DE2924334C2 - - Google Patents

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DE2924334C2
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lactone
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Guy Montlucon Fr Farges
Anne-Marie Commentry Fr Michard
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Aec Chimie Organique Et Biologique Commentry Fr Ste
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description

Die Erfindung betrifft 3,4-N[2,3-0-Isopropyliden-(D)-ribityl]-xylidin, seine Herstellung und Verwendung sowie 3,4-N[2,3-0-Isopropylidenribofuranosid]-xylidin.
Das 3,4-N[2,3-0-Isopropyliden-(D)-ribityl]-xylidin entspricht der Formel
Dieses ist als Synthesezwischenprodukt insbesondere für die Herstellung von 3,4-N-(D)-ribityl-xylidin der weiter nach unten angegebenen Formel (VI) verwendbar.
Das 3,4-N-(D)-ribityl-xylidin wird gewöhnlich aus D(+)-Glucose nach einem komplexen Verfahren, das zunächst zu einem Gemisch von D(+)-Ribono-γ-lacton (II, Zwischenprodukt) und D(+)-Arabono- γ-lacton (III, Nebenprodukt) der Formeln
führt, hergestellt.
Das D(+)-Ribono-γ-lacton wird dann reduziert (mit Natriumamalgam oder durch elektrolytische Reduktion an der Quecksilberkathode) zu D(-)-Ribose (IV), welche mit 3,4-Xylidin unter Bildung von 3,4-xylidin-N-(D)-ribopyranosid (V) reagiert und dieses Produkt wird dann mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Kohle zu 3,4-N-(D)-Ribityl-xylidin (VI) reduziert. Die Reaktion verläuft nach folgendem Schema:
Bei diesem Verfahren kann man entweder das D(+)-Arabono-γ-lacton vor der Reduktion des Ribonolactons zu Ribose abtrennen oder die Reinigung erst nach der Reaktion mit dem 3,4-Xylidin bewirken auf Kosten eines zusätzlichen Verbrauches dieses Reagens aufgrund des Nebenprodukt.
Die erfindungsgemäße Verbindung wird hergestellt durch Reaktion von 2,3-0-Isopropyliden-D(+)-ribono-γ-lacton der Formel (VII)
mit 3,4-Xylidin in Gegenwart eines Alkalimetallborhydrids und einer Säure, wobei zwei Verfahrensvarianten möglich sind:
  • a) Gemäß einer ersten Variante arbeitet man in einem organischen, nicht-hydroxylierten Lösungsmittel (wie 1,2-Dimethoxy-äthan, Dioxan oder Tetrahydrofuran), das im wesentlichen wasserfrei ist, d. h. weniger als 1 Gew.-% Wasser enthält.
    Als Säure verwendet man vorzugsweise eine wasserfreie Carbonsäure, deren pK-Wert unter oder gleich 5,2 ist und die in dem Reatkionsmilieu löslich ist (beispielsweise Essigsäure, Propionsäure oder Pivalinsäure). Die Reaktion wird zwischen 10 und 50°C, vorzugsweise zwischen 20 bis 30°C, bewirkt, wobei für jedes Mol Lacton (VII) verwendet wird:
    1 bis 2 Mol (vorzugsweise etwa 1,5 Mol) 3,4-Xylidin,
    2 bis 2,2 Mol Borhydric,
    2 bis 2,2 Mol Säure.
    Ein Überschuß an Borhydrid bezüglich des Lactons bringt keinen wesentlichen Vorteil. Andrerseits sollen die Säure und das Borhydrid in im wesentlichen äqimolekularen Mengen vorliegen.
  • b) Gemäß einer zweiten Variante arbeitet man in einem organischen Lösungsmittel, das 1 bis 66% Wasser enthält, bei einer Temperatur von 0 bis 25°C (vorzugsweise 0 bis 5°C) und bei einem pH-Wert zwischen 4 und 7 (vorzugsweise von 6 bis 7). Man verwendet für jedes Mol Lacton 1 bis 2 Mol Xylidin und 1,5 bis 2 Mol Borhydrid.
    Die Säure kann eine Säure, wie sie bei der ersten Variante definiert ist, sein oder eine nicht oxidierende Mineralsäure in wäßriger Lösung beispielsweise Schwefelsäure oder Salzsäure.
Unter diesen Bedingungen bildet sich als Zwischenprodukt das 3,4-N[2,3-0-Isopropyliden-ribofuranosid]-xylidin der Formel (VIII)
Dieses Produkt führt zum 3,4-N[2,3-0-Isopropyliden-ribityl]-xylidin durch Reduktion in wäßrig-alkoholischem, vorzugsweise wäßrig-methanolischem Medium, mittels Wasserstoff (in Gegenwart von Palladium auf Kohle oder Raney-Nickel) oder Natriumacetoxyborhydrid (hergestellt gemäß T. Reetz, J. Amer. Chem. Soc. 82, 5039 (1960) aus Natriumborhydrid und Essigsäure) oder eines im wesentlichen äquimolaren Gemisches aus Borhydrid und Essigsäure.
Das Produkt der Formel (VIII) bildet sich auch neben dem 3,4-N[2,3-0-Isopropyliden-(D)-ribityl]-xylidin, wenn das nicht hydroxylierte Lösungsmittel mehr als 1% Wasser enthält und liegt dann als gewinnbares Nebenprodukt vor.
Das 2,3-0-Isopropyliden-D(+)-ribono-γ-lacton kann hergestellt werden, wie dies in der veröffentlichten japanischen Patentanmeldung 27 821/70 (C. A. 1971, 74, 23109: j) beschrieben ist, durch Einwirkung von Aceton auf das oben erwähnte Gemisch von D(+)-Ribono-γ-lacton und D(+)-Arabono-γ-lacton.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann durch saure Hydrolyse beispielsweise durch Erhitzen in Gegenwart von wäßriger Salzsäure in 3,4-N-(D)-Ribityl-xylidin überführt werden. Die Dauer der Behandlung hängt von der Temperatur und der Acidität ab, wobei 1 Stunde ausreichend ist, wenn man unter Rückfluß bei einem pH-Wert von 1 arbeitet.
Man kann das 3,4-N-(D)-Ribityl-Xylidin durch Kristallisation nach Neutralisieren des Reaktionsgemisches isolieren.
Die erfindungsgemäße Verbindung hat sich als vorteilhaft erwiesen durch die Tatsache, daß sie in einfacher Weise aus D(+)-Ribono- γ-lacton unter Verwendung leicht zugänglicher Reduktionsmittel hergestellt werden kann, ohne daß die Verwendung von Quecksilber oder von dessen Derivaten notwendig ist und weiterhin durch die Tatsache, daß sie direkt in 3,4-N-(D)-Ribityl-xylidin überführbar ist.
Die Herstellung von 3,4-N-(D)-Ribityl-xylidin aus dem Gemisch von D(+)-Ribono-q-lacton und D(+)-Arabono-γ-lacton über das erfindungsgemäße Zwischenprodukt erfordert nur 3 Stufen, wovon eine eine Reduktionsstufe ist, während bei dem oberen erwähnten bekannten Verfahren 4 Stufen notwendig sind, wovon zwei unterschiedliche Reduktionsstufen sind.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Beispiel 1 - direkte Herstellung
In einen 250 cm³-Kolben, der mit einem Magnetrührer versehen ist, führt man 5 g (26,6 · 10-3 Mol) 2,3-0-Isopropyliden-ribono-γ- lacton, 4,8 g (39,9 · 10-3 Mol) 3,4-Xylidin und 40 cm³ wasserfreies Dioxan ein und man rührt bei Laboratoriumstemperatur (20°C). Man gibt getrennt und gleichzeitig 0,7 g Natriumborhydrid und 1,1 cm³ kristallisierbare Essigsäure zu und fügt dann nach 2 Stunden Rühren 0,7 g bzw. 1,1 cm³ derselben Reaktionsteilnehmer und dann nach 2 Stunden 0,7 g bzw. 1,0 cm³ derselben Reaktionsteilnehmer zu (insgesamt 55,3 · 10-3 Mol NaBH₄ und 56,0 · 10-3 Mol Essigsäure).
Man rührt dann noch 22 Stunden bei etwa 20°C und filtriert, um den Niederschlag abzutrennen, der mit 5 cm³ absolutem Äthanol gewaschen wird. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird in 50 cm³ Wasser aufgenommen und zweimal mit 50 cm³ Äther extrahiert.
Nach dem Eindampfen der ätherischen Extrakte erhält man 8,8 g eines Sirups, der 67% 3,4-N[2,3-0-Isopropyliden-(D)-ribityl]-xylidin und 20% 3,4-Xylidin enthält (bestimmt durch hochwirksame Flüssigkeitschromatographie). Dieses Gemisch ist zur Herstellung von 3,4-N-(D)-Ribityl-xylidin direkt verwendbar.
Ein Sirup, der auf die gleiche Weise hergestellt wurde, wird durch hochwirksame Flüssigkeitschromatographie an Siliciumdioxid fraktioniert, indem mit einem Gemisch aus Diisopropyläther/Hexan/Methanol (50/45/5 in Volumina, Wassergehalt 0,26%) eluiert wurde. Man erhält so reines 3,4-N-[2,3-0-Isopropyliden- (D)-ribityl]-xylidin,
U. V.-Spektrum in Isopropanol:
Beispiel 2 - indirekte Herstellung
A. In einen 500-cm³-Kolben, der mit einem Magnetrührer, einem Thermometer und einem pH-Messer versehen ist, führt man 20 g (0,106 Mol) 2,3-0-Isopropyliden-ribono-γ-lacton, 200 cm³ Wasser, 12,82 g (0,106 Mol) 3,4-Xylidin und 140 cm³ Äthanol ein. Man erhält eine gelbe Lösung mit einem pH-Wert von 6,8. Man kühlt zwischen 0 und 5°C und gibt in einer Stunde 6,4 g (0,168 Mol) Natriumborhydrid zu, wobei der pH-Wert durch Zugabe von Essigsäure zwischen 6 und 7 gehalten wird. Man läßt dann die Temperatur auf 20 bis 25°C ansteigen und hält das Rühren während 3 Stunden aufrecht.
Es erscheint ein weißer Niederschlag. Man kühlt während 1 Stunde auf 10 bis 15°C, isoliert den Niederschlag durch Filtrieren und wäscht ihn mit einer Lösung von Wasser und Äthanol (200/140 in Vol). Man erhält so eine erste Fraktion vo 13,48 g 3,4-N[2,3-0- Isopropyliden-(D)-ribofuranosid]-xylidin vom F = 128°C;
Aus der Mutterlauge gewinnt man bei weiterem Kühlen eine zweite Fraktion von 3,69 g.
B. In einen 1-Liter Hydrierapparat aus Glas, der sich auf einer Rüttelmaschine befindet, führt man 20 g (0,068 Mol) 3,4-N[2,3-0- Isopropyliden-(D)-ribofuranosid]-xylidin, 280 cm³ Methanol und 120 cm³ Wasser ein. Man erhitzt auf 55 bis 60°C bis zur Auflösung und gibt 4 g Katalysator zu, der 5% Palladium auf Kohle enthält. Man hydriert während 7 Stunden bei 55 bis 60°C bei einem dem Atmosphärendruck benachbarten Druck. Nach dem Filtrieren in der Hitze und Eindampfen zur Trockne erhält man 20,49 g eines Sirups, der aus 95% 3,4-N[2,3-0-Isopropyliden-(D)-ribityl]- xylidin besteht (potentiometrische Bestimmung).
Beispiel 3 - Verwendung
Das gemäß Beispiel 1 erhaltene Produkt wird in 50 cm³ Wasser aufgenommen und die Lösung wird durch Zugabe von 4 cm³ konzentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert.
Man erhitzt während einer Stunde zum Rückfluß, dann neutralisiert man auf pH 7 bis 8 durch Zugabe einer 30 Gew.-%igen Natronlaugelösung. Das 3,4-N-(D)-Ribityl-xylidin fällt aus. Man kühlt während einer Nacht auf 4°C, filtriert das Produkt und trocknet es. Man erhält 4,86 g 3,4-N-(D)-Ribityl-xylidin vom F = 142°C und 99,7%iger Reinheit, das für die Synthese von Riboflavin geeignet ist.
Aus den Mutterlaugen kann man durch Extraktion mit Äther und Verdampfen 2,44 g eines Produkts enthaltend 80% Xylidin gewinnen.

Claims (4)

1. 3,4-N[2,3-0-Isopropyliden-(D)-ribityl]-xylidin der Formel
2. Verfahren zur Herstellung von 3,4-N[2,3-0-Isopropyliden-(D)-ribityl]-xylidin gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Mol 2,3-Isopropyliden-D(+)-ribono-γ-lacton mit 1 bis 2 Mol 3,4-Xylidin in Gegenwart eines Alkalimetallborhydrids und einer Säure umsetzt, wobei man dieses Verfahren entweder
  • a) in einem nicht-hydroxylierten organischen Lösungsmittel, das weniger als 1% Wasser enthält, mit äquimolekularen Mengen von Alkalimetallborhydrid und einer Carbonsäure mit einem pK-Wert unter oder gleich 5,2 zwischen 10 und 50°C durchführt oder
  • b) in einem organischen Lösungsmittel, das 1 bis 66% Wasser enthält, bei einem pH-Wert zwischen 4 und 7 und bei einer Temperatur zwischen 0 und 25°C durchführt, das gebildete 3,4-N[2,3-0-Isopropyliden-ribofuranosid]-xylidin isoliert und diese Verbindung in wäßrig-alkoholischem Medium mittels Wasserstoff oder Natriumacetoxiborhydrid oder einer im wesentlichen äquimolaren Mischung aus Borhydrid und Essigsäure zum 3,4-N[2,3-0-Isopropyliden-(D)-ribityl]-xylidin reduziert.
3. 3,4-N[2,3-0-Isopropyliden-ribofuranosid]-xylidin.
4. Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Synthese von 3,4-N-(D)-ribityl-xylidin, indem man in saurem Milieu hydrolysiert.
DE19792924334 1978-06-15 1979-06-15 Neues derivat des 3,4-xylidins, seine herstellung und verwendung Granted DE2924334A1 (de)

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