NL8104044A - Werkwijze voor de bereiding van apovincaminezure esters en de toepassing hiervan als geneesmiddel. - Google Patents

Description

i - I

" -1- 22107/Vk/mb

Korte aanduiding: Werkwijze voor de bereiding van apovincarainezure esters en de toepassing hiervan als geneesmiddel.

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de be-5 reiding van racemische of optisch actieve apovincarainezure esters met algemene formule 1, aangegeven op het formuleblad, waarbij en onafhankelijk van elkaar voorstellen een alkylgroep met 1-6 koolstofatanen.

De uitvinding heeft verder betrekking op de aldus bereide stoffen en op een werkwijze voor het bereiden van de geneesmiddelen waarin deze stoffen 10 aanwezig zijn als actieve componenten.

De werkwijze volgens de uitvinding wordt hierdoor gekenmerkt dat een hydroxyamino-E-homo-eburnaan met algemene formule 2, waarbij R^ en R2 dezelfde betekenis hebben als boven aangegeven of een zuur additiezout hiervan in reactie wordt gebracht met een organisch sulfonzuur in een 15 aprotisch organisch oplosmiddel.

Bij de definitie van R^ en R2 is de aanduiding "alkylgroep met 1-6 koolstofatomen" gebruikt om aan te geven een rechte of vertakte alkylgroep met 1-6 koolstofatomen zoals methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl en dergelijke.

20 Het is algemeen bekend dat de apovincaminezure esters met formule 1, waarbij R^ en R2 dezelfde betekenis hebben als boven aangegeven, waar-deVolle farmacologische eigenschappen hebben en met name de (+)-apovinca-minezure ethylester is een voortreffelijke vasodilator.

Volgens het Hongaarse octrooischrift 163.143 worden deze ver-25 bindingen bereid door de farmacologisch actieve vincamineverbindingen te onderwerpen aan een hydrolyse en het aldus verkregen vincaminezuur om te zetten tot de corresponderende ester.· . Uit de vincaminezure ester werd de apovincaminezure ester verkregen door het afsplitsen van water.

Volgens een andere werkwijze werd vincamine eerst omgezet tot apovincamine 30 door het afsplitsen van water, waarna apovincamine wend gehydrolyseerd en het verkregen apovincaminezuur werd omgezet tot de gewenste ester.

Een nadeel van deze werkwijze is dat eerst vincamine moet worden bereid door een synthese bestaande uit meerdere trappen, en uit deze verbinding kan de correspondecende apovincaminezure ester worden 35 verkregen met een opbrengst van slechts ten hoogste 60¾.

Volgens een andere werkwijze, beschreven in de Japanse octrooiaanvrage 53-061757 worden verbindingen met algemene formule 1 verkregen, ...........__ — 8104044 -1- 22107/Vk/fflb i '* ir Kórte aanduiding: Werkwijze voor de bereiding van apovincarainezure esters en de toepassing hiervan als geneesmiddel.

4

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de be-5 reiding van racemische of optisch actieve apovincaminezure esters met algemene formule 1, aangegeven op het formuleblad, waarbij R^ en R2 onafhankelijk van elkaar voorstellen een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen. De uitvinding heeft verder betrekking op de aldus bereide stoffen en op een werkwijze voor het bereiden van de geneesmiddelen waarin deze stoffen 10 aanwezig zijn als actieve componenten.

De werkwijze volgens de uitvinding wordt hierdoor gekenmerkt dat een hydroxyamino-E-homo-eburnaan met algemene formule 2, waarbij en dezelfde betekenis hebben als boven aangegeven of een zuur additiezout hiervan in reactie wordt gebracht met een organisch sulfonzuur in een 15 aprotisch organisch oplosmiddel.

Bij de definitie van en R2 is de aanduiding "alkylgroep met 1-6 koolstofatomen" gebruikt om aan te geven een rechte of vertakte alkylgroep met 1-6 koolstofatomen zoals methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl en dergelijke.

20 Het is algemeen bekend dat de apovincaminezure esters met formule 1, waarbij R^ en R2 dezelfde betekenis hebben als boven aangegeven, waar-deVolle farmacologische eigenschappen hebben en met name de (+)-apovincaminezure ethylester is een voortreffelijke vasodilator.

Volgens het Hongaarse octrooischrift 163.1^3 worden deze ver-25 bindingen bereid door de farmacologisch actieve vincamineverbindingen te onderwerpen aan een hydrolyse en het aldus verkregen vincaminezuur om te zetten tot de corresponderende ester;. Uit de vincaminezure ester werd de apovincaminezure ester verkregen door het afsplitsen van water. Volgens een andere werkwijze werd vincamihe eerst omgezet tot apovincamine 30 door het afsplitsen van water, waarna apovincamine werd gehydrolyseerd en het verkregen apovincaminezuur werd omgezet tot de gewenste ester.

Een nadeel van deze werkwijze is dat eerst vincamine moet worden bereid door een synthese bestaande uit meerdere trappen, en uit deze verbinding kan de correspondecende apovincaminezure ester worden 35 verkregen met een opbrengst van slechts ten hoogste 60%.

Volgens een andere werkwijze, beschreven in de Japanse octrooiaanvrage 53-061757 worden verbindingen met algemene formule 1 verkregen, t 8104044 ^ * -2- - 22107/Vk/mb waarbij en dezelfde betekenis hebben als boven is aangegeven, door de corresponderende l4-oxo-15-hydroxy-imino-3Ct> 16 OC -E-homo-ebur-naan te doen reageren met de corresponderende alcohol in aanwezigheid van een zuur. Het belangrijkste nadeel van deze werkwijze bestaat hieruit 5 dat de reactietemperatuur boven 100-104 °C is, waardoor een grote hoeveelheid ether, corresponderende met de toegepasbe alcohol, eveneens wordt verkregen. Indien bijvoorbeeld ethylalcohol wordt gebruikt bij de reactie worden grote hoeveelheden diethylether gevormd door de aanwezigheid van het dehydraterende zuur. De vorming van ether is met name nadelig wanneer 10 het procédé op industriële schaal wordt toegepast omdat de aanwezigheid van ethers leidt tot een vergroot brand- en explosiegevaar en zodoende zijn weer strenge veiligheidseisen gesteld.

* Een verder nadeel van deze werkwijze is dat in het algemeen het zeer agressieve geconcentreerde zwavelzuur wordt gebruikt voor de tfe-15 hydratering en zodoende hebben nevenreacties plaats, waardoor de opbrengst wordt verlaagd en anderzijds wordt de kwaliteit van het eindprodukt verminderd .

Het is thans gebleken dat wanneer als uitgangsmateriaal een verbinding wordt gebruikt die reeds de estergroep heeft corresponderende 20 met de gewenste apovincaminezure ester met algemene formule 1, de aanwezigheid van een alcohol overbodig is en zodoende geen ethervorming plaatsheeft. Hiertoe kunnen verbindingen met formule 2, waarbij en dezelfde betekenis hebben als boven is aangegeven op voortreffelijke wijze kunnen worden toegepast.

25 Uitgangsstoffen met algemene formule 2 kunnen worden bereid volgens een werkwijze zoals vermeld in de Hongaarse octrooiaanvrage RI-713, uit de corresponderende hexahydroindoolchinoliziniumverbindingen met methy-leenmalonzure diesters. Bij de werkwijze volgens de uitvinding worden verbindingen met algemene formule 2 gebruikt'als zodanig of in de vorm 30 van het zure additiezout met een anorganisch zuur, bij voorkeur in de zoutzure vorm.

Het is verder gebleken dat wanneer geconcentreerd zwavelzuur wordt vervangen door minder corrosieve organische sulfonzuren zoals alifatische of aromatische sulfonzuren het gevaar van corrosie van de 35 toegepaste inrichting aanzienlijk wordt verminderd.

Het gebruik van organische sulfonzuren in plaats van geconcentreerd sulfonzuur verlaagt ook de nevenreacties door de corrosie, zodat niet alleen de opbrengst maar ook de kwaliteit van het eindprodukt wordt t 8104044 ’ c· t -3- 22107/Vk/mb verbeterd. De verbetering van de kwaliteit is van groot belang omdat de verbindingen met algemene formule 1, bereid volgens deze werkwijze, worden toegepast voor het'bereiden van geneesmiddelen.

Als alifatische sulfonzuren kunnen sulfonzuren worden toegepast 5 met een alifatische koolstofketen met 1-12 koolstofatomen zoals methaan-sulfonzuur, ethaansulfonzuur, dodecylsulfonzuur en dergelijke. Aromatische sulfonzuren kunnen ook worden toegepast zoals sulfonzuren met een of meer aromatische ringen die gesubstitueerd kunnen zijn met een of meer gelijke of verschillende sübstituenten zoals benzeensulfonzuur, p-tolueensulfon-10 zuur, OC-naftylsulfonzuur,‘$-naftylsulfonzuur en dergelijke. Op 1 mol van de verbinding met algemene formule 2 worden bij voorkeur 2 tot 3 mol sulfonzuur toegepast.

Als oplosmiddel worden aprotische organische oplosmiddelen toegepast zoals eventueel gehalogeneerde aromatische koolwaterstoffen met 15 name benzeen, tolueen, xyleen, chloorbenzeen en dergelijke of cyclische ethers zoals dioxaan.

De reactie wordt uitgevoerd bij een temperatuur van 80-150 °C, bij voorkeur bij 100-120 °C. De reactietijd is een functie van de temperatuur.

20 De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd onder watervrije om standigheden.

Door het toepassen van de werkwijze volgens de uitvinding kunnen racemische en optische 'actieve verbindingen worden verkregen met algemene formule 1 door uit te gaan van respectievelijk racemische en optisch 25 actieve verbindingen met algemene formule 2.

Een groot voordeel van de werkwijze volgens de uitvinding ten opzichte van de bekende werkwijzen is dat door de werkwijze volgens de uitvinding de aprovincaminezure esters met algemene formule 1 kunnen worden bereid door uit te gaan van verbindingen die makkelijk verkrijgbaar zijn, 30 door nauwelijks corrosieve reagentia te gebruiken, die makkelijk zijn te verwerken en waarbij een verhoogde opbrengst wordt verkregen aan gewenst produkt met een hoge zuiverheid.' De verkregen werkwijze is makkelijk uit te voeren op industriële schaal en geeft geen veiligheidsproblemen.

Volgens de meest bij voorkeur toegepaste uitvoeringsvorm van de 35 werkwijze volgens de uitvinding wordt een verbinding met algemene formule 2, of een zuur additiezout hiervan, bij voorkeur het hydrochloride hiervan gekookt met droog p-tolueensulfonzuur in tolueen gedurende 1 tot 2 uren.

De uitvinding zal nader worden toegelicht aan de hand van de 8104044 -4- 22107/Vk/mb volgende, niet beperkende voorbeelden.

Voorbeeld I

In 300 ml tolueen werd 70 g (0,1 mol) (-)-1OC-(carbomethoxy-ethyl)-1Ot-ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indool^2,3-aJ chinolizine-5 D-dibenzoyltartaraat gesuspendeerd. Aan deze suspensie werd 70 ml geconcentreerde waterige ammoniumhydroxyde-oplossing toegevoegd en het reactie-mengsel.’.werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 10 minuten. De tolueen-fase werd afgescheiden uit de waterige fase en gedroogd door azeotropische destillatie, waarna het mengsel werd aangevuld tot 300 ml met tolueen. Aan 10 deze tolueenoplossing werden 36 ml (31 g) tert-butylnitriet en 25 g

natriumtert-butylaat toegevoegd en het mengsel werd geroerd onder stikstof bij een temperatuur van 30 °C gedurende 25 minuten. Aan het reactie-mengsel werd vervolgens 300 ml ethanol toegevoegd en geroerd gedurende 1 uur bij een temperatuur van 60 °C. De pH werd ingesteld op 2 door het . 15 toevoegen van 36? waterig zoutzuur bij kamertemperatuur, het mengsel werd afgekoeld tot 0 °C en de neergeslagen stof afgefiltreerd bij deze temperatuur en twee keer gewassen met 100 ml water. Het verkregen produkt werd aan de lucht gedroogd en vervolgens gemengd met 150 ml 10? waterige oplossing van ammoniumhydroxyde. Het produkt werd afgefiltreerd, drie keer 20 gewassen met 50 ml water en gedroogd. Zodoende werd 20 g (-)-i4-ethoxy-carbonyl-l4-hydroxyamino-3 16 «.-eburnaan verkregen welke stof een smeltpunt heeft van 172-173 °C. De opbrengst bedroeg 52? en de waarde voor = -144,1 °, gemeten in chloroform met een concentratie c - 1. Voorbeeld II

25 Door het volgen van de werkwijze zoals vermeld in voorbeeld I werd 19 g (0,05 mol) (-)-14- ethoxycarbony 1-l4-hydroxyamino-3 Qt, 16 Oi.-eburnaan bereid en met 19,8 g (0,125 mol) gedroogd.p-tolueensulfonzuur gekookt in 350 ml droge tolueen gedurende 1,5 uur. Het reactiemengsel -werd afgekoeld tot 20 °C waarna 200 ml water werd toegwoegd en de pH van het 30 mengsel werd ingesteld op 9 met ongeveer 20 ml geconcentreerde ammoniumhydroxyde-oplossing. De organische fase werd afgescheiden, de waterige fase geëxtracteerd met 50 ml tolueen. De tolueenfasen werden gecombineerd, gedroogd opwatervrij natriumsulfaat, gefiltreerd, het filtraat werd ontkleurd met 1 g geactiveerde koolstof en afgefiltreerd. Het filtraat werd 35 ingedappt tot droog onder verlaagde druk, het verdampingsresidu werd opgelost in 20 ml ethanol, gekookt gedurende een minuut en na afkoeling . uitgekristalliseerd bij 0 °C. Zodoende werd 16,6 g (+)-apovincaminezure ethylester verkregen met een smelttraject van 144-146 °C. De opbrengst * 8104044 > 5' ‘t· -5- 22107/Vk/rab

Mon o jj 3 +(144,1-145,1) , gemeten in chloroform bij een concentratie o s 1. De zuiverheid, gemeten in ijsazijn in aanwezigheid van een indicator onder toepassing van perchloorzuur voor de titratie bedroeg 99,8 tot 100,1¾.

5 Voorbeeld III

Uit een oplossing van 47,5 g (0,25 mol) p-tolueensulfonzuurhy-draat in 400 ml tolueen werd water verwijderd door azetropische destillatie. Daarna werd 42 g (0,1 mol) (-)-l4-ethoxycarbonyl-l4-hydroxyamino-3ÖC ,l6QC-eburnaanhydrochloride toegevoegd aan het droge mengsel, welk 10 mengsel gedurende 2 uren onder roeren werd gekookt onder terugvloei-koeling. Het reaetiemengsel werd afgekoeld tot +10 °C, waarna 100 ml water, 30 ml van een 25%-ige waterige oplossing van ammoniumhydroxyde en 2 g celiet werden toegevoegd en het reaetiemengsel werd geroerd bij een temperatuur van +10 °C gedurende 5 minuten waarna het werd afgefil-15 treerd. De waterige fase en de tolueenfase werden afgescheiden van het filtraat, de waterige fase geëxtracteerd met 50 ml tolueen en de tolueen-fasen werden gecombineerd. De gecombineerde tolueenfasen werden gewassen met 50 ml water, gedroogd over 20 g watervrij natriumsulfaat en gefiltreerd. Het filtraat werd afgedampt tot droog onder verlaagde druk, aan 20 het afdampresidu werd 40 ml ethanol toegevoegd, de verkregen oplossing gekookt gedurende 1 minuut en vervolgens afgekoeld tot 0 °C. Het mengsel werd gedurende 1 uur bewaard bij een temperatuur van 0 °C, het neergeslagen produktafgef il treerd, gewassen door het te bedekken met twee keer 20 ral ethanol bij een temperatuur van 0 °C en gedroogd. Zodoende 25 werd 30 g (86¾) (+)-apovincaminezure ethylèster verkregen met een smelt-traject van 144-146 °C.

De waarde voor ~ +(141-146)°, gemeten in chloroform bij een concentratie van c = 1.

De gegevens uit de elementair analyse voor de verbinding met 30 formule C_oHoc.N-0- (molecuulgewicht 350,44) waren: dd do d d · 0(¾) H(*) N(%) berekend 75,33 7,45 7,99 gevonden 75,31 7,42 7,90 -VOORBEELD IV- 8104044 -6- 22107/Vk/mb

Voorbeeld IV

Hierbij werd dezelfde werkwijze gevolgd als aangegeven in voorbeeld III door uit te gaan van 38 g (0,1 mol) (-)-l4-ethoxycarbonyl-14-hydroxyamino-3 0(., 16 GC-eburnaan, waardoor 31,5 g (90?) (+)-apovincamine- 5 zure ethylester werden verkregen met een smelttraject van 144-146 °C.

De waarde voor ¢(. = +(141-146)°, gemeten in chloroform bij een con centratie c = 1.

Voorbeeld V

De werkwijze die is vermeld in voorbeeld III werd herhaald onder 10 toepassing van 400 ml benzeen in plaats van 400 ml tolueen als oplosmiddel en de reactie werd uitgevoerd in 12 uren waarbij 23,4 g (67,0%) (+)-apo-vineaminezure ethylester werd verkregen met een smelttraject van 141-144 °C. De waarde voor 0^1^° = +(141-144)° (c s 1, chloroform).

Voorbeeld VI

15 De werkwijze die is vermeld in voorbeeld IV werd herhaald onder toepassing van 400 ml xyleen in. plaats van 400 ml tolueen als oplosmiddel en de reactie werd uitgevoerd gedurende 30 minuten bij een temperatuur van 140 °C, zodat 30,5 g (87,3%) (+)-apovincaminezure ethylester werd ver-' kregen met een smelttraject van 144-146 °C. De waarde voor 20 [oc]2°= +(141-146)° (c s 1, chloroform).

Voorbeeld VII

Dezelfde werkwijze die is aangegeven in voorbeeld III werd uitge- i voerd onder toepassing van 400 ml chloorbenzeen in plaats van 400 ml tolueen als oplosmiddel en de reactie werd uitgevoerd gedurende 40 minuten 25 hij een temperatuur van 130 °C, waarbij 30,8 g (88%) (+)-apovincaminezure ethylester werd verkregen.

Voorbeeld VIII

Dezelfde werkwijze die is aangegeven in voorbeeld III werd herhaald onder toepassing van 43 g (0,25 mol) droog p-tolueensulfonzuur in 30 plaats van 47,5 g (0,25 mol) p-tolueensulfonzuurhydraat en 400 ml dioxaan in plaats van 400 ml tolueen waarbij 18,0 g (51,5%) (+)-apovincaminezure ethylester werd verkregen met een smelttraject van 141-143 °C. De waarde voor = +(140-143)° (C = 1, chloroform).

Voorbeeld IX

35 Dezelfde werkwijze die is aangegeven in voorbeeld III werd her haald onder toepassing van 27,5 g (0,25 mol) ethaansulfonzuur in plaats van 47,5 g (0,25 mol) p-tolueensulfonzuurhydraat. Zodoende werd 30 g (86%) (+)-apovincaminezure ethylester verkregen met een smelttraject van * 8104044 -7- 22107/Vk/rab V 'v Γ.

144-146 °C. De waarde voor M^0 = +041-146)° (c = 1, chloroform). Voorbeeld X

De werkwijze die is aangegeven in voorbeeld III werd herhaald doch 48 g (0,25 mol) p-tolueensulfonzuurhydraat werd vervangen door 5 39,5 g (0,25 mol) benzeensulfonzuur, zodat 30,5 g (87,5¾) (+)-apovinca- minezure ethylester werd verkregen met een smelttraject van 144-146 °C. De waarde voor D*]*0 = +(141-146)° (o = 1, chloroform).

-CONCLUSIES- i \ 0 8104044

Claims (10)

1. Werkwijze voor de bereiding van racemische of optisch actieve apovincaminezure esters met algemene formule 1, aangegeven op het formule- 5 blad, waarbij en R^ onafhankelijk van elkaar voorstellen een alkyl-groep met 1-6 koolstofatomen, met'het kenmerk, dat een hydroxyaraino-E-homo-eburnaan met formule 2, waarbij R^ en R^ dezelfde betekenis hebben als boven is aangegeven of een zuur additiezout hiervan in reactie wordt gebracht met een organisch sulfonzuur in een aprotisch organisch oplos- 10 middel.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat p-tolueen-sulfonzuur wordt gebruikt als organisch sulfonzuur.

3. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat ethaan-sulfonzuur of benzeensulfonzuur wordt gebruikt als organisch sulfonzuur.

4. Werkwijze volgens conclusies 1-3, met het kenmerk, dat als aprotisch organisch sulfonzuur een aromatische koolwaterstof wordt gebruikt die kan zijn gesubstitueerd met halogeen of een cyclische ether.

5. Werkwijze volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat tolueen wordt gebruikt als aprotisch organisch oplosmiddel.

6. Werkwijze volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat benzeen, xyleen, chloorbenzeen of dioxaan wordt gebruikt als aprotisch organisch oplosmiddel.

7. Werkwijze volgens conclusies 1-6, met het kenmerk, dat de reactie wordt uitgevoerd onder watervrije omstandigheden.

8. Werkwijze volgens conclusies 1-7, met het kenmerk, dat de reactie wordt uitgevoerd bij een temperatuur van 80-150 °C.

9. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat de reactie wordt uitgevoerd bij een temperatuur van 100-120 °C.

10. Werkwijze voor het bereiden van geneesmiddelen op basis van 30 van een apovincaminezure ester, met het kenmerk, dat een apovincaminezure ester wordt toegepast, vermeld in conclusie 1 en bereid volgens een werkwijze aangegeven in conclusies 1-9. Eindhoven, augustus 1981 t 8104044