DK151020B - Fremgangsmaade til fremstilling af apovincaminsyreestere - Google Patents

Description

i 151020

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af racemiske eller optisk aktive apovincaminsyreestere med den almene formel

Cccjx S?

10 R

1 2 hvor R og R uafhængigt af hinanden betegner alkylgrup-per med 1-6 kulstofatomer.

Fremgangsmåde ifølge opfindelsen er ejendommelig ved 15 at man ved en temperatur på 80-150°C omsætter et hydroxy-amino-E-homo-eburnan med den almene formel

CcCsX

20 1 II

HO-HN*wi JL .

r^ooc?

K

1 2 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, eller 25 et syreadditionssalt deraf med en organisk sulfonsyre i et aprotisk organisk opløsningsmiddel.

1 2 I definitionerne af R og R som alkylgrupper med 1-6 kulstofatomer menes både ligekædede og grenede alkylgrupper med 1-6 kulstofatomer, fx metyl, ætyl, n-propyl, 30 isopropyl, n-butyl og sek-butyl.

Det er velkendt at apovincaminsyrestrene med den 1 2 almene formel I, hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, har værdifulde farmakologiske egenskaber, og navnlig at (+)-apovincaminsyreætylester er en fremra-35 gende vasodilator.

Ifølge ungarnsk patentskrift nr. 163.443 fremstilles disse forbindelser ved at man underkaster det farmaceutisk aktive vincamin hydrolyse og omdanner den dannede vincaminsyre til den tilsvarende ester. Ud fra den såle 151020 2 des- fremstillede vincaminsyreester fremstilles den tilsvarende apovincaminsyreester ved fraspaltning af vand.

Ved en anden fremgangsmåde omdanner man først vincamin til apovincamin ved fraspaltning af vand og hydrolyserer 5 derefter apovincaminet og omdanner den dannede apovincamin-syre til den ønskede ester.

En ulempe ved begge disse varianter af den kendte fremgangsmåde er at vincamin først må fremstilles ved en mangetrinssyntese, og ud fra denne forbindelse kan ^0 de tilsvarende apovincaminsyreestere kun opnås i et udbytte på højst 60%.

En yderligere fremgangsmåde, angivet i offentliggjort japansk patentansøgning nr. 53-061757, fremstilles 1 2 forbindelser med den almene formel I, hvor R og R har 15 de ovenfor angivne betydninger, ved omsætning af det tilsvarende 14-oxo-15-hydroxyimino-3a,16a-E-homo-eburnan med den tilsvarende alkohol i nærværelse af en syre.

Den vigtigste ulempe ved denne fremgangsmåde består i at der ved den anvendte reaktionstemperatur, der 20 overstiger 100-104°C, også vindes en stor mængde af den til den anvendte alkohol svarende æter. Hvis der fx- bruges ætylalkohol som alkoholen ved reaktionen, dannes der også store mængder diætylæter på grund af tilstedeværelsen af den dehydratiserende syre. Dannelse af æter er 25 en særlig ulempe i de teknologier der skal bruges industrielt, da tilstedeværelse af ætere fører til forøget risiko- -for brand og eksplosion og derfor fører til yderligtgående sikkerhedskrav.

En yderligere ulempe ved denne fremgangsmåde er 30 at der i almindelighed bruges den stærkt aggressive koncentrerede svovlsyre til dehydratiseringen, hvorfor der indtræder bireaktioner som nedsætter udbyttet og på den anden side også forringer slutproduktets kvalitet.

Det har nu vist sig at hvis der som udgangsforbin-35 delse bruges en forbindelse der allerede indeholder den estergruppe som svarer til den ønskede apovincaminsyreester med den almene formel I, så behøver der ikke at være alkohol til stede og følgelig finder der ikke nogen æterdannelse sted. Til dette øjemed kan der med udmær- 151020 3 ket resultat anvendes forbindelser med den almene formel 1 2 II/ hvor R og R har de allerede angivne betydninger.

Udgangsforbindelsen med den almene formel II kan, i henhold til en fremgangsmåde der er angivet i belgisk 5 patentskrift nr. 883.576, fremstilles ud fra de tilsvarende hexahydroindolo-quinoliziniumforbindelser med mety-lenmalonsyrediestere. Ved fremgangsmåden ifølge den fore-liggende opfindelse kan forbindelserne med den almene formel II bruges som sådanne eller i form af deres syre-10 additionssalte med uorganiske eller organiske syrer, fortrinsvis i form af hydrokloridet.

Det har desuden vist sig at hvis koncentreret svovlsyre erstattes med de mindre korrosive organiske sulfon-syrer, nedsættes faren for korrosion på det anvendte ud-15 styr i betydelig grad.

Anvendelse af organisk sulfonsyre i stedet for koncentreret svovlsyre nedsætter også bivirkningerne på grund af korrosion, så ikke blot udbyttet men også kvaliteten af slutproduktet forbedres. Kvalitetsforbedringen 20 er af særlig betydning fordi de forbindelser med den almene formel I, der fremstilles ved fremgangsmåden, er beregnet til farmaceutisk anvendelse.

Som alifatiske sulfonsyrer kan der anvendes sulfon-syrer med en alifatisk kulstofkæde med 1-12 kulstofato-25 mer, fx metansulfonsyre, ætansulfonsyre eller dodecylsul-fonsyre. Anvendelige aromatiske sulfonsyrer er bl.a. sulfonsyrer med en eller flere aromatiske ringe, der kan være substitueret med en eller flere ens eller forskellige substituenter, fx benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, 30 α-naftylsulfonsyre og ø-naftylsulfonsyre. Pr. 1 mol af en forbindelse med den almene formel II bruges der fortrinsvis 2-3 mol af en sulfonsyre.

Som opløsningsmiddel kan der bruges aprotiske organiske opløsningsmidler såsom eventuelt halogenerede aroma-35 tiske kulbrinter, fx benzen, toluen, xylen eller klorbenzen, eller cykliske ætere som fx dioxan.

Reaktionen udføres ved en temperatur på 80-150°C, fortrinsvis 100-120°C. Reaktionstiden er en funktion af temperaturen.

151020 4

Reaktionen udføres fortrinsvis under vandfri betingelser.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan der fremstilles racemiske og optisk aktive forbindelser med den 5 almene formel I, idet man går ud fra henholdsvis racemiske eller optisk aktive forbindelser med den almene formel II.

En hovedfordel ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen i forhold til de kendte fremgangsmåder består i at 10 man ved den foreliggende fremgangsmåde kan fremstille apovincaminsyreestre med den almene formel I ud fra let tilgængelige forbindelser, ved hjælp af i ringe grad korrosivt virkende reaktanter der er lette at håndtere, og med forbedret udbytte og i høj renhed. Fremgangsmåden 15 er let at udføre i industriel målestok og indebærer ingen sikkerhedsproblemer.

Ved den mest foretrukne udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen koges en forbindelse med den almene formel II eller et syreadditionssalt, fortrins-20 vis hydrokloridet deraf med tør p-toluensulfonsyre i toluen i 1-2 timer.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det følgende belyses nærmere ved nogle udførelseseksempler.

25 Eksempel 1 70 g (0,1 mol) (-)-la-(karbometoxyætyl)-la-ætyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo-[2,3-a]-quinoliz in-D-dibenzoyltartrat suspenderes i 300 ml toluen. Til sus-30 pensionen sættes der 70 ml koncentreret vandig ammonium-hydroxyopløsning og reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 10 minutter. Toluenfasen skilles fra den vandige fase og tørres ved azeotrop destillation, hvorefter blandingen suppleres op til 300 ml med toluen. Til 35 toluenopløsningen sættes der 36 ml (31 g) t-butylnitrit og 25 g natrium-t-butylat og blandingen omrøres under nitrogenatmosfære ved 30°C i 25 minutter. Til reaktionsblandingen sættes der 300 ml ætanol og der omrøres ved 60°C i 1 time. pH reguleres til 2 ved hjælp af en 36%s 40 vandig saltsyreopløsning ved stuetemperatur, blandingen 151020 5 afkøles til 0°C og det udfældede stof frafiltreres ved denne temperatur og vaskes med 2 x 100 ml vand. Det dannede produkt lufttørres og behandles derefter med 150 ml 10%s vandig ammoniumhydroxydopløsning. Produktet fra-5 filtreres, vaskes med 3 x 50 ml vand og tørres. Der vindes 20 g (-)-14-ætoxykarbonyl-14-hydroxyamino-3a,16a-eburnan med smp. 172-173°C; udbytte 52%. [a]^ = -144,1° (c = 1 i kloroform).

10 Eksempel 2 19 g (0,05 mol) (-)-14-ætoxykarbonyl-14-hydroxy-amino-3a,16a-eburnan, fremstillet ifølge eksempel 1, og 19,8 g (0,125 mol) tør p-toluensulfonsyre koges i 350 ml tør toluen i 1,5 timer. Reaktionsblandingen afkøles 15 til 20°C hvorefter der tilsættes 200 ml vand og blandingens pH-værdi reguleres til 9 med ca. 20 ml koncentreret aitmo-niumhydroxydopløsning. Den organiske fase fraskilles og den vandige fase ekstraheres med 50 ml toluen. Toluenfaserne forenes, tørres over vandfrit natriumsulfat og fil-20 treres og filtratet affarves med 1 g aktiveret kul og filtreres. Filtratet inddampes til tørhed i vakuum, ind-dampningsremanensen opløses i 20 ml ætanol, koges i 1 minut og krystalliseres efter afkøling til 0°C. Der vindes 16,6 g (+)-apovincaminsyreætylester med smp. 144-146°C.

25 Udbytte 95%. [a]j^ = +(144,1-145,1)° (c = 1 i kloroform).

Renhed 99,8-100,1% (i iseddikesyre i nærværelse af en indikator med perklorsyre til titrering).

Eksempel 3 30 Vand elimineres ved azeotrop destillation fra en opløsning af 47,5 g (0,25 mol) p-toluensulfonsyrehydrat i 400 ml toluen. Derefter sættes der 42 g (0,1 mol) (-)- 14-ætoxykarbonyl-14-hydroxyamino-3a,16a-eburnan-hydroklo-rid til den tørre blanding der derefter tilbagesvales 35 i 2 timer under omrøring. Reaktionsblandingen afkøles til +10°C, der tilsættes 100 ml vand, 30 ml 25%s vandig (r) ammoniumhydroxydopløsning og 2 g "Celite" ^ , hvorpå re- 151020 6 aktionsblandingen omrøres ved +10°C i 5 minutter hvorefter den filtreres. Filtratets vandige fase og toluenfase adskilles, den vandige fase ekstraheres med 50 ml toluen og toluenfaserne forenes. De forenede toluenfaser vaskes 5 med 50 ml vand, tørres over 20 g vandfrit natriumsulfat og filtreres. Filtratet inddampes til tørhed i vakuum, til inddampningsresten sættes der 40 ml ætanol, den dannede opløsning koges i 1 minut og afkøles derefter til 0°C. Blandingen henstår ved 0°C i 1 time hvorefter det 10 udfældede produkt frafiltreres, vaskes ved dækning med 2 x 20 ml ætanol med en temperatur på 0°C og tørres. Der vindes 30 g (86%) (+)-apovincaminsyreætylester med smp. 144-146°C. [a]p° = +(141-146)° (c = 1 i kloroform).

Beregnet for C22H25N2°2 (35°/44): 15 C 75,33 H 7,45 N 7,99

Fundet: C 75,31 H 7,42 N 7,90%.

Eksempel 4 20 ' På samme måde som beskrevet i eksempel 3, men ud fra 38 g (0,1 mol) (-)-14-ætoxykarbonyl-14-hydroxyamino-3a,J6a-eburnan vindes der 31,5 g (90%) ( + )-apovincaminsyreætylester med smp. 144-146°C. [a]^0 = +(141-146)° (c = 1 i kloroform) .· 25

Eksempel 5 På samme måde som beskrevet i eksempel 3, men med anvendelse af 400 ml benzen i stedet for 400 ml toluen som opløsningsmiddel og under udførelse af reaktionen 30 i 12 timer vindes der 23,4 g (67,0%) (+)-apovincaminsyreætylester med smp. 141-145°C. [a]^ = +(141-144)° (c = 1 i kloroform).

Eksempel 6 35 På samme måde som beskrevet i eksempel 4, men med anvendelse af 400 ml xylen i stedet for 400 ml toluen som opløsningsmiddel og under udførelse af reaktionen 7 151020 i 30 minutter ved en temperatur på 140°C vindes der 30,5 g (87,3%) (+)-apovincaminsyreætylester med smp. 144-146°C.

9 Π 1 [α]β = +(141-146)° (c = 1 i kloroform).

5

Eksempel 7 På den måde der er beskrevet i eksempel 3, men med anvendelse af 400 ml klorbenzen i stedet for 400 ml toluen som opløsningsmiddel og under udførelse af reaktio-10 neri ved 130°C i 40 minutter, vindes der 3 0,8 g (88%) ( + )- apovincaminsyreætylester.

Eksempel 8 15 På den i eksempel 3 beskrevne måde, men med anven delse af 43 g (0,25 mol) tør p-toluensulfonsyre i stedet for 47,5 g (0,25 mol) p-toluensulfonsyrehydrat og 400 ml dioxan i stedet for 400 ml toluen, vindes der 18,0 g (51,5%) (+)-apovincaminsyreætylester med smp. 141-143°C.

20 [a= +(140-143)° (c = 1 i kloroform).

Eksempel 9 På den måde der er beskrevet i eksempel 3, men ved udskiftning af 47,5 g (0,25 mol) p-toluensulfonsyre-25 hydrat med 27,5 g (0,25 mol) ætansulfonsyre vindes der 30,0 g (86%) (+)-apovincaminsyreætylester med smp. 144-146°C. [a]p° = +(141-146)° (c = 1 i kloroform).

Eksempel 10 På den måde der er beskrevet i eksempel 3, men ved udskiftning af 48 g (0,25 mol) p-toluensulfonsyrehy-drat med 39,5 g (0,25) benzensulfonsyre vindes der 30,5 g (87,5%) (+)-apovincaminsyreætylester med smp. 144-146°C. [a]p° = +(141-146)° (c = 1 i kloroform).

35

Claims (8)

151020

1. Fremgangsmåde til fremstilling af racemiske eller optisk aktive apovincaminsyreestere med den almene formel

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at der bruges p-toluensulfonsyre som organisk sulfonsyre.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at man bruger ætansulfonsyre eller benzensulfonsyre som den organiske sulfonsyre.

4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved at man som aprotisk 35 organisk opløsningsmiddel bruger en aromatisk kulbrinte, 151020 eventuelt substitueret med halogen, eller en cyklisk æter.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved at man bruger toluen som aprotisk organisk 5 opløsningsmiddel.

5. I l I2 10 1 2 hvor R og R uafhængigt af hinanden er alkylgrupper med 1-6 kulstofatomer, kendetegnet ved at man ved en temperatur på 80-150°C omsætter et racemisk eller optisk aktivt hydroxyamino-E-homo-eburnan med den almene formel 15 I 11 HO-mKvJ. 1 . 20 „ 1Λη^\/Ξ\/ ROOC; lo R^ 1 2 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, eller 25 et syreadditionssalt deraf med en organisk sulfonsyre i et aprotisk organisk opløsningsmiddel.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved at man bruger benzen, xylen, klorbenzen eller dioxan som aprotisk organisk opløsningsmiddel.

7. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kra- 10 vene 1-6, kendetegnet ved at man udfører re aktionen under vandfri betingelser.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at man udfører rekationen ved en temperatur på 100-120°C. 15