DE3538746C2 - - Google Patents

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-(3-Mercapto-2 S-methylpropionyl)- pyrrolidin-2 S-carbonsäure der Formel I, welche eine blutdrucksenkende Wirkung besitzt und als Antihypertensivum verwendet werden kann.
Pyrrolidin-Derivate sind bekannt und können z. B. nach den in dem USP 40 46 889 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Danach werden Alkylester von 1-(3-Alkylcarbonylthio-2- methylpropionyl)-L-prolin mit Anisol und Trifluoressigsäure behandelt, um die freie Säure zu erhalten. Die freie Säure, welche so erhalten wird, kann ammonolisiert werden durch Reaktion mit alkoholischem Ammoniak oder konzentriertem wäßrigem Ammoniak, oder hydrolysiert werden durch Reaktion mit einer Alkalimetallhydroxidlösung, wodurch das gewünschte 1-(3-Mercapto-2-methylpropionyl)-L-prolin erhalten wird. Das USP 42 97 282 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung der gewünschten Verbindungen durch Deacylierung von N-(D-α- Methyl-β-acetylthiopropionyl)-L-prolin mit alkoholischem Ammoniak.
Die japanische Offenlegungsschrift 56-1 00 760 beschreibt ein Verfahren, wonach 1-(3-Brom-(2S)-methylpropionyl)- pyrrolidin-(2S)-carbonsäure mit Natriumthiosulfat umgesetzt wird und das erhaltene Bunte Salz mit Salzsäure hydrolysiert wird, um die gewünschte Verbindung zu erhalten. Die vorgenannten Verfahren haben den Nachteil, daß nicht-reduziertes Sulfid nur schwer abgetrennt werden kann und als Verunreinigung in dem Endprodukt verbleibt und daß die Verfahrensausbeute nicht sehr hoch ist.
Die Erfindung beseitigt diese Nachteile und stellt ein neues, vorteilhaftes Verfahren gemäß den Ansprüchen zur Verfügung, um das gewünschte Produkt der Formel I herzustellen.
Das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel III kann erhalten werden, indem man Schwefelkohlenstoff mit Harnstoff oder Thioharnstoff in Gegenwart einer anorganischen basischen Lösung umsetzt. Die zur Herstellung der Verbindung III verwendete Base kann beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat sein.
Als Lösungsmittel für die Reaktion können in Wasser lösliche organische Lösungsmittel verwendet werden, die Verwendung einer wäßrigen Lösung wird jedoch bevorzugt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich von 20° bis 50°C durchgeführt.
Die Verbindung der Formel III, die so erhalten wird, kann direkt für die nächste Reaktionsstufe eingesetzt werden, ohne sie aus der wäßrigen Lösung zu isolieren. Bei der Weiterverarbeitung wird die Verbindung der Formel III in einer Menge von 1-4 Mol pro Mol der Verbindung II eingesetzt und die Reaktion vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 30 und 100°C durchgeführt. Es ist wichtig, die Verbindung der Formel II mit einer Base zu neutralisieren, bevor sie mit der Verbindung der Formel III umgesetzt wird, da sonst ein zusätzlicher Verbrauch der Verbindung der Formel III resultiert.
Als Base können beispielsweise Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder Triethylamin oder Pyridin verwendet werden.
Die so aus der Reaktion der Verbindung der Formel II und der Verbindung der Formel III erhaltene Mischung wird direkt einer Hydrolyse mit einer anorganischen Säure, beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, oder einer organischen Säure, beispielsweise Ameisensäure unterworfen, wobei ein pH-Wert zwischen 0,5 und 2,5 eingehalten wird, um die gewünschte Verbindung der Formel I zu erhalten.
Die folgenden Beispiele beschreiben das erfindungsgemäße Verfahren.
Herstellung von Ausgangsprodukten a) Herstellung von Natriumureido-dithiocarbonat-Lösung
6,06 g Harnstoff und 4,30 g Natriumhydroxid werden zu 80 ml destilliertem Wasser gegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur gerührt und 18,3 ml Schwefelkohlenstoff tropfenweise zugefügt. Danach wird die Lösung langsam auf 45°C erwärmt und 6 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Überschüssiger Schwefelkohlenstoff wird entfernt, um eine durchsichtige rote Lösung zu erhalten.
b) Herstellung von Natriumthioureido-dithiocarbonat-Lösung
4,02 g Thioharnstoff und 2,15 g Natriumhydroxid werden zu 40 ml destilliertem Wasser zugefügt. Unter Rühren werden 9,2 ml Schwefelkohlenstoff tropfenweise zugefügt und die Lösung anschließend auf eine Temperatur zwischen 40 und 45°C aufgeheizt und 5 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Überschüssiger Schwefelkohlenstoff wird durch Vakuumdestillation entfernt und eine transparente rote Lösung erhalten.
c) Herstellung von Kaliumureido-dithiocarbonat-Lösung
3,03 g Harnstoff und 3,30 g Kaliumhydroxid werden in 40 ml destilliertem Wasser gelöst. Unter Rühren werden 9,2 ml Schwefelkohlenstoff tropfenweise zugefügt und die Lösung anschließend langsam auf eine Temperatur zwischen 40 und 45°C erwärmt und bei dieser Temperatur 5 Stunden gehalten. Eine durchsichtige rote Lösung wird erhalten, wenn durch Vakuumdestillation überschüssiger Schwefelkohlenstoff entfernt wird.
Beispiel 1
5,64 g 1-(3-Brom-2S-methylpropionyl)-pyrrolidin-2S-carbonsäure werden zu 20 ml destilliertem Wasser hinzugefügt. Unter Rühren werden 1,68 g Natriumhydrogencarbonat und 40 ml Natriumureido-dithiocarbonat-Lösung zugefügt und die Mischung auf eine Temperatur zwischen 65 und 70°C erwärmt und bei dieser Temperatur 5 Stunden gehalten. Die Reaktionsmischung wird durch Zufügen von konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,0 eingestellt und eine weitere Stunde gerührt, worauf dreimal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert wird. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels aus dem Extrakt im Vakuum wird ein gelber Sirup erhalten.
20 ml 1N Schwefelsäure und 0,2 g Zinkpulver werden zu dem Sirup hinzugefügt und 2 Stunden kräftig bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird dreimal mit je 25 ml Essigester extrahiert und der Extrakt mit 30 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibt ein Sirup, welcher in 20 ml Essigester aufgenommen und filtriert wird.
Zu dem Filtrat wird Hexan zugefügt und der erhaltene Niederschlag abfiltriert und bei Temperaturen von 40°C über Nacht getrocknet, wodurch 4,0 g 1-(3-Mercapto-2S-methylpropionyl)- pyrrolidin-2S-carbonsäure in Form weißer Kristalle erhalten werden.
Fp. 105°C
[α]: -131,8° (c = 1,7, Äthanol)
Dünnschichtchromatogramm:Benzol/Butanol/Essigsäure 25 : 3 : 3, Rf = 0,5
Beispiel 2
2,82 g 1-(3-Brom-2S-methylpropionyl)-pyrrolidin-2S-carbonsäure werden zu 4 ml destillierten Wasser zugegeben. Unter Rühren werden 25 ml Natriumthioureido-dithiocarbonat-Lösung zugefügt und bei einer Temperatur zwischen 80 und 85°C 4 Stunden zur Reaktion gebracht.
Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und der pH-Wert mit Salzsäure auf 1,0 eingestellt und eine weitere Stunde gerührt.
Die Lösung wird daraufhin dreimal mit je 25 ml Essigester extrahiert. Durch Einengen des Extraktes unter Vakuum wird ein grün-gelber Sirup erhalten. 15 ml 1N Schwefelsäure und 0,1 g Zinkpulver werden zu dem Sirup hinzugefügt und bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt.
Die Reaktionsmischung wird dreimal mit 15 ml Essigester extrahiert, mit 20 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und unter reduziertem Druck destilliert, um einen farblosen Sirup zu erhalten. Der Sirup wird in 10 ml Essigester aufgenommen und durch Zufügen von Hexan wieder ausgefällt. Der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet, wobei 1,8 g weiße Kristalle erhalten werden, die mit denen des Beispiels 1 identisch sind.
Fp. 104,3°C
[α]: -131,5° (c = 1,7 Äthanol)
Dünnschichtchromatogramm:Benzol/Butanol/Essigsäure 25 : 3 : 3, Rf = 0,5
Beispiel 3
Gemäß der Vorschrift des Beispiels 1, jedoch unter Verwendung von Kaliumureido-dithiocarbonat-Lösung, wird ein Produkt erhalten, welches identisch ist mit dem des Beispiels 1.
Fp. 104,4°C
[α]: -131,8° (c = 1,7 Äthanol)
Dünnschichtchromatogramm:Benzol/Butanol/Essigsäure 25 : 3 : 3, Rf = 0,5

Claims (4)

1. Verfahren zur Herstellung von 1-(3-Mercapto-2 S-methyl­ propionyl)-pyrrolidin-2 S-carbonsäure der Formel I dadurch gekennzeichnet, daß man entsprechende optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel II worin X ein Halogenatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III worinM ein Alkalimetall und Z ein Schwefel- oder Sauerstoffatom darstellt,in wäßriger Lösung umsetzt und das so erhaltene Produkt in Gegenwart einer Säure hydrolysiert.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 1-4 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem Mol der Verbindung der allgemeinen Formel II umgesetzt werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionstemperatur zwischen 30 und 100°C liegt.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse bei einem pH-Wert zwischen 0,5 und 2,5 in Gegenwart einer anorganischen Säure, insbesondere Salzsäure oder verdünnte Schwefelsäure, oder einer organischen Säure, insbesondere Ameisensäure, durchgeführt wird.
DE19853538746 1984-12-19 1985-10-31 Verfahren zum herstellen von pyrrolidin-derivaten Granted DE3538746A1 (de)

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