NO813067L - Fremgangsmaate ved fremstilling av apovincaminsyreestere - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av apovincaminsyreestereInfo
- Publication number
- NO813067L NO813067L NO813067A NO813067A NO813067L NO 813067 L NO813067 L NO 813067L NO 813067 A NO813067 A NO 813067A NO 813067 A NO813067 A NO 813067A NO 813067 L NO813067 L NO 813067L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- reaction
- general formula
- toluene
- organic solvent
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 32
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N vincamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C[C@](O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N dl-Vincamin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)CC(O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002726 vincamine Drugs 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZDNDGXASTWERN-CTNGQTDRSA-N Apovincamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(=O)OC)N5C2=C1 OZDNDGXASTWERN-CTNGQTDRSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229950006936 apovincamine Drugs 0.000 description 2
- OZDNDGXASTWERN-UHFFFAOYSA-N apovincamine Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)C=C(C(=O)OC)N5C2=C1 OZDNDGXASTWERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 2
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- -1 methylenemalonic acid diesters Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- IDVYOLJGJUDVNL-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7-hexahydroindolo[3,2-a]quinolizine Chemical class C1=CC=C2C3=C4CCCCN4CCC3=NC2=C1 IDVYOLJGJUDVNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N Vinpocetine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(=O)OCC)N5C2=C1 DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- ZFCQLDAGNBFMJQ-QUCCMNQESA-N apovincaminic acid Chemical class C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(O)=O)N5C2=C1 ZFCQLDAGNBFMJQ-QUCCMNQESA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av apovincaminsyreestere. Nærmere bestemt angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av racemiske eller optisk aktive apovincaminsyreestere av generell formel I
12 hvori R og R uavhengig betegner alkyl med fra 1-6 carbonatomer. Ifølge oppfinnelsen fremstilles apovincaminsyré-estrene av generell formel I ved omsetning av et hydroxy-amino-E-homo-eburnan av generell formel II
hvori R 1 og R 2 er som ovenfor angitt, eller et syreaddisjonssalt derav, med en organisk sulfonsyre i et aprotisk organisk løsningsmiddel.
1 2
I definisjonen for R og R anvendes uttrykket "alkyl med fra 1-6 carbonatomer" for å angi rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper med 1-6 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl etc.
Det er velkjent at apovincaminsyreestrene av gene-reil formel I hvori R 1 og R 2er som ovenfor definert, ut- viser verdifulle farmakologiske egenskaper, og i særdeles-het er (+.)-apovincaminsyreethylesteren er glimrende vaso-dilator.
Ifølge ungarsk patentskrift 163 143 har disse forbindelser vært fremstilt ved at det farmasøytisk aktive vincamin er blitt underkastet hydrolyse, og at den erholdte vincaminsyre er blitt omdannet til en tilsvarende ester.
Fra den fremstilte vincaminsyreester har de tilsvarende apovincaminsyreestere blitt fremstilt ved å spalte av vann. Ifølge et annet alternativ ble vincamin først omdannet til apovincamin ved avsplitting av vann, hvorpå apovincamin ble hydrolysert og den erholdte apovincaminsyre omdannet til den ønskede ester.
En ulempe ved denne prosess er at vincamin først må fremstilles ved en flertrinnssyntese og fra denne forbindelse kan de tilsvarende apovincaminsyreestere bare erholdes med et utbytte på maksimalt 60 %.
Ifølge en annen fremgangsmåte beskrevet i publi-sert japansk patentsøknad 53-061757 er forbindelser av gene-reil formel I hvor R 1 og R 2 er som tidligere definert, blitt fremstilt ved omsetning av det tilsvarende 14-oxo-15-hydroxy-imino-3a,17a-E-homo-eburnan med den tilsvarende alkohol i nærvær av en syre.
Den mest betydelige ulempe ved denne prosess består i det faktum at ved den anvendte reaksjonstemperatur, som overskrider 100 til 104° C, erholdes også en stor mengde ether svarende til den anvendte alkohol. Hvis for eksempel ethylalkohol anvendes som en alkohol i reaksjonen, dannes store mengder diethylether også på grunn av nærvær av den dehydratiserte syre. Dannelsen av ether er særlig ufordel-aktig innen de prosesser som anvendes industrielt da nærvæ-ret av dette fører til øket fare for brand og eksplosjon, og følgelig til ekstreme sikkerhetskrav.
En ytterligere ulempe ved denne prosess er at den generelt sterkt aggressive konsentrerte svovelsyre anvendes for dehydrering, og bireaksjoner finner derfor sted, som nedsetter utbyttet og forverrer kvaliteten på sluttproduktet.
Det er nå funnet at hvis man som utgangsmateriale anvender en forbindelse som allerede har estergruppen svarende til den•ønskede apovincaminsyreester av generell formel I, kan nærvær av alkohol elimineres, og følgelig finnert ingen etherdannelse sted. For dette formål kan forbindel-1 2
ser av generell formel II, hvori R og R har de ovenfor angitte betydninger, med hell anvendes.
Utgangsforbindelser av generell formel II fremstilles etter en fremgangsmåte beskrevet i ungarsk patent-søknad RI-713 fra de tilsvarende hexahydroindolo-kinoli-ziniumforbindelser med methylenmalonsyrediestere. Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan forbindelsene av generell formel II anvendes som sådanne, eller i form av deres syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer, fortrinnsvis som deres hydroklorid.
Det er ennvidere funnet at hvis konsentrert svovelsyre erstattes med de mindre korrosivé organiske.sulfonsyrer, f .eks. alifatiske eller aromatiske sulfonsyrer, kan faren for korrosjon på det anvendte anlegg ytterligere reduseres.
Anvendelse av organiske sulfonsyrer i stedet for konsentrert svovelsyre nedsetter også bireaksjonene grunnet korrosjon, og således bedres ikke bare utbyttet men også kvaliteten av sluttproduktet. Den kvalitative forbedring er av særlig betydning, da forbindelsene av generell formel I fremstilt ved foreliggende fremgangsmåte, er beregnet for farmasøytisk.bruk.
Som alifatiske sulfonsyrer kan anvendes sulfonsyre inneholdende en alifatisk carbonkjede med 1 til 12 carbonatomer, f.eks. methansulfonsyre, ethansulfonsyre, dodecylsulfonsyre, etc. Aromatiske sulfonsyrer innbefatter fulonsyrer inneholdende én eller flere aromatiske ringer som kan være substituert med én eller flere identiske eller forskjellige substituenter, f.eks. benzensulfonsyre, p-toluensulf onsyre , a-naf thylsulf onsyre , (3-naf thylsulf onsyre etc. For 1 mol av en forbindelse av generell formel II anvendes fortrinnsvis 2 til 3 mol sulfonsyre.
Som løsningsmiddel anvendes aprotiske organiske løsningsmidler slik som eventuelt halogenerte aromatiske hydrocarboner, f.eks. benzen, toluen, xylen, klorbenzen, eller cykliske ethere, f.eks. dioxan.
Reaksjonen utføres ved en temperatur' på fra 80 til 150° C, fortrinnsvis 100 til 120° C. Reaksjonstiden er en funksjon av temperaturen.
Reaksjonen utføres fortrinnvis under vannfri betingelser .
Ved den nye fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen kan racemiske og optisk aktive forbindelser av generell formel I fremstilles ut fra racemisk og optisk aktive forbindelser av generell formel II.
En hovedfordel ved foreliggende fremgangsmåte i forhold til de kjente metoder består i det faktum at apovincaminsyreestrene av generell formel I ved denne fremgangsmåte kan fremstilles ut fra lett tilgjengelige forbindelser, med lite korrosive reaktanter som er lett å håndtere, og i et forbedret utbytte og i høy renhet. Fremgangsmåten er lett å utføre i industriell målestokk og medfører ikke sik-kerhetsproblemer .
Ifølge den mest foretrukne utførelsesform av fremgangsmåten kokes en forbindelse av generell formel II eller et syreaddisjonssalt, fortrinnsvis hydroklorid derav, med tørr p-toluensulfonsyre i toluen i 1 til 2 timer.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen .
Eksempel 1
70 g' (0,1 mol) (-)-la-(carbomethoxyethyl)-la-ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indol[2,3a]kinolizin-D-dibenzoyltartarat ble suspendert i 300 ml toluen. Til sus-pensjonen ble tilsatt 70 ml konsentrert vandig ammonium-hydroxydløsning og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Toluenfasen ble fraskilt fra den vandige fase, og ble tørket ved azeotrop destillasjon, hvorpå volumet av blandingen ble øket til 300 ml toluen. Til toluenløsningen ble tilsatt 36 ml (31 g) tert.-butylnitritt og 25 g natrium-tert.-butylat, og blandingen ble omrørt i nitrogenatmosfære ved 30° C i 25 minutter. Til reaksjonsblandingen ble tilsatt 300 ml ethanol og blandingen ble omrørt ved 60° C i 1 time. pil ble justert til 2 med 36 %-ig vandig saltsyreløsning ved romtemperatur, blandingen ble avkjølt til 0° C og det utfelte materiale ble.filtrert fra ved denne temperatur og vasket med to 100 ml<1>s porsjoner vann. Det erholdte produkt ble lufttørket og ble deretter behandlet med 150 ml av en 10 %-ig vandig ammoniumhydroxyd-løsning. Produktet ble filtrert fra, vasket med tre 50 ml's porsjoner av vann og tørket. 20 g (-)-14-ethoxycarbonyl-14-hydroxyamino-3cc, 16a-eburnan ble erholdt med smeltepunkt 172 - 173° C. Utbytte: 52 %.
[ a]* ° = -144,1° (c = 1, kloroform).
Eksempel 2
19 g (0,05 mol) (-)-14-ethoxycarbonyl-14-hydroxy-amino-3a,16a-eburnan fremstilt i eksempel 1 og 19,8 g
(0,125 mol) tørr p-toluensulfonsyre ble kokt i 350 ml tørr toluen i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 20° C, hvorpå 200 ml vann ble tilsatt og pH på blandingen ble justert til 9 med ca. 20 ml konsentrert ammoniumhhdroxyd-løsning. Den organiske fase ble fraskilt og den vandige fase ble ekstrahert med 50 ml toluen. Toluenfasen ble kombinert, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og filtratet ble avfarvet med 1 g aktivert carbon og filtrert. Filtratet ble fordampet til tørrhet i vakuum, fordampnings-residuet ble løst i 20 ml ethanol, ble kokt i 1 minutt og krystalliser5 etter avkjøling til 0° C. 16,6 g (+)-apovincaminsyreethylester ble erholdt med smeltepunkt 144 - 146° C. Utbytte: 95 %.
[ct]p° = +(144 , 1 - 145,1)° (c = 1, kloroform).
Renhet: 99,8 - 100,1 % (i iseddik, i nærvær av indikator, under anvendelse av perklorsyre for titrering).
Eksempel 3
Fra en løsning av 47,5 g (0,25 mol) p-toluensulfonsyrehydrat i 400 ml toluen ble vann eliminert ved azeotrop destillasjon. Deretter ble 42 g (0,1 mol) (-)-14-ethoxycarbonyl-14-hydroxyamino-3a,16a-eburnan-hydroklorid tilsatt til den tørre blanding, som deretter ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til +10° C, 100 ml vann, 30 ml
25 %-ig ammoniumhydroxydløsning og 2 g celite ble tilsatt,
og reaksjonsblandingen ble omrørt ved +10° C i 5 minutter, hvorpå den ble filtrert. Den vandige fase og toluenfasen i filtratet ble separert, den vandige fase ble ekstrahert med 50 ml toluen og toluenfasen ble kombinert. De' kombinerte toluenfaser ble vasket med 50 ml vann, tørket på 20 g vann-, fritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble fordampet til tørrhet i vakuum, og til fordampningsresten ble tilsatt 40 ml ethanol, løsningen ble kokt i 1 minutt og ble deretter avkjølt til 0° C. Blandingen fikk stå ved 0° C i 1 time,
det utfelte produkt ble filtrert fra, vasket med to 20 ml's porsjoner ethanol ved 0° C og ble tørket. 30 g (86 %) (+)-apovincaminsyreethylester ble erholdt med sm.p. 114 - 146° C.
[a]^° = +(141 til 146)° (c = 1, klorforom)
Analyse for C22H25N2°2 (molekYlvekt: 350 44)=
Beregnet: C 75,33 % H 7,45 % N 7,99 %
Funnet : C 75,31 % H 7,42 % N 7,90 %
Eksempel 4
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 3, men å starte fra 38 g (0,1 mol) (-)-14-ethoxy-carbonyl-14-hydroxyamino-3a,16a-eburnan, ble 31,5 g (90 %)
(+)-apovincaminsyreethylester erholdt, med sm.p. 144 - 146° C.
[a]^° = +(141 til 146)° (c - 1, kloroform).
Eksempel 5
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 3, men anvende 400 ml benzen i stedet for 400 ml toluen som løsningsmiddel og utføre reaksjonen i løpet av 12 timer, ble 23,4 g (67,0 %) (+)-apovincaminsyreethylester erholdt, med sm.p. 141 - 145° C.
[aPu - +(141 til 144)° (c = 1, kloroform).
D
Eksempel 6
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 4, men anvende 400 ml xylen i stedet for 400 ml toluen som løsningsmiddel og utføre reaksjonen i løpet av 30 minutter ved en temperatur på 140° C, ble 30,5 g (87,3 %)
(+)-apovincaminsyreethylester erholdt, med smeltepunkt 144 - 146° C.
[a]^° = +(141 til 146)° (c = 1, kloroform).
Eksempel 7
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 3, men anvende 400 ml klorbenzen i stedet for 400 ml toluen som løsningsmiddel, og utføre reaksjonen ved . 130° C i løpet av 40 minutter, ble 30,8 g (88 %) (+)-apovincaminsyreethylester erholdt.
Eksempel 8
Ved. å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 3, men anvende 43 g (0,25 mol) tørr p-toluensulfonsyre i stedet for 47,5 g (0,25 mol) p-toluensulfonsyrehydrat og 400 ml dioxan i stedet for 400 ml toluen, ble 18,0 g (51,5 %) (+)-apovincaminsyreethylester erholdt, med smeltepunkt 141 - 143° C.
[a]^° = +(140 til 143)° (c - 1, kloroform).
Eksempel 9
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 3, men erstatte 47,5 g (0,25 mol) p-toluensulfqn-syrehydrat med 27,5 g (0,25 mol) ethansulfonsyre, ble 30,0 g (86 %) (+)-apovincaminsyreethylester erholdt, med smeltepunkt 144 - 146° C.
[a]^° = +(141 - 146)° (c = 1, kloroform).
Eksempel 10
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 3, men erstatte 48 g (0,25 mol) p-toluensulfonsyrehydrat med 39,5 g (0,25 mol) benzensulfonsyre, ble 30,5 g (87,5 %) (+)-apovincaminsyreethylester erholdt, med smeltepunkt 141 - 146° C.
[ct]^° = +(141 - 146)° (c = 1, kloroform).
Claims (9)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av racemisk eller optisk aktivt apovincaminsyreestere av generell formel I
. hvori Rx og R uavhengig betegner alkyl med fra 1 til 6 carbonatomer, karakterisert ved at et hydroxy-
amino-E-homo-eburnan av generell formel II
hvori R 1 og R 2 er som ovenfor definert, eller et syreaddisjonssalt derav, omsettes med en organisk sulfonsyre i et aprotisk organisk løsningsmiddel.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som organisk sulfonsyre anvendes p-toluensulfonsyre.
3.. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som organisk sulfonsyre anvendes ethansulfonsyre eller benzensulfonsyre.
4. Fremgangsmåte ifølge hvilken som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at det som aprotisk, organisk løsningsmiddel anvendes et aromatisk hydrocarbon som eventuelt er substituert med halogen eller med en syk-lisk ether.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at det som aprotisk organisk løsningsmiddel anvendes toluen.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at det som aprotisk organisk løsningsmiddel anvendes benzen, xylen, klorbenzen eller dioxan.
7. Fremgangsmåte ifølge hvilken som helst av kravene 1-6, karakterisert ved at reaksjonen utføres under vannfri betingelser.
8. Fremgangsmåte ifølge hvilken som helst av kravene 1-7, karakterisert ved at reaksjonen utføres ved en temperatur på fra 80 til 150° C.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at reaksjonen utføres ved en temperatur på fra 100 til 120° C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU802208A HU183207B (en) | 1980-09-10 | 1980-09-10 | Process for preparing apovincaminic acid esters |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO813067L true NO813067L (no) | 1982-03-11 |
Family
ID=10958296
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO813067A NO813067L (no) | 1980-09-10 | 1981-09-09 | Fremgangsmaate ved fremstilling av apovincaminsyreestere |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5780384A (no) |
| AT (1) | AT382616B (no) |
| AU (1) | AU544436B2 (no) |
| BE (1) | BE890274A (no) |
| CA (1) | CA1162543A (no) |
| CH (1) | CH646167A5 (no) |
| DD (1) | DD201680A5 (no) |
| DE (1) | DE3135728C2 (no) |
| DK (1) | DK151020C (no) |
| ES (1) | ES505325A0 (no) |
| FI (1) | FI69628C (no) |
| FR (1) | FR2489824B1 (no) |
| GB (1) | GB2086886B (no) |
| GR (1) | GR75030B (no) |
| HU (1) | HU183207B (no) |
| IL (1) | IL63720A0 (no) |
| IT (1) | IT1146707B (no) |
| NL (1) | NL8104044A (no) |
| NO (1) | NO813067L (no) |
| NZ (1) | NZ198318A (no) |
| PT (1) | PT73644B (no) |
| SE (1) | SE443141B (no) |
| SU (1) | SU1114336A3 (no) |
| YU (1) | YU41987B (no) |
| ZA (1) | ZA816100B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2052449B1 (es) * | 1992-12-22 | 1995-02-16 | Covex Sa | Nuevo procedimiento para la preparacion del apovincaminato de etilo. |
| EP1369344B1 (en) | 2001-03-15 | 2009-09-16 | Honda Access Corporation | Structure for mounting a saddle bag on a motorcycle |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2389625B1 (no) * | 1977-05-06 | 1980-04-18 | Roussel Uclaf | |
| HU179292B (en) * | 1978-12-01 | 1982-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing ester derivatives of apovincaminic acid |
| HU181495B (en) * | 1979-05-31 | 1983-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing hydroxy-imino-eburnane derivatives |
-
1980
- 1980-09-10 HU HU802208A patent/HU183207B/hu not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-08-31 AT AT0376081A patent/AT382616B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-01 NL NL8104044A patent/NL8104044A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-09-02 IL IL63720A patent/IL63720A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-09-02 ZA ZA816100A patent/ZA816100B/xx unknown
- 1981-09-04 IT IT68172/81A patent/IT1146707B/it active
- 1981-09-07 DD DD81233097A patent/DD201680A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-08 DK DK396881A patent/DK151020C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-09-08 GR GR65987A patent/GR75030B/el unknown
- 1981-09-08 SE SE8105338A patent/SE443141B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-09-08 CH CH579581A patent/CH646167A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-08 BE BE0/205907A patent/BE890274A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-09-08 FI FI812785A patent/FI69628C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-09-09 DE DE3135728A patent/DE3135728C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1981-09-09 AU AU75092/81A patent/AU544436B2/en not_active Ceased
- 1981-09-09 NZ NZ198318A patent/NZ198318A/xx unknown
- 1981-09-09 GB GB8127201A patent/GB2086886B/en not_active Expired
- 1981-09-09 CA CA000385471A patent/CA1162543A/en not_active Expired
- 1981-09-09 SU SU813333370A patent/SU1114336A3/ru active
- 1981-09-09 FR FR8117112A patent/FR2489824B1/fr not_active Expired
- 1981-09-09 PT PT73644A patent/PT73644B/pt not_active IP Right Cessation
- 1981-09-09 ES ES505325A patent/ES505325A0/es active Granted
- 1981-09-09 NO NO813067A patent/NO813067L/no unknown
- 1981-09-09 JP JP56141112A patent/JPS5780384A/ja active Granted
- 1981-09-10 YU YU2181/81A patent/YU41987B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4152326A (en) | Cyclic sulphonyloxyimides | |
| SU620206A3 (ru) | Способ получени производных оксима или их солей | |
| SU578870A3 (ru) | Способ получени -(метоксиметил) фурилметил-6,7-бензоморфанов или морфинанов или их солей | |
| US3931216A (en) | Process for the manufacture of 2-arylamino-2-imidazoline derivatives and their salts | |
| NO813067L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av apovincaminsyreestere | |
| US4659837A (en) | Method for the preparation of 1,3-disubstituted 4,5-cis-dicarboxy-2-imidazolidones | |
| KR100656636B1 (ko) | 6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-ａ]피리딘-3-(Ｎ,Ｎ-디메틸-아세트아미드) 및 중간체의 제조 방법 | |
| CA1085420A (en) | 1-aminomethyl-1-cycloalkane-acetic acid | |
| US4275216A (en) | Process for preparing 4(5)-hydroxymethyl 5(4)-lower alkyl imidazoles | |
| KR840000115B1 (ko) | 카바졸 유도체의 제조방법 | |
| US3689502A (en) | Preparation of n-(2-alkylthioethyl) nitroimidazoles | |
| NO135092B (no) | ||
| EP0242001B1 (en) | Process for the manufacture of n-(sulfonylmethyl) formamides and sulfonylmethylisocyanides | |
| US2916495A (en) | Beta-thianaphthenylalkyl hydrazines and intermediates | |
| US2762841A (en) | Process of producing l-glutamine | |
| JP2002155058A (ja) | １位置換ヒダントイン類の製造方法 | |
| US4299968A (en) | Novel thiophene compounds | |
| US2812323A (en) | Des-n-methyl erythromycin | |
| US4459415A (en) | Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid | |
| US4360681A (en) | Novel thiophene compounds | |
| EP0306936A2 (en) | Process for producing aminooxyacetic acid salts | |
| NO172689B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av tetramsyre, og 4-benzyloksy-3-pyrrolin-2-on som anvendes i fremgangsmaaten | |
| KR820001386B1 (ko) | 치환 이미다졸의 제조방법 | |
| NO853732L (no) | Fremgangsm¨te til fremstilling av pyrazolonderivater. | |
| SU168309A1 (no) |