden beendet. Nach dieser Reaktionszeit wird Allantoin aus der Reaktionsmischung
in einer Ausbeute bis 66 % der berechneten Menge, bezogen auf Glyoxylsäure, erhalten.
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Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einer Lösung durchgeführt,
die 10 bis 30 Ges.% Glyoxyls&ure, 20 bis 50 Gew.% Harnstoff und 1 bis 10 Oel.%
einer Mineralsäure oder einer organischen Sulfonsäure enthält. Darüber hinaus kann
das Verfahren der Erfindung nicht nur für wäßrige Lösungen reiner Glyoxylsäure,
sondern auch für Gemische, die neben Glyoxylsäure noch weitere Carbonsäuren und
anorganische Salze enthalten, angewendet werden. Solche Gemische werden als Nebenprodukte
z.B. bei der technischen Synthese von Glyoxal erhalten. flach der Abtrennung des
Glyoxals enthält die Ablauge neben einer Anzahl weiterer Carbonsäuren 1 bis 5 Gew.%
Glyoxylsäure. Nach dem Verfahren der Erfindung wird auch aus solchen Gemischen reines
Allantoin in hoher Ausbeute erhalten.
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Geht man von einer Ablauge aus, die Glyoxylsäure enthält, so wird
die mit der Mineralsäure versetzte Ablauge zweckmäßigerweise zunächst unter vermindertem
Druck so weit eingeengt, daß die Lösung ungefähr 15 bis 30 Ges.% Glyoxylsäure enthält.
Diese konzentrierte Lösung wird dann mit Harnstoff versetzt und die Kondensation
bei der gewünschten Temperatur durchgeführt. Die Aufarbeitung erfolgt in der unten
beschriebenen Weise.
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Die Reaktion wird im allgemeinen in einem heiz- und kühlbaren Rührkessel
durchgeführt. Die Umsetzung kann auch in Umlaufsystemen durchgeführt werden, in
denen die Reaktionsmischung umgepumpt wird Die Reaktion kann auch in einer Kaskade
aus mehreren Kesseln oder Umlaufsystemen kontinuierlich durchgefdhrt werden. Das
aus der Reaktionsmischung auskristallisierte Ailantoin wird nach dem Abkühlen auf
Raumtemperatur durch Filtration über Filter, Dekanter oder mittels Zentrifuge von
der Reaktionsmischung abgetrennt und das Kristallisat mit der 1- bis 20-fachen Menge
an kaltem Wasser nachgewaschen. Das erhaltene Allantoin kann, falls erforderlich,
durch Umkristallisieren aus der 15-fachen Menge Wasser noch weiter gereinigt werden.
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Allantoin hat in der letzten Zeit aufgrund seiner therapeutischen
und zellprorilierenden Eigenschaften in der Pharmazie und in der Kosmetik steigendes
Interesse erlangt.
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Die in den Ausführungsbeispielen genannten Teile und Prozente beziehen
sich auf das Gewicht.
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Beispiel 1 450 Teile Olyoxylsäure in 50%iger, wäßriger Lösung (=
225 Teile- Glyoxylsäure 100%ig) werden nacheinander mit 192 Teilen Salzsäure 39%1g
(entsprechend 75 Teilen Salzsäure 100%in) 550 Teilen Harnstoff und 308 Teilen Wasser
versetzt.
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Die Mischung enthält 15 % Glyoxylsäure, 5 Z HOl und 36,7 % Harnstoff.
Die Mischung wird im Wasserbad unter Rühren auf 60°C erwärmt und 2O Stunden bei
dieser Temperatur gerührt. Die klare Lösung trübt sich nach ungefahr 2 Stunden durch
das auskristallisierende Allantoin. IIach 20 Stunden wird auf 20°C gekühlt, die
Kristalle abgesaugt und der flutschkuchen mit 1000 Teilen kaltem Wasser gewaschen.
Zur weiteren Reinigung wird das feuchte Rohprodukt anschließend mit 2 500 Teilen
siedendem Wasser übergossen, kurz aufgekocht, die Lösung heiß filtriert und das
Filtrat auf 200C abgekühlt. Die Kristalle werden abgetrennt und an der Luft getrocknet.
Die Ausbeute beträgt 276 Teile, entsprechend 58 % der theoretisch berechneten. Schmelzpunkt
238 0C (Zers.).
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Beispiel 2 450 Teile Olyoxylsäure in 50%iger, wäßriger Lösung werden
mit 100 Teilen sulfiertem Polystyrol 455 Teilen Harnstoff und 495 Teilen Wasser
versetzt.
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Die Mischung wird 20 Stunden auf dem Wasserbad bei 600C gerührt, danach
auf 200C abgekühlt. Die gebildeten Kristalle werden zusammen mit dem Ionenaustauscher
abgetrennt, mit 2000 Teilen siedendem Wasser übergossen, kurz aufgekocht, der saure
Kontakt abfiltriert und das gebildete Allantoin bei 200e kristallisiert, abgetrennt
und getrocknet. Ausbeute: 112 Teile.
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Elementar- ber. 30,4 % C 3,8% H 30a4 % D 35,4 % N analyse: gef. 30,4
% C 4,1% H 30,0 % D 35o4 % 11 Beispiel 3 8 900 Teile Ablauge der Glyoxalherstellung,
welche 2,53 % Glyoxylsäure (entsprechend 225 Teilen Glyoxylsäure 100%ig), 1,1 %
Essigsäure, 0,5 % Oxalsäure und 0,3 % Glykoisäure enthält, werden mit 192 Teilen
Salzsäure 39%ig versetzt und bei 600C unter vermindertem Druck auf 950 Teile eingeengt.
Dann werden 550 Teile Harnstoff zugefügt und das Gemisch 12 Stunden bei 600C gerührt.
Nach dem Abkühlen auf 200C wird das gebildete Kristallisat abgesaugt, mit 1000 Teilen
kaltem Wasser gewaschen und mit 3000 Teilen siedendem Wasser unter Zusatz von 2
g Aktivkohle aufgekocht und dann heiß abgesaugt; das Filtrat wird auf 200C abgekühlt
und die Kristalle von der Mutterlauge abgetrennt und an der Luft getrocknet.
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Es werden 284 Teile farblose, körnige Kristalle, entsprechend 59 %
der theoretisch möglichen Ausbeute, erhalten. Dünnschicht-Chromatographie (Cellulosepulver
LS 254; Fließmittel: Athanol, Wasser, wäßriges Ammoniak) weist nur Allantoin aus.
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Beispiel 4 bis 8 Zu A Teilen wäßriger Glyoxylsäurelösung werden B
Teile Harnstoff und C Teile wäßrige 39%ige Salzsäure gegeben und die Mischung auf
etwa 1500 Teilen mit Wasser verdünnt. Die Lösung wird bei tOC D Stunden gerührt.
Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1 beschrieben.
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50%ige Harnstoff 39%ige Tempe- Reak- Ausbeute wäßrige wäßrige ratur
tions-Glyoxyl- B Salz- dauer säure Teile säure A C t °C D (h) Teile Teile Teile
4 450 365 190 60 25 124 5 450 730 190 60 20 256 6 404 630 175 70 16 286 7 404 630
212 50 16 262 8 404 630 71 8Q 8 219 Das erhaltene Reaktionsprodukt wurde durch DUnnschicht-Chromatographie
auf Reinheit geprüft (wie in Beispiel 3 beschrieben). Danach besteht das Reaktionsprodukt
aus reinem Allantoin Beispiel 9 450 Teile einerw50%igen wäßrigen Glyoxylsäurelösung
( 225 Teile Glyoxylsäure) werden mit 550 Teilen Harnstoff 106 Teileh 96%iger Schwefelsäure
35G Teilen Wasser versetzt Die Mischung wird 24 Stunden bei SooC gerührt und dann
auf etwa 200C gekühlt. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 begchrieben. Nach
dem Umkristallisieren aus Wasser werden 281 Teile, entsprechend 59 %, bezogen auf
Glyoxylsäure' an Allantoin vom Schmelzpunkt 2380C (Zers.) erhalten.