DE3135728C2 - Verfahren zur Herstellung von Apovincaminsäureestern - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Apovincaminsäureestern der allgemeinen Formel I

worin R¹ und R² Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoff­ atomen bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet, daß man 14-Hydroxyamino-14-alkoxycarbonyl-eburnane der all­ gemeinen Formel II

worin R¹ und R² die obige Bedeutung haben, oder Säure­ additionssalze davon in einem gegebenenfalls durch Halogen substituier­ ten aromatischen Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 80 und 150°C mit p-Toluolsulfonsäure, Äthansulfonsäure oder Benzolsulfonsäure umsetzt.

In den allgemeinen Formeln I und II können die Substituenten R¹ und R² gerade oder verzweigte Alkyl­ gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.-Butyl- usw. Gruppen bedeuten.

Es ist bekannt, daß die Apovincaminsäure­ ester der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen; besonders der (+)-Apovincaminsäu­ re-äthylester ist auf Grund seiner bedeutsamen vasodila­ tatorischen Wirkung hervorzuheben.

Die Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel I wurden nach der ungarischen Patentschrift Nr. 163 434 (entspricht der DE-PS 2 253 750) aus dem pharmazeutisch ebenfalls wertvollen Vincamin hergestellt, und zwar der­ art, daß man die durch Hydrolyse ds Vincamine erhaltene Vincaminsäure zuerst in den gewünschten Ester überführt und dann aus diesem durch Wasserabspaltung den entsprechen­ den Apovincaminsäureester erhält oder zuerst das Vincamin einer Wasserabspaltung unterwirft, das erhaltene Apovin­ camin hydrolysiert und dann die so erhaltene Apovincamin­ säure in den gewünschten Ester überführt.

Solche Verfahren haben den Nachteil, daß man zuerst das Vincamin durch eine mehrstufige Synthese her­ stellen muß, um dieses dann in höchstens 60%iger Ausbeu­ te in den gewünschten Apovincaminsäureester überführen zu können.

Nach der japanischen Offenlegungsschrift Nr. 53-147 100 werden Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel I derart hergestellt, daß man die entsprechenden 14-Oxo-15-hydroxyimino-3α,16α-E-homoeburnane in Gegenwart von Säuren mit einem dem gewünschten Ester entsprechen­ den Alkohol umsetzt.

Dieses Verfahren zeigt den Nachteil, daß bei der erforderlichen Reaktionstemperatur von mindestens 100 bis 104°C unter Einwirkung der eingesetzten dehydratisierenden Säure der als Reaktionspartner anwesende Alkohol zu einem erheblichen Teil in den entsprechenden Äther übergeführt wird, so daß z. B. bei der Anwendung von Äthanol im Reaktionsgemisch erhebliche Mengen von Diäthyläther ent­ stehen. Diese Ätherbildung ist besonders bei der groß­ betrieblichen Ausführung des Verfahrens nachteilig, da die dadurch entstehende erhöhte Feuer- und Explosions­ gefahr komplizierte und nur sehr schwierig ausführbare Sicherheitsmaßnahmen in der Konstruktion der Betriebsvor­ richtung erfordert.

Ein weiterer Nachteil des obigen Verfahrens be­ steht darin, daß durch die zersetzende Wirkung der als De­ hydratisierungsmittel eingesetzten konzentrierten Schwefel­ säure verschiedene Nebenreaktionen auftreten, wodurch so­ wohl die Ausbeute als auch die Reinheit des Endprodukts nachteilig beeinflußt werden.

Es wurde nun gefunden, daß, wenn man zur Her­ stellung der Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel I solche Ausgangsstoffe verwendet, in welchen die im End­ produkt gewünschte Estergruppe schon anwesend ist, wie dies bei den Verbindungen der allgemeinen Formel II der Fall ist, die zur Ausbildung der Doppelbindung führende Reaktion in Abwesenheit von Alkoholen durchgeführt werden kann, wodurch die aus der Ähterbildung stammenden Gefahren eli­ miniert werden.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können aus entsprechenden Hexahydroindolo-chinolizinium­ verbindungen durch Umsetzen mit Methylenmalonsäure-diestern hergestellt werden; die näheren Einzelheiten dieses zuerst in der BE-PS 883 576 beschriebenen Verfahrens sind aus dem nachstehenden Beispiel 1 ersicht­ lich. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können als solche oder in Form von mit anorganischen oder orga­ nischen Säuren gebildeten Säureadditionssalzen, besonders in Form von Hydrochloriden als Ausgangsstoffe des er­ findungsgemäßen Verfahrens eingesetzt werden.

Es wurde ferner gefunden, daß man anstatt der stark korrosiven konzentrierten Schwefelsäure vorteilhaft bestimm­ te weniger korrosiv wirkende und leichter behandelbare organische Sulfonsäuren, nämlich p-Toluolsulfonsäure, Äthansulfonsäure oder Benzolsulfonsäure zu dieser Reaktion verwenden kann; dadurch wird auch die Korrosionsbeanspruchung der be­ trieblichen Apparatur erheblich verringert.

Die Verwendung der genannten Sulfonsäuren statt der zersetzend wirkenden konzentrierten Schwefelsäure bringt auch den weiteren Vorteil mit sich, daß dadurch auch die durch unerwünschte Zersetzungen verursachten Nebenreaktionen weitgehend beseitigt werden können, so daß das Endprodukt in höherer Ausbeute und in wesentlich besserer Qualität erhalten wird. Dieser Vorteil ist im vorliegenden Fall besonders wichtig, da es sich hier um die Herstellung von als Arzneimittel zu ver­ wendenden Produkten handelt.

Auf 1 Mol der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II werden zweckmäßig 2 bis 3 Mol Sulfonsäure eingesetzt.

Als Reaktionsmedie können bestimmte aprotische organische Lösungsmittel, nämlich durch Halogenatome substituierte aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Chlorbenzol, verwendet werden.

Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen 80°C und 150°C, vorteilhaft bei 100 bis 120°C, durchgeführt.

Die Reaktionszeit ist von der Reaktionstemperatur weitgehend abhängig.

Die Reaktion wird zweckmäßig unter wasserfreien Bedingungen ausgeführt.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können sowohl racemische Gemische, als auch optisch aktive Verbindungen der all­ gemeinen Formel I hergestellt werden, je nachdem man Raceate oder optisch aktive Ausgangsverbindungen der allge­ meinen Formel II einsetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren besitzt den wichtigen Vorteil gegenüber den bekannten Verfahren, daß bei ihm von leicht zugänglichen und einfach behandelbaren Verbindungen ausgegangen wird und weniger korrosive Reagentien verwen­ det werden; die gewünschten Apovincaminsäureester der all­ gemeinen Formel I werden durch eine von Nebenreaktionen freie Umsetzung unter schonenden Bedingungen in guter Reinheit und in hoher Ausbeute erhalten.

Bei einer besonders vorteilhaften Ausführungs­ weise des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die entspre­ chende Verbindung der allgemeinen Formel II oder ein Säureadditionssalz, besonders des Hydrochlorid, davon in wasserfreiem Toluol mit ebenfalls wasserfreier p-Toluol­ sulfonsäure 1 bis 2 Stunden lang gekocht.

In den nachstehenden Ausführungsbeispielen werden sowohl die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II, als auch die praktische Ausführung des erfindungs­ gemäßen Verfahrens zur Herstellung der Apovincaminsäure­ ester der allgemeinen Formel I näher veranschaulicht, die Erfindung ist aber in keiner Weise auf den Inhalt dieser Beispiele beschränkt.

Beispiel 1

70 g (0,1 Mol) (-)-1α-(Methoxycarbonyl-äthyl)- 1α-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chino­ lizin-D-dibenzoyltartrat wurden in 300 ml Toluol suspen­ diert. Die Suspension wurde mit 70 ml konzentrierter wäßriger Ammoniumhydroxydlösung versetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten gerührt. Die Toluol­ phase wurde dann abgetrennt, durch azeotrope Destilla­ tion entwässert, und anschließend wurde das Volumen des Ge­ misches mit Toluol auf 300 ml ergänzt. Die Toluollösung wurde mit 36 ml (31 g) tert.-Butylnitrit und 25 g Natrium- tert.-butylat versetzt und das Gemisch wurde in einer Stickstoff­ atmosphäre bei 30°C 25 Minuten gerührt. Das Reaktions­ gemisch wurde dann mit 300 ml Äthanol versetzt und bei 60°C eine Stunde gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit 36%iger wäßriger Salzsäure auf pH=2 angesäuert, auf 0°C gekühlt, und das gefällte Produkt wurde bei dieser Temperatur abfiltriert und mit je 100 ml Wasser zweimal gewaschen. Das auf diese Weise erhaltene Produkt wurde an der Luft getrocknet, und das getrocknete Produkt wurde dann mit 100 ml 10%iger wäßriger Ammoniumhydroxyd­ lösung behandelt, abfiltriert, mit je 50 ml Wasser dreimal gewaschen und getrocknet.

Es wurden auf diese Weise 20 g (-)-14-Äthoxy­ carbonyl-14-hydroxyamino-3α,16α-eburnan (52% d. Th.) er­ halten; F. 172-173°C; [α]=-114,1° (c=1, in Chloro­ form).

Beispiel 2

19 g (0,05 Mol) (-)-14-Äthoxycarbonyl-14-hydroxy­ amino-3α,16α-eburnan (hergestellt nach Beispiel 1) und 19,8 g (0,125 Mol) wasserfreie p-Toluolsulfonsäure wurden in 350 ml wasserfreiem Toluol 1,5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 20°C ge­ kühlt, mit 200 ml Wasser versetzt, und der pH-Wert des Gemisches wurde mit etwa 20 ml konzentrierter wäßriger Ammoniumhydroxydlösung auf 9 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit 50 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluolphasen wurden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Filtrat mit 1 g Aktivkohle geklärt und wieder filt­ riert, das Filtrat mit 1 g Aktivkohle geklärt und wieder filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne ein­ gedampft und der Rückstand in 20 ml Äthanol gelöst; diese Lösung wurde 1 Minute gekocht und auf 0°C gekühlt; schließlich wurde das aus der gekühlten Lösung aus­ kristallisierte Produkt abgetrennt und getrocknet.

Es wurden auf diese Weise 16,6 g (+)-Apovincaminsäu­ re-äthylester (95% d. Th.) erhalten; F. 144-145°C; [α]=+144,1 bis +145,1° (c=1, in Chloroform). Reinheit des Produkts: 99,8-100,1% (in Eisessig, in Gegenwart von Kristallviolett-Indikator titriert).

Beispiel 3

47,5 g (0,25 Mol) p-Toluolsulfonsäure-hydrat wur­ den in 400 ml Toluol gelöst; die Lösung wurde durch azeo­ trope Destillation entwässert, dann mit 42 g (0,1 Mol) (-)-14-Äthoxycarbonyl-14-hydroxyamino-3α,16α-eburnan-hydro­ chlorid versetzt und zwei Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde auf +10°C gekühlt, mit 100 ml Wasser, 30 ml 25%iger wäßriger Ammoniumhydroxydlösung und 2 g Celite als Filtermittel versetzt, 5 Minuten bei +10°C gerührt und filtriert. Die Phasen des Filtrats wurden voneinander getrennt; die wäßrige Phase mit 50 ml Toluol extrahiert und die Toluolphasen vereinigt, mit 50 ml Wasser gewaschen und mit 20 g wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrie­ ren wurde das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 40 ml Äthanol versetzt; die erhaltene Lösung wurde 1 Minute gekocht, dann auf 0°C gekühlt und eine Stunde bei dieser Temperatur stehen gelassen. Das ausgeschiedene Produkt wurde abfiltriert, mit je 20 ml auf 0°C gekühltem Äthanol gewaschen und getrocknet.

Es wurden auf diese Weise 30 g (+)-Apovincamin­ säure-äthylester (86% d. Th.) erhalten; F. 144-146°C; [α]+141 bis +146° (c=1, in Chloroform).

Analyse für C₂₂H₂₆N₂O₂ (Mol. Gew.: 350,44):
berechnet:
C 75,33% H 7,45%, N 7,99%;
gefunden:
C 75,31%, H 7,42%, N 7,90%.

Beispiel 4

Es wurde auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise gearbeitet, mit dem Unterschied, daß als Ausgangsstoff 38 g (0,1 Mol) (-)-14-Äthoxycarbonyl-14-hydroxyamino- 3α,16α-eburnan eingesetzt wurden. Es wurden 31,5 g (+)-Apovincaminsäure-äthylester (90% d. Th.) erhalten. F. 144-146°C; [α]=+141 bis +146° (c=1, in Chloroform).

Beispiel 5

Es wurde auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise gearbeitet, mit dem Unterschied, daß anstatt Toluol 400 ml Benzol als Lösungsmittel verwendet wurden. Die Reaktionszeit betrug 12 Stunden.

Es wurden auf diese Weise 32,4 g (+)-Apovincamin­ säure-äthylester (92,5% d. Th.) erhalten; F. 141-146°C; [α]=+141 bis +144° (c=1, in Chloroform).

Beispiel 6

Es wurde auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise gearbeitet, mit dem Unterschied, daß anstatt Toluol 400 ml Xylol als Lösungsmittel verwendet wurden. Die Reaktion wurde bei 140°C durchgeführt, die Reaktionszeit betrug 30 Minuten.

Es wurden auf diese Weise 30,5 g (+)-Apovincamin­ säure-äthylester (87,3% d. Th.) erhalten; F. 144-146°C; [α]=+141 bis +146° (c=1, in Chloroform).

Beispiel 7

Es wurde auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise gearbeitet, mit dem Unterschied, daß anstatt Toluol 400 ml Chlorbenzol als Lösungsmittel verwendet wurden. Die Reaktion wurde bei 130°C durchgeführt, die Reaktions­ zeit betrug 40 Minuten.

Es wurden auf diese Weise 30,8 g (+)-Apovincamin­ säure-äthylester (88% d. Th.) erhalten.

Beispiel 8

Es wurde auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise gearbeitet, mit dem Unterschied, daß anstatt 47,5 g (0,25 Mol) p-Toluolsulfonsäure-hydrat 27,5 g (0,25 Mol) Äthansulfonsäure eingesetzt wurden. Es wurden 30,0 g (86% d. Th.) (+)-Apovincaminsäure-äthylester erhalten; F. 144-146°C; [α]=+141 bis +146° (c=1, in Chloroform).

Beispiel 9

Es wurde auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise gearbeitet, mit dem Unterschied, daß anstatt 47,5 g (0,25 Mol) p-Toluolsulfonsäure-hydrat 39,5 g (0,25 Mol) Benzolsulfonsäure eingesetzt wurden. Es wurden auf diese Weise 30,5 g (+)-Apovincaminsäureäthylester (87,5% d. Th.) erhalten; F. 144-146°C; [α]=+146° (c=1, in Chloroform).

Claims (4)

1. Verfahren zur Herstellung von Apovincamin­ säureestern der allgemeinen Formel I worin R¹ und R² Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffato­ men bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man 14-Hydroxyamino-14-alkoxycarbonyl-eburnane der allgemeinen Formel II worin R¹ und R² die obigen Bedeutungen haben, oder Säure­ additionssalze davon in einem gegebenenfalls durch Halogen substitu­ ierten aromatischen Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel bei Tempera­ turen von zwischen 80 und 150°C mit p-Toluolsulfonsäure, Äthansul­ fonsäure oder Benzolsulfonsäure umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Toluol, Benzol, Xylol oder Chlorbenzol als Lösungsmittel verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeich­ net, daß man die Umsetzung unter wasserfreien Bedingungen durchführt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch ge­ kennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Temperaturen von 100 bis 120°C durchführt.