FI65996C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-2-furylmetyl)-5-sulfamoyl-ortanilsyror och deras salter - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-2-furylmetyl)-5-sulfamoyl-ortanilsyror och deras salter Download PDFInfo
- Publication number
- FI65996C FI65996C FI781305A FI781305A FI65996C FI 65996 C FI65996 C FI 65996C FI 781305 A FI781305 A FI 781305A FI 781305 A FI781305 A FI 781305A FI 65996 C FI65996 C FI 65996C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- acid
- sulfamoyl
- group
- furylmethyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 title 1
- -1 2-furylmethyl Chemical group 0.000 claims description 72
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 27
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 229940085942 formulation r Drugs 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 35
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N furfurylamine Chemical compound NCC1=CC=CO1 DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 10
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- GZOQORPTSADPON-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl) 2,4-dichloro-5-sulfamoylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=C(Cl)C=C1Cl GZOQORPTSADPON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 4
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 2-naphthol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(O)=CC=C21 JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N 3,4-xylenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1C YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUAMRELNJMMDMT-UHFFFAOYSA-N 3,5-xylenol Chemical compound CC1=CC(C)=CC(O)=C1 TUAMRELNJMMDMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVVSYCZQUGNLNY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-fluoro-5-sulfamoylbenzenesulfonic acid;dihydrate Chemical compound O.O.NS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C(F)C=C1Cl MVVSYCZQUGNLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 238000007192 Meerwein reaction reaction Methods 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N o-cresol Chemical compound CC1=CC=CC=C1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002130 sulfonic acid ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- KKOYVNMMRAKNLV-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl) 2-chloro-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1OS(=O)(=O)C(C(=C1)Cl)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 KKOYVNMMRAKNLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPFATWYQUWGNHG-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl) 2-chloro-4-(3-methoxyphenoxy)-5-sulfamoylbenzenesulfonate Chemical compound COC1=CC=CC(OC=2C(=CC(=C(Cl)C=2)S(=O)(=O)OC=2C=CC(C)=CC=2)S(N)(=O)=O)=C1 VPFATWYQUWGNHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGDRBQKYIOQYFG-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl) 2-chloro-4-(4-methoxyphenoxy)-5-sulfamoylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC1=CC(Cl)=C(S(=O)(=O)OC=2C=CC(C)=CC=2)C=C1S(N)(=O)=O KGDRBQKYIOQYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJCYSSVOZRURIP-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl) 2-chloro-4-(4-methylphenoxy)-5-sulfamoylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OC1=CC(Cl)=C(S(=O)(=O)OC=2C=CC(C)=CC=2)C=C1S(N)(=O)=O BJCYSSVOZRURIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUGDVFGFCREDOK-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl) 2-chloro-4-methyl-5-sulfamoylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=C(C)C=C1Cl DUGDVFGFCREDOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYLDHQUUQHWKJQ-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl) 2-chloro-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OS(=O)(=O)C(C(=C1)Cl)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 DYLDHQUUQHWKJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIAJGDJSTGZLGE-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl) 3-(furan-2-ylmethylsulfamoyl)-4-(4-methoxyphenoxy)benzenesulfonate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC1=CC=C(S(=O)(=O)OC=2C=CC(C)=CC=2)C=C1S(=O)(=O)NCC1=CC=CO1 NIAJGDJSTGZLGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQYYUHGXOAMYAL-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl) benzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RQYYUHGXOAMYAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichloro-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C(=CC(Cl)=C(Cl)C=2)Cl)=N1 HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUTPMPLOSINGPM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(4-methoxyphenoxy)-5-sulfamoylbenzenesulfonic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC1=CC(Cl)=C(S(O)(=O)=O)C=C1S(N)(=O)=O FUTPMPLOSINGPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSHOJTSOZBIOQR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methyl-5-sulfamoylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1S(N)(=O)=O SSHOJTSOZBIOQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPOMSPZBQMDLTM-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichlorophenol Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 VPOMSPZBQMDLTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REGFWZVTTFGQOJ-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NCCS1 REGFWZVTTFGQOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNZIWTIEBNEXOF-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichlorobenzene-1,3-disulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1S(Cl)(=O)=O DNZIWTIEBNEXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZJVSPPXXGXGQL-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenecarbothioamide Chemical compound NC(=S)C1=CC=C(N)C=C1 LZJVSPPXXGXGQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEMFBYOXSKBPQJ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-fluoro-5-sulfamoylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=C(F)C=C1Cl KEMFBYOXSKBPQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1 WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXBDAHLPHMWZPE-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-chloro-4-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound NC1=CC(S(N)(=O)=O)=C(Cl)C=C1F TXBDAHLPHMWZPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSFGXPJYDCSWTA-UHFFFAOYSA-N 7-[2-hydroxy-3-[2-hydroxyethyl(methyl)amino]propyl]-1,3-dimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2CC(O)CN(CCO)C DSFGXPJYDCSWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIJDXHMJDARPNZ-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=CC=C1)OC2=C(C=CC(=C2)Cl)S(=O)(=O)N Chemical compound CC1=CC(=CC=C1)OC2=C(C=CC(=C2)Cl)S(=O)(=O)N IIJDXHMJDARPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQDCMDNVAIMTPP-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=C1)OS(=O)(=O)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)OS(=O)(=O)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N XQDCMDNVAIMTPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXJZDCOIELZHSD-UHFFFAOYSA-N CN(C)C=NS(=O)(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=C(F)C=C1Cl Chemical compound CN(C)C=NS(=O)(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=C(F)C=C1Cl PXJZDCOIELZHSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000277284 Salvelinus fontinalis Species 0.000 description 1
- ITBPIKUGMIZTJR-UHFFFAOYSA-N [bis(hydroxymethyl)amino]methanol Chemical compound OCN(CO)CO ITBPIKUGMIZTJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- XBAZKKKXWIIRGN-UHFFFAOYSA-N aminomethanesulfonimidic acid Chemical compound NCS(N)(=O)=O XBAZKKKXWIIRGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- QFWSIJKSJPEHCF-BTVCFUMJSA-N azane;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical class N.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O QFWSIJKSJPEHCF-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950011260 betanaphthol Drugs 0.000 description 1
- WGXVWSQHJHMQIZ-UHFFFAOYSA-N bis(4-methylphenyl) 4,6-dichlorobenzene-1,3-disulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC(S(=O)(=O)OC=2C=CC(C)=CC=2)=C(Cl)C=C1Cl WGXVWSQHJHMQIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- MPTQRFCYZCXJFQ-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Cu+2] MPTQRFCYZCXJFQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000853 cresyl group Chemical group C1(=CC=C(C=C1)C)* 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- WHFMFMZQFCRPFE-UHFFFAOYSA-N n'-(5-amino-2-chloro-4-fluorophenyl)sulfonyl-n,n-dimethylmethanimidamide Chemical compound CN(C)C=NS(=O)(=O)C1=CC(N)=C(F)C=C1Cl WHFMFMZQFCRPFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGUOJYYIMVSCNC-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;2-methylpropanoic acid Chemical compound CN(C)C=O.CC(C)C(O)=O RGUOJYYIMVSCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229960003540 oxyquinoline Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- PTYGJMLRPJMKFR-UHFFFAOYSA-N phenyl 2-chloro-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzenesulfonate Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(S(=O)(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C(Cl)C=C1OC1=CC=CC=C1 PTYGJMLRPJMKFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 230000000580 secretagogue effect Effects 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229940118318 xanthinol Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
[Bl /11) *UULUTUS]ULKAISU / rgq/
Mb (11) utlAggn i ngsskri ft obyyb • 2® C <45) Ρ'^νΓ^Γία·-"'’7 ° ‘9^4 ' *--^ (51) Kv.lk? /tatci.3 C 07 D 307/52 SUOMI—FINLAND <*> PuanttlKakwnus — Pat«nt*m5kitlng 781305 (22) HikemhpUv» — Amöknlupd·! 26.04.78 * ' (23) AlkupUvi — GlMgheOdag 26.04 . 78 (41) Tullut |ulklMksl — Bllvlt offwrtHg 2q in /ft
Patentti- ja rekisterihallitut .... .......... . . .
___ 1 (44) NUitlvtkilpvion jt kuuL|uiUI**fi pvm. — .,- ., ol
Patent· och regittentyrelaen ' ' AmMcm uttagd och jtUknfum puMkerad 30.04.84 (32)(33)(31) **y/d*«jr ituoikeu*-Begird prlorHat 28.04.77
Saksan Li i Ctotasava)ta-Förbunds repub 1i ken Tyskland(DE) P 2718871.2 (71) Hoechst Akt iengese 11 schaf t, D--6230 Frankfur t/Ma in 80, Saksan Liitto- tasava1ta-Förbundsrepubiiken Tyskland(DE) (72) Karl Sturm, Heidesheim, Roman Muschaweck, Frankfurt/Main, Saksan Li ittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käytettävien N-(2-furyylime tyyli)-5--sul famoyyli-ortanii1ihappojen ja niiden suolojen valmistamiseksi - Förfarande för framstä11 ning av terapeutiskt användbara N-(2-fury Irnetyl)-5“Su 1 famoy I-or tan i 1 syror och deras salter
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käytettävien N-'(2-fUryyTimetyYIlj-5-sulfamoyyri-ortaniilihapp'ojen ja niiden suolojen valmistamiseksi, joiden yhdisteiden kaava on R _ NH-CH»—l[ \ YT ”
H2N02S S03Z
jossa R merkitsee klooriatomia, metyyliryhmää tai mahdollisesti klooriatomilla tai metyyli- tai metoksiryhmällä substituoitua fenyylioksi- tai fenyylitioryhmää, ja Z on vetyatomi tai fysiologisesti hyväksyttävä metalli-ioni tai ammonium- tai substituoi-tu-ammoniumioni, lähinnä alkalimetalli-ioni.
65996
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) amiinin, jonka kaava on «2N-CH2-C^3 ” annetaan reagoida bentseenisulfonihappofenyyliesterin kanssa, jonka kaava on
^ j III
jossa R:llä on edellä mainittu merkitys, X merkitsee halogeeniatomia, kuitenkin siten, että jos R on klooriatomi, X merkitsee fluoriatomia, ja Ph merkitsee mahdollisesti substituoitua aromaattista ryhmää, ja jolloin sulfonamidiryhmä on mahdollisesti suojattu hydrolyyttisesti helposti lohkaistavalla ryhmällä, ja muodostunut yhdiste, jonka kaava on
Rv. . NH-CH_ 'I 3 o
IV
H2N02 " S020-Ph jossa R ja Ph merkitsevät samaa kuin edellä, saippuoidaan alkalilla, . . / tai b) kaavan II mukaisen amiinin annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaava on
Hal I v h2no2s S03z1 jossa R:llä on edellä mainittu merkitys. Hai merkitsee halogeeniatomia ja Z1 vetyatomia, metalli-, ammonium- tai tertiääristä ammoniumia, ja jolloin sulfonamidiryhmä on mahdollisesti suojattu hydrolyyttises-ti helposti lohkaistavalla ryhmällä, jonka jälkeen sulfonamidi-suojaryhmä tarvittaessa lohkaistaan ja haluttaessa saadut yhdisteet muutetaan vapaiksi hapoiksi tai fysiologisesti hyväksyttäviksi suoloiksi.
3 65996
Kaavan III mukaisen yhdisteen sulfonihappoesteriryhmän fe-nolisina komponentteina tulevat fenolin ohella kysymykseen lähinnä substituoidut fenolit, kuten esimerkiksi o-, m- ja p-kresoli, 4-kloorifenoli, 4-nitrofenoli, o-oksianisoli, 4~oksifenetoli, 3,5-dimetyylifenoli, 3,4-dimetyylifenoli, ja 3,5-dikloorifenoli, jolloin on huomioitava, että sulfonihappoesteriryhmän saippuoitumis-nopeus kasvaa fenoli osassa olevien elektroneja puoleensa vetävien substituenttien (NC^) vaikutuksesta ja pienenee fenoliosassa olevien elektroneja luovuttavien substituenttien (OCH^) ja orto-subs-tituenttien vaikutuksesta.
Aivan erityisen sopivia ovat esimerkiksi substituoimaton fenyyliesteri ja säännöllisesti vielä paremmin kiteytyvät kresyyli-esterit. Edellä mainittujen substituoitujen fenolien asemesta voidaan käyttää myös suurempimolekyylisiä aromaattisia oksiyhdisteitä, kuten esimerkiksi 1- tai 2-naftolia, 2-oksikarbatsolia, 4-oksidi-fenyyliä tai 6-oksikinoliinia.
Halogeeniatomi X on lähinnä F tai Cl. Fluoriyhdisteillä saadaan kaavan II mukaisen amiinin kanssa tapahtuvassa reaktiossa lähes kvantitatiivisia saantoja, mutta ne edellyttävät kuitenkin suhteellisen suuria synteesikustannuksia. Teknillisesti edullisem- X
y' paa on sen vuoksi käyttää lähtöaineina klooriyhdisteitä.
Ennen emäksen kanssa tapahtuvaa kondensointia kaavan IIJ
mukaisten yhdisteiden sulfoniamidiryhmä voidaan subst.ituoida hyd-rolyyttisesti helposti lohkaistavissa olevalla ryhmällä, esimerkiksi kondensoimalla formamidiasetaalien kanssa aminometyylisulfo-niamidiksi, tai saattamalla se reagoimaan karboksyylihappokloridin tai karboksyylihappoanhydridin kanssa, vastaavaksi monoasyyli-sul-fonamidiksi. Esimerkiksi reaktio dimetyyliformamididimetyyliasetaa-iin kanssa kaavan lila mukaiseksi yhdisteeksi suoritetaan edullisesti dimetyyliformamidissa 40 - 80°C:ssa, ja reaktio asetanhydri-din kanssa kaavan Illb mukaiseksi yhdisteeksi pyridiinissä.
4 05996 Ί R ζ = S02N=CH-N(CH3) 2 Ilia I Ζ = S02NH-C0-CH3 IIIb Z S02-0-Ph
Edellä mainitut johdannaiset hajoavat alkalisesti saippuoitaessa ja tällöin muodostuu jälleen substituoitumatonta sulfoni-amidia.
Kaavan III mukaisia lähtöyhdisteitä, joissa R merkitsee mahdollisesti substituoitua fenoksi- tai fenyylitioryhmää, ei kuitenkaan metyyliryhmää, voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavan kaavion mukaisesti (vrt. esimerkkiin 1): Ä1. fenoli ^ X γ^Χ τέγ3 * S02C1 h2no2S S02-0-Ph
fenoli tai tiofenoli^ R —-^X
md H2N02S ^ S02-0-Ph (R' = mahdollisesti substituoitu fenoksi- tai fenyylitioryhmä)
Yhdisteitä III, joissa R = CH^, syntetisoidaan edullisesti seuraavan kaavion mukaisesti (vertaa esimerkkiin 5): 5 65996 H3C\ - /C1 H3C .. C1 |] 1. DMF-asetaali _ f il , ...
LJ ns--^ L J1 _Nl/ «2 ,
/ 2 · NaOH
H^NO-S NO~S NO
I! CH-N (CH3) 2 H,C Cl H-.C Cl
I 1. Meerwein-reaktio v, I
2. fenoli I
H2N02S NH2 H2N02S S02-0-Ph
Hid
Yhdisteiden II ja III välisessä reaktiossa käytetään vähintään 1 mooliekvivaientti kaavan II mukaista emästä, lähinnä furfur-yyliamiinia, ja mahdollisesti happoa sitovaa ainetta, kuten esimerkiksi pyridiiniä, trietyyliamiinia, dimetyylianiliinia, natrium-tai kaliumkarbonaattia. Edullisesti emästä II käytetään joko 2-3 mooliekvivalenttia ja reaktio suoritetaan veden kanssa sekoittuvan inertin laimentimen, kuten esimerkiksi dimetyyliformamidin, dime-tyyliasetamidin, die ty leeniglykol id ime tyylieet. terin , dioksaanin, heksametyvlifosforihappotriamidin tai tetrametyylivirtsa-aineen läsnäollessa, tai emästä II käytetään enemmän kuin 3 mooliekvivalenttia, jolloin reaktio suoritetaan laimenninta lisäämättä.
Kun X = F, reaktiolämpötila on välillä 20 ja 100°C, ja kun X = Cl, se on välillä 60 ja 120°C.
Jatkokäsittelyä varten reaktioseos kaadetaan laimeaan happoon, edullisesti etikkahapon vesiliuokseen, jolloin useissa tapauksissa kaavan IV mukainen yhdiste erottuu suoraan kiteisenä ja voidaan puhdistaa kiteyttämällä uudelleen metanolista, etanolista tai isopropanolista, tai näiden alkoholien ja veden seoksesta. Mikäli muodostunut reaktiotuote on kiteinen, se liuotetaan sopivaan orgaaniseen liuottimeen, kuten etyyliasetaattiin, liuos kuivataan ja konsentroidaan, ja lopputuote saostetaan lisäämällä an-noksittaib liuottamatonta nestettä, kuten esimerkiksi di-isopro-pyylieetteriä, dietyylieetteriä tai petrolieetteriä, tai liuos haihdutetaan täysin kuiviin ja kaavan IV mukainen yhdiste kiteytetään uudelleen toisesta orgaanisesta liuottimesta, kuten tolueenista, ksyleenistä, nitrcmetaanista, 6 65996 sykloheksaanista tai asetonitriilistä. Tuotteet, joita ei saada kiteytymään näillä menetelmillä, kromatografioidaan käyttäen esimerkiksi silikageeli-kolonnia.
Tämän jälkeen tapahtuva kaavan IV mukaisen yhdisteen alkalinen saippuointi kaavan I mukaiseksi lopputuotteeksi suoritetaan epäorgaanisella emäksellä, esimerkiksi käyttämällä ylimäärin 1 - 5-n natrium- tai kaliurahydroksidia. Saippuoitumisnopeu-teen vaikuttavat sekä Ph-ryhmä että myös R-ryhmä siten, että reaktioajat voivat vaihdella yhden ja 1C tunnin välillä. Ryhmiön R ja Ph ollessa suurimolekyylisiä seokseen edullisesti lisätään dietyyliglykolidimetyylieetteriä tai dioksaania, jotta liuos saadaan pysymään homogeenisena.
Lähdettäessä kaavan V mukaisesta bentseenisulfonihaposta tai sen suolasta, lähtöaineyhdisteen annetaan reagoida vähintään yhden mooliekvivalentin kanssa kaavan II mukaista amiinia, mahdollisesti lisäten happoa sitovaa ainetta, jolloin saadaan suoraan kaavan I mukaista menetelmätuotetta. Tällöinkin sulfonamidiryhmä voidaan periaatteessa suojata kuten edellä on selostettu hydro-lyyttisesti helposti lohkaistavissa olevalla ryhmällä ja lohkaista tämä pois amiinikondensoinnin jälkeen lämmittämällä alkalisessa vesiliuoksessa.
Keksinnön mukainen reaktio suoritetaan liuottimen läsnä- .·/ ollessa tai ilman sitä. Kun X = F, reaktiolämpötilat ovat välillä 20 - 130°C, kun X = Cl tai Br, ne ovat välillä 50 - 160°C. Lopputuotteiden eristäminen tapahtuu tavalliseen tapaan laimentamalla vedellä, neutraloimalla ja mahdollisesti väkevöimällä reaktioseos-ta, jolloin kaavan I mukaiset yhdisteet kiteytyvät erilleen käytettyjen amiinien sulfonihapposuoloina.
Kaavan V mukaisten lähtöaineiden valmistus, joissa R =
Cl tai Br, voi tapahtua esimerkiksi seuraavan kaavion mukaisesti tai sen kanssa analogisesti (vrt. esimerkkiin 5) : 65996 7
^ F C1\ F
1 1. Meerwein-reaktio | 1. UNO
y 2. i-jH- y „ . r
/ ________3_______________> / <y 2. Ni/H
tI .. 3. DMF-asetaal.i .ΙΛ _ ;------------- >
H~N NCLS 3. NaOH
II
ai-N(Ql3)2
Cl F Cl ^ F
Ί| l.t^feerwein-reaktio j V'a y ' ''^y \ 2. H O / x\
H2N02S νί12 H2N02S S03H
Kaavan V mukaisia lähtöaineita, joissa R merkitsee mahdollisesti substituoitua fenoksiryhmää tai metyyliryhmää, voidaan saada yksinkertaisella tavalla saippuoimalla alkalilla edellä selostettuja kaavan III mukaisia sulfonihappoestereitä.
Vapaina sulfonihappoiua keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat erittäin helposti veteen liukenevia ja vahvasti hap-pamen reaktionsa vuoksi myös epästabiileja, erityisesti silloin, kun emäksinen tähde merkitsee furfuryyliaminotähdettä. Milloin erikoistapauksissa on välttämätöntä, on edullista, että halutun suolan vesiliuos ohjataan vahvasti happamen, H+-muodossa olevan ioninvaih-tajan kautta.
Terapeuttisiin tarkoituksiin käytetään lähinnä helposti veteen neutraalein reaktioin liukenevia hyvin stabiileja alkalisuo-loja, lähinnä natrium- tai kaliumsuolaa, jolloin natriumsuolat ovat yleensä helpommin veteen liukenevia kuin kaliumsuolat. Erikoistarkoituksissa tulevat mahdollisesti kysymykseen myös kalsium- ja mag-nesiumsuolat. Myöskin ammoniumsuolat voivat olla terapeuttisesti arvokkaita.
Erityisen hyvän vesiliukoisuuden omaavina suoloina mainittakoon esimerkiksi dietanoliammonium-, N,N,N-tris-hydroksimetyyl.i-ammoniuro- ja glukoosiammoniumsuolat. Paljon useammin on toivottavaa, että muodostamalla suoloja määrättyjen emästen kanssa vesiliukoisuutta voitaisiin mahdollisesti vähentää hidastusvaikutuksen aikaansaamikseksi annon tapahtuessa suun kautta. Sopivia tällaisten suolojen amiinikomponentteja ovat esimerkiksi disykloheksyyliamiini, 8 65996 N,N'-dibentsyylietyleenidiamiini, 2-aminotiatsoli, 2-aminotiatso-liini, ksantinoli ja tetramisoli.
Farmakologisten kokeiden tulokset Määritettiin keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen ja vertailuyhdisteiden natriumin ja kaliumin eritystä edistävä vaikutus. Koe-eläiminä käytettiin koiria, ja tutkittavaa yhdistettä annettiin suun kautta. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
9 65996
Suolojen eritystä
Annos 'edistävä vaikutus .
Tutkittu yhdiste , „ .
(mg/kg) (+) Λ Ω
Na^ K® Clö N-(2-furyylimetyyli)-4-fenoksi- 5-sulfamoyyli-ortaniilihapon natnumsuola _ 1,56 4,98 1,00 5,47 H2N02S S03Na ' -----------------——— ' N-(2-furyylimetyyli)-4-kloori-5- sulfamoyyli-bentsoehappo η—ji 1 ,56 1,48 0,95 1 ,94 C1 -CH 2 "^0 ^
h2no2s COOH
(DE 1 122 541) N-(2-furyylimetyyli)-4-kloori-5-metoksisu1famoyyli-bentsoehappo
Cl^^ NH-CH JTjI 12,5 2,40 0,62 2,10
XX
CH30-HN02S COOH
(FI 43 879) N-(2-furyylimetyyli)-4-kloori-5-sulfamoyyli-bentsoyyli-metoksiamidi C1_ nh-ch2-U 12,5 2,60 0,49 2,13 H2N02S CONH-OCH3 (FI 44 620) 10 65996
Kuten kokeet koirilla ja rotilla ovat osoittaneet, keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat erinomaisia natriumin (ja kaliumin) eritystä edistäviä aineita, ja niiden vaikutus käynnistyy hyvin nopeasti ja vaikutusaika on 4 - 10 tuntia.
Uusien yhdisteiden erityisenä etuna on niillä aikaansaatu edullinen natriumin ja kaliumin suhde.
Terapeuttisen käytön kannalta hyvin edullinen seikka on keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden hyvä vesiliukoisuus ja vesiliuosten pH:n neutraalisuus. Sen vuoksi ne soveltuvat ihanteellisesti erityisesti laskimonsisäisesti annettaviksi. Myös suun kautta tapahtuneen annon jälkeen uudet yhdisteet tehoavat luotettavasti vaikutuksen käynnistyessä 1-2 tunnin kuluttua annosta.
Esimerkki 1 N-(2-furyylimetyyli)-4-fenoksi-5-sulfamoyyli-ortaniili-hapon natriumsuola a) 45,4 g 2-kloori-4-fenoksi-5-sulfamoyylibentseeni-sulfonihappo-p-kresyyliesteriä (0,1 moolia) ja 150 ml vastatis-lattua furfuryyliamiinia sekoitetaan tunnin ajan 80°C:ssa, jonka jälkeen jäljellä oleva amiini poistetaan vakuumissa. Haihdutus- f jäännöstä käsitellään seoksella, jossa on 1,0 1 10-% etikkahap- ^ poa ja 0,3 1 etyyliasetaattia, ja orgaaninen faasi erotetaan ja / / pestään 0,3 litralla 5-% etikkahappoa ja lopuksi 0,3 litralla vettä. Kuivattu etyyliasetaattiliuos haihdutetaan kuiviin ja jäännöksenä oleva N-(2-furyylimetyyli)-4-fenoksi-5-sulfamoyyli-ortaniilihappo-p-kresyyliesteri puhdistetaan kiteyttämällä kahdesti etanolista. Saanto 10,5 g värittömiä kiteitä (20 % teoreettisesta määrästä); sp. 175 - 176°C.
b) 5,2 g N-(2-furyylimetyyli)-4-fenoksi-5~sulfamoyyli-ortaliinihappo-p-kresyyliesteriä (10 mmoolia) lämmitetään 2 tuntia kiehuttaen 50 ml:n kanssa 2-n natriumhydroksidia. Tämän jälkeen kirkkaan reaktioliuoksen pH säädetään 5-n suolahapolla huoneen lämpötilassa arvoon 5 ja p-kresoli poistetaan ravistelemalla 50 ml:n kanssa diisopropyylieetteriä. Kun vesiliuos on väkevöity 30 ml:ksi ja neutraloitu 2-n suolahapolla, lopputuote kiteytyy yön aikana huoneen lämpötilassa. Se kuivataan 60°C:ssa.
Saanto 3,4 g värittömiä kiteitä (75 % teor.); sp. 232°C (hajoaa).
11 , .. Λ 6 b 9 9 6 Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla:
Liuokseen, jossa on 344 g 1,3-diklooribentseeni-4,6-disulfonihappo-dikloridia (1,0 moolia) ja 108 g p-kresolia 4,0 litrassa tetrahydrofuraania, lisätään tunnin kuluessa tiputtamalla 5 - 10°C:ssa ja sekoittaen 101 g trietyyliamiinia 1,0 litraan tetrahydrofuraania liuotettuna. Tämän jälkeen reaktio-seokseen johdetaan 5 - 10°C:ssa ylimäärin ammoniakkikaasua. Sitten lisätään niin paljon vettä, että ammoniumkloridi ja trietyyli-amiinihydrokloridi liukenevat, neutraloidaan suolahapolla, haihdutetaan vakuumissa kolmannekseen tilavuudestaan, ja lisätään 3 1 vettä. Amorfisena saostunut raakatuote erotetaan dekantoimalla ja liuotetaan lämmittämällä 1 litraan etanolia. Yön ajan huoneen lämpötilassa tapahtuneen varastoinnin jälkeen kiteisenä erottunut 1,3-diklooribentseen.i-4,6-disuifonihappo-bis-p-kresyyliesteri (noin 75 g, sivutuotetta) suodatetaan erilleen, suodokseen lisär tään annoksittain 0,5 1 vettä ja annetaan kiteytyä päivän ajan huoneen lämpötilassa. Suodattamisen jälkeen kuivataan vesihauteella. Saadaan 245 g 2,4-dikloori-5-sulfamoyylibentseenisulfonihappo-p-kresyyliesteriä (62 % teor.); sp. 155 - 157°C.
39,7 g tätä esteriä (0,1 moolia) sekoitetaan 2 tuntia 110°C:ssa 11,3 g:n kanssa fenolia ja 6,9 g:n kanssa jauhettua potaskaa 125 ml:ssa dimetyyliformamidia. Tämän jälkeen liuotin poistetaan vakuumissa, ja jäännös uutetaan kahdesti lämpimällä vedellä. Liukenematon kiteinen osa suodatetaan erilleen ja kiteytetään uudelleen metanolista. Saadaan 19,3 g 2-kloori-4-fenoksi-5-sulfamoyylibentseenisulfonihappo-o-kresyyliesteriä (43 % teor.); sp. 157 - 159°C.
Yhdistettä saadaan vielä 8 g haihduttamalla emäliuos kuiviin ja kromatografoimalla jäännös käyttäen silikageelikolonnia (300 g) ja eluoiden tolueeni/etyyliasetaatti-seoksella (etyyliasetaattia 0 - 10 %) .
Vastaavalla tavalla valmistetaan muut kaavan III mukaiset lähtöaineet.
12 65996
Esimerkki 2 N-(2-furyylimetyyli)-4-(4-tolyylioksi)-5-sulfamoyyli-°rtaniilihapon natriumsuola a) 46,8 g 2-kloori-4-(4-tolyylioksi)-5-sulfamoyyli-
bentseenisulfonihappo-p-kresyyliesteriä (0,1 moolia) lämmitetään 100 ml:n kanssa furfuryyliamiinia tunnin ajan 80 - 85°C:ssa sekoittaen ja sen jälkeen reaktioliuosta käsitellään edelleen esimerkin 1 a) mukaisesti. Amorfinen reaktiotuote liuotetaan 100 ml:aan tolueenia ja kromatografoidaan käyttäen silikageelikolon-nia (500 g) ja eluoiden ensin tolueenilla, ja myöhemmin tolu-eenin ja etyyliasetaatin seosta (lisätään etyyliasetaattia jatkuvasti enenevin määrin 8 prosentiin asti). Päätuotetta sisältävät fraktiot haihdutetaan kuiviin, kiteistä jäännöstä hierretään di-isopropyylieetterissä ja suodatetaan. Kuivaus suoritetaan 80°C:ssa 0,1 torrin paineessa. Saadaan 33 g N-(2-furyylimetyyli)-4-(4-tolyylioksi) -5-sulfamoyyli-ortaniilihappo-p-kresyyliesteriä (62 % teor.); sp. 136 - 138°C. X
b) 5,3 g kohdassa a) saatua esteriä (19 mmoolia) lämmitetään 30 min vesihauteella sekoittaen 50 ml:n kanssa 1-n natfium-r hydroksidia. Saippuoitumistuote eristetään esimerkin 1 b) mukaisesti, kiteytetään 5-% natriumkloridiliuoksesta ja kuivataan 60°C:ssa 0,1 torrin paineessa. Saadaan 3,2 g värittömiä kiteitä (70 % teor.); sp. 236°C (hajoaa).
Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla:
Seosta, jossa on 39,7 g 2,4-dikloori-5-sulf amoyylibentsee-nisulfonihappo-p-kresyyliesteriä (0,1 moolia), 120 ml dimetyyli-formamidia, 6,9 g jauhettua potaskaa ja 10,8 g p-kresolia sekoitetaan tunnin ajan 115°C:ssa. Tämän jälkeen dimetyyliformamidi poistetaan vakuumissa, haihdutusjäännöstä hierretään 1 litrassa vettä, amorfinen sakka erotetaan ja kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan 19,2 g 2-kloori-5-sulfamoyyli-4-(4-tolyylioksi)-bentseenisulfonihappo-p-kresyyliesteriä (41 % teor.); sp. 223 -225°C.
Esimerkki 3 N-(2-furyylimetyyli)-4^fenyylitio-5-sulfamoyyli-ortaniili-hapon natriumsuola a) 47,0 g 2-kloori-4-fenyylitio-5-sulfamoyyliortaniili- 13 6 5 996 happo-p-kresyyliesteriä (0,1 moolia) sekoitetaan 2 tuntia 85 - 90°C:ssa 120 ml:n kanssa furfuryvliarciinia ja sen jälkeen reak- tioliuos sekoitetaan 1,2 litraan 10-% etikkahappoa. Kiteisenä erottunut raakatuote puhdistetaan kiteyttämällä uudelleen etanolista. Saadaan 41 g N-(2-furyylimetyyli)-4-fenyylitio-5-sulfa-moyvliortaniilihappc-p-kresyyliesteriä (89 % teor.); sp. 151 - 15 3°C.
b)5,3 g kohdassa a) saatua esteriä (10 mmoolia) lämmitetään kiehuttaen 2 tuntia 50 ml:n kanssa 1-n natriumhydroksidia. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen kirkkaan reaktioliuok-sen pH säädetään 0,5-n suolahapolla arvoon 2 ja p-kresoli poistetaan ravistelemalla 30 ml:n kanssa di-isopropyylieetteriä. Kun erotettu vesifaasi on neutraloitu 2-n natriumhvdroksidilla, lopputuote kiteytyy siitä liuoksen seistessä yli yön huoneen lämpötilassa. Kuivataan vesihauteella, jolloin saadaan 4,1 g värittömiä kiteitä (89 % teor.);sp. 236°C (hajoaa).
Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: 39,7 g 2,4-dikloori-5-sulfamoyylibentseenisulfonihappo-p-kresyyliesteriä (0,1 moolia), 120 ml dimetyyliformamidia, 6,9 g jauhettua potaskaa ja 11,2 g tiofenolia sekoitetaan tunnin ajan 100°C:ssa, minkä jälkeen seos kaadetaan 1,5 litraan vettä; saostunut hartsi erotetaan ja kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan 20,5 q 2-kloori-4-fenyylitio-5-sulfamoyyliortaniilihappo-p-kresyyliesteriä (44 % teor.); sp. 199 - 201°C.
Esimerkki 4 N-(2-furyyllmetyyli)-4-metyyli-5-sulfamoyyl1-ortaniili-hapon natriumsuola a) 37,6 g 2-kloori-4-metyyli-5-sulfamoyylibentseenisulfo-nihappo-p-kresyyliesteria (0,1 moolia) sekoitetaan 2 tuntia 90°C:ssa 10 ml:n kanssa furfuryyliamiinia typpisuojakansussa ja sen jälkeen reaktioseosta käsitellään edelleen esimerkin 1 a) mukaisesti. Amorfinen raakatuote kiteytetään uudelleen tolueenista. Saadaan 32 g N-(2-furyylimetyyli)-4-metyyli-5-sulfamoyyli-orta-niilihappo-p-kresyyliesteriä (73 % teor.); sp. 1 43 -- 144°C.
14 65996 b) 4,4 g kohdassa a) saatua esteriä (10 nunoolia) saippuoidaan esimerkin 1 b) mukaisesti natriumhydroksidilla ja saostunut natriumsuola puhdistetaan kiteyttämällä uudelleen etanolista. Saadaan 2,8 g värittömiä kiteitä (75 % teor.); sp. 235°C (hajoaa).
Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: 30,4 g 2-kloori-4-metyyli-5-sulfamoyylibentseenisulfonihap-pokloridia (0,1 moolia) ja 10,8 g p-kresolia liuotetaan 0,4 litraan asetonia ja seokseen lisätään huoneen lämpötilassa sekoittaen tiputtamalla 10,1 g trietyyliamiinia liuotettuna 50 ml:aan asetonia. Tämän jälkeen asetoni poistetaan vakuumissa, jäännöstä hierretään vedessä, kiteinen sakka suodatetaan erilleen ja kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan 31 g 2-kloori-4-metyyli-5-*sulfamoyylibent-seenisulfonihappo-p-kresyyli-esteriä; sp. 157 - 159°C.
Esimerkki 5 N-(2-furyylimetyyli)-4-kloori-5-suifamoyyli-ortaniilihapon kaliumsuola
Seosta, jossa on 16,3 g 4-kloori-2-fluori-5-sulfamoyyli-bentseenisulfonihappo-dihydraattiä (50 mmoolia), 50 ml dioksaania ja 20 ml furfuryyliamiinia sekoitetaan tunnin ajan 85°C:ssa ja sen jälkeen dioksaani poistetaan vakuumissa. Haihdutusjäännös liuotetaan 100 mlraan 2-n natriumhydroksidia, furfuryyliamiini poistetaan liuoksesta ravistelemalla 3 kertaa käyttämällä kullakin kerralla 100 ml etyyliasetaattia, minkä jälkeen liuoksen pH säädetään aivoon 7 5-n suolahapolla ja haihdutetaan kuiviin. 100°C:ssa kuivattu haihdutusjäännös uutetaan kahdesti käyttämällä kummallakin kerralla 0,2 1 kiehuvaa etanolia. Lopputuote kiteytetään puoleen tilavuudestaan väkevöidystä etanoliliuoksesta, joka pidetään yön ajan huoneen lämpötilassa. Saadaan 15,7 g otsikossa mainittua tuotetta (81 % teor.); sp. 265°C (hajoaa).
6 5 99 6 1 5 Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla.
Liuokseen, jossa on 210 g 2-kloori-4-flucribentseenisulfon-amidia (1,0 moolia) 0,6 l:ssa dimetyyliformamidia, lisätään huoneen lämpötilassa sekoittaen pienissä erissä 185 g fosforioksikloridia, seosta lämmitetään sekoittaen 2 tuntia 90 - 95°C:ssa ja sen jälkeen se sekoitetaan 3 litraan vettä. Kiteisenä erottunut kondensaa-tiotuote suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan vesi-hauteella. Saadaan 230 g 2-kloori-4-fluori-N-dimetyyliaminometyli-deeni-bentseenisulfonamidia (87 % teor.); sp. 127 - 129°C.
0,8 litraan 20-% oleuiria juoksutetaan 20 - 30°C:ssa sekoittaen 84 ml savuavaa typpihappoa ja sen jälkeen lisätään annoksittain 265 g edellä mainittua sulfonamidijohdannaista. Seosta sekoitetaan 2 tuntia 55°C:ssa ja sen jälkeen se kaadetaan 5 kg:aan jäitä. Kiteisenä erottunut ritroyhdiste suodatetaan erilleen, pestään o hyvin vedellä ja kuivataan 60 C:ssa. Saadaan 290 g 4-kloori-5-di-metyyliaminometylideenisulfamoyyli-2-fluori-nitrobentseeniä (94 % teor.); sp. 164 - 165°C.
155 g edellä mainittua nitroyhdistettä (0,5 moolia) liuotetaan 3,0 litraan tetrahydrofuraania ja hydrataan palladium-hiilen läsnäollessa ravistuskojeessa. Vetyä sitoutuu 34 litraa. Reaktion päätyttyä katalyytti erotetaan, liuos haihdutetaan kuiviin ja jäännöstä hierretään huoneen lämpötilassa etanolissa, jolloin aminoyhdiste kiteytyy värittöminä levysinä. Suodattamisen jälkeen kiteytetään uudelleen nitrometaanista. Saadaan 125 g 4-kloori-5-dimetyyliaminometylideenisulfamoyyli-2-fluorianiliinia (90 % teor.); sp. 202 - 205°C.
56 g aminoyhdistettä (0,2 moolia) sekoitetaan seoksen kanssa, jossa on 0,4 2-n natriumhydroksidia ja 0,2 litraa metano-iia, 40 - 45°C;ssa kunnes on syntynyt kirkas liuos, ja tämän annetaan olla yön ajan huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen pH säädetään suolahapolla arvoon 5, kiteisenä erottunut sulfonamidi suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan vesihauteella. Saanto 41 g 4-kloori-2-fluori-5-sulfamoyylianiliinia (91 % teor.); sp. 176 -17 9°C.
16 65 996 56 g aminosulfoniamidia (0,25 moolia) liuotetaan seokseen, jossa on 0,1 moolia väkevää suolahappoa ja 0,1 litraa jääetikkaa ja seos laimennetaan 0,1 litralla vettä. Sen jälkeen lisätään -3...0°C:ssa, tiputtamalla ja sekoittaen, 20 g natrium-nitriittiä liuotettuna 100 ml:aan vettä; sekoitetaan vielä 4 minuuttia 0°C:ssa ja sen jälkeen diatsoliuos kaadetaan sekoittaen hetkeä aikaisemmin valmistettuun seokseen, jossa on 0,6 litraa SO^-’n kyllästämää jääetikkaa ja 15 g kuparikloridi-dihydraattia 50 ml:ssa vettä. Typen kehittymisen loputtua laimennetaan samalla tilavuusmäärällä vettä, kiteinen sakka suodatetaan erilleen, pestään hyvin vedellä ja kuivataan ilmassa. Saadaan 48 g 4-kloori-2-fluori-5-sulfamoyylibentseenisulfonihappokloridia (62 % teor.); sp. 170 - 172°C.
31 g sulfonihappokloridia (0,1 moolia) sekoitetaan vesi-hauteella litran kanssa vettä 30 minuutin ajan ja sen jälkeen kirkas reaktioliuos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Aluksi amorfinen tuote kiteytyy huoneen lämpötilassa säteittäisesti läpikotaisin. Saadaan 30 g 4-kloori-2-fluori-5-sulfamoyylibentseenisulfoni-happodihydraattia (92 % teor.).
Esimerkki 6 N-(2-furyylimetyyli)-4-(4-metoksifenoksi)-5-sulfamoyyii-ortaniilihapon natriumsuola a) 48,4 g 2-kloori-4-(4-metoksifenoksi)-5-sulfamoyyli-bentseenisulfonihappo-p-kresyyliesteriä (0,1 moolia) annetaan reagoida esimerkin 2 a) mukaisesti 100 ml:n kanssa furfuryyjiamii-nia, jatkokäsittelyn ja puhdistuksen tapahtuessa saman esimerkin mukaisesti. Saadaan 12 g N-(2-furyylimetyyli)-4-(4-metoksifenoksi)- 5-sulfamoyyli-bentseen.i.sulfonihappo-p-kresyyli.esteriä (22 % teor.): sp. 117 - 120°C.
b) 5,4 g kohdassa a) saatua esteriä (10 mmoolia) lämmitetään tunnin ajan sekoittaen vesihauteella 50 ml:n kanssa 1-n natriumhydroksidia. Saippuoitumistuote eristetään esimerkin 1 b) mukaisesti. Saadaan 4,2 g värittömiä kiteitä (88 % teor.); sp.
225°C (hajoaa).
17 65996 Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla.
Seosta, jossa on 39,7 g 2,4 dikloori-5-suifamoyylibentsee-nisulfonihappo-p-kresyyliesteriä (0,1 moolia), 120 ml dimetyyli-formamidia, 6,9 g jauhettua potaskaa ja 12,4 g 4- oksianisolia sekoitetaan tunnin ajan 115°C:ssa. Sen jälkeen dimetyyliformamidi poistetaan vakuumissa, haihdutusjäännöstä käsitellään yhden vesi-litran kanssa, suodatetaan ja pestään vedellä ja kuumalla etanolilla. Saadaan 25,3 g 2-kloori-4-(4-metoksifenoksi)-5-sulfamoyyli-bentseenisulfonihappo-p-kresyyliesteriä (52 % teor.); sp. 198 — 200°C.
Esimerkki 7 N-(2-£uryylimetyyli)-4-fenoksi-5-sulfamoyyli-ortaniili-hapon kaliumsuola a) 44,0 g 2-kloori-4-fenoksi-5-sulfamoyylibentseenisulfoni-happo-fenyyliesteriä (0,1 moolia), jonka sp. on 180 - 181°C (meta-nolista), sekoitetaan 2 tuntia 90°C:ssa ja 30 ml:n kanssa furfu-ryyliamiinia ja 100 ml: n kanssa dimetyyliformamidia ja sen jälkeen reaktioliuos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Haihdutusjäännöstä kiehutetaan 0,5 litran kanssa vettä, liukenematon osa erotetaan dekantoimalla ja kiteytetään uudelleen 0,25 litrasta meta-nolia. Saadaan 16,0 g N-(2~furyylimetyyli)-4-fenoksi-5-sulfamo-yyliorganii1ihappofenyyliesteriä (32 % teor.); sp. 176 - 178°C.
b) 12,5 g edellä saatua esteriä (25 mmoolia) kiehutetaan palautusjäähdyttäjän alla 125 ml:n kanssa 1-n kaliumhydroksidia 1,5 tunnin ajan. Kun kirkas reaktioliuos on jäähdytetty huoneen lämpötilaan ja neutraloitu 2-n suolahapolla, lopputuote saostuu nopeasti. Tunnin ajan +10°C:ssa oltuaan seos suodatetaan, sakka pestään jäävedellä ja dietyylieetterillä ja kuivataan vesihauteella. Saadaan 9,7 g värittömiä levysiä (84 % teor.); sp. 217°C (hajoaa).
Esimerkki 8 N- (2-furyylimetyyli) -5-sulfamoyyli-4-(3-tolyylioksi) -orta-niilihapon kaliumsuola a) 10,3 g 2-kloori-5-sulfamoyyli-4-(3-tolyylioksi)-bentsee-nisulfonihappo-p-kresyyliesteriä (22 mmoolia) lämmitetään 2 tuntia 60°C:ssa sekoittaen 25 ml:n kanssa furfuryyliamiinia ja reaktioseos-ta jatkokäsitellään esimerkin 2 a) mukaisesti. Saadaan 1,3 g N-(2-furyylimetyyli) -5-sulfamoyyli-4 - (3-tolyylioksi)-ortaniilihappo-p-kresyyliesteriä, sp. 131 - 133°C.
18 6 5 99 6 40 ml:n kanssa 2-n kaliumhydroksidia ja saippuoimisliuoksen pH säädetään huoneen lämpötilassa 5-n suolahapolla arvoon 6. Lopputuote saostuu heti. Seoksen oltua tunnin ajan paikoillaan huoneen lämpötilassa, se suodatetaan, sakka pestään pienellä määrällä jäävettä, ja väritön tuote kuivataan vesihauteella. Saadaan 1,0 g (85 % teor.); sp. 218°C (hajoaa).
Esimerkki S
N-(2-furyylimetyyli)-4-(3-metoksifenoksi)-5-sulfamoyyli-ortaniilihapon kaliumsuola a) 4,4 g 2-kloori-4-(3-metoksifenoksi)-5-sulfamoyylibent-seenisulfonihappo-p-kresyyliesteriä (9 mmoolia), jonka sulamispiste on 155^C, sekoitetaan 2 tuntia 80 - 85°C:ssa 10 ml:n kanssa fur-furyyliamiinia, ja reaktioseosta jatkokäsitellään esimerkin 2 a) mukaisesti. Kun kolonnikromatografisen käsittelyn jälkeen saadut päätuotetta sisältävät fraktiot on haihdutettu kuiviin, saadaan N-(2-furyylimetyvli)-4-(3-metoksifenoksi)-5-sulfamoyyli-ortaniili-happo-p-kresyyliesteriä amorfisessa muodossa. Aine on kromatogra-fisesti yhtenäistä ja NMR-spektri (DMSO:ssa) vastaa rakennetta. Saanto 3,0 g väritöntä hartsimaista ainetta (61 % teor.); ievy-kromatografinen määritys (silikageeli; kloroformi/metanoli (10:1) eluointi): Rf = 0,75.
b) 3,0 g kohdassa a) saatua esteriä sekoitetaan 2 tuntia 95°C:ssa 40 ml:n kanssa 2-n kaliumhydroksidia kirkas reaktio-liuos neutraloidaan sen jälkeen huoneen lämpötilassa 2-n suolahapolla ja haihdutetaan vakuumissa 40 ml:ksi. Seoksen oltua kaksi päivää paikoillaan +5°C:ssa, kiteisenä erottunut lopputuote suodatetaan erilleen, pestään pienellä määrällä jäävettä ja kuivataan vesihauteella. Saadaan 0,8 g värittömiä kiteitä (29 % teor.) sp. 200°C (hajoaa).
Esimerkki 10 N-(2-furyylimetyyli)-4-(4-metoksifenyylitio)-5-sulfamoyy-liortaniilihapon natriumsuola a) 10,0 g 2-kloori-4-(4-metoksifenyylitio)-5-sulfamoyyli-ortaniilihappo-p-kresyyliesteriä, jonka sulamispiste on 188 - 190°C, sekoitetaan 1,5 tuntia 70°C:ssa 25 ml:n kanssa furfuryyliamiinia.
N-(2-furyylimetyyli)-4-(4-metoksifenyylitio)-5-sulfamoyyli-ortanii-lihappo-p-kresyyliesteri, joka on erottunut kiteisenä sen jälkeen kun reaktioliuos on kaadettu 0,3 litraan 10-% etikkahappoa, pestään imusuodattimessa perusteellisesti vedellä, minkä jälkeen sitä kie- ™ 65996 hutetaan 100 ml:ssa etanolia ja suodatetaan huoneen lämpötilassa. Saadaan 6,3 g kellertäviä kiteitä (56 % teor.); sp. 159 - 161°C.
b) 5,6 g edellä saatua esteriä (10 nunoolia) sekoitetaan tunnin ajan vesihauteella 50 ml:n kanssa 1-n kaliumhydroksidia ja reaktioliuoksen pH säädetään sitten 2-n suolahapolla arvoon 7. Lopputuote kiteytyy heti. Vedellä ja etanolilla suoritetun pesun jälkeen kuivataan vesihauteella. Saadaan 5,0 g (98 % teor.); sp. 205°C (hajoaa).
Esimerkki 1 1 N-(2-furyylimetyyli)-4-(4-tolyylitio)-5-sulfamoyyli-orta-niilihapon natrlumsuola a) 14,4 g 2-kloori-5-sulfamoyyli-4-(4-tolyylitio)-orta-niilihappo-p-kresyyliesteriä (30 nunoolia), jonka sp. on 181 - 183°C, annetaan reagoida esimerkin 10a) mukaisesti 35 ml:n kanssa furfu-ryyliamiinia, ja laimealla etikkahapolla kiteisenä saostettu N-(2-furyylimetyyli)-5-sulfamoyyli-4-(4-tolyylitio)-ortaniilihappo-p-kresyyliesteri puhdistetaan kiteyttämällä uudelleen 0,3 litrasta etanolia. Saadaan 10,0 g kellertäviä kiteitä (61 % teor.); sp. 169- 1 71°C.
b) 9,8 g edellä saatua esteriä (18 mmoolia) saippuoidaan lämmittämällä vesihauteella tunnin ajan 100 ml:n kanssa 1-n nat-riumhydroksidia. Neutraloidaan 5-n suolahapolla, ja saostunut lopputuote suodatetaan lyhyen odottamisen jälkeen huoneen lämpötilassa, pestään vedellä ja di-isopropyylieetterillä ja kuivataan vesi-hauteella. Saadaan 5,6 g (65 % teor.); sp. 233°C (hajoaa).
Esimerkki 12 N-(2-furyyllmetyyli)-4-(4-kloorifenyylitio)-5-sulfamo-yyliortaniilihapon kaliumsuola a) 10,1 g 2-kloori-4-(4-kloorifenyylitio)-5-sulfamoyyli-ortaniilihappo-p-kresyyliesteriä (20 mmoolia), jonka sp, on 189°C, annetaan reagoida esimerkin 10 a) mukaisesti 25 ml:n kanssa furfu-ryyliamiinia, ja lisätään laimeaa etikkahappoa, jolloin saostuu 4-(4-kloorifenyylitio)-N-(2-furyylimetyyli)-5-sulfamoyyli-orta-niilihappo-p-kresyyliesteri; kiteytetään uudelleen 0,2 litrasta etanolia. Saanto 7,6 g (67 % teor.); sp. 152°C.
b) 7,4 g edellä saatua esteriä (13 mmoolia) sekoitetaan tunnin ajan 95°C:ssa 65 ml:n kanssa 1-n kaliumhydroksidia ja 15 20 6 5 9 9 6 ml:n kanssa dioksaania, ja reaktioliuos neutraloidaan sen jälkeen huoneen lämpötilassa 2-n suolahapolla. Lopputuote kiteytyy heti. Seoksen oltua tunnin ajan paikoillaan huoneen lämpötilassa, se suodatetaan, pestään vedellä ja etanolilla ja kuivataan vesihauteella. Saadaan 6,1 g (91 % teor.); sp. 233°C (hajoaa).
Esimerkki 13 N-(2-furyylimetyyli)-4-(3-kloorifenoksi)-5-sulfamoyyli-ortaniilihapon kaliumsuola a) 8,0 g 2-kloori-4-(3-kloorifenoksi)-5-sulfamoyyli-orta-niilihappo-p-kresyyliesteriä (16,5 mmoolia) sekoitetaan 2 tuntia 90°C:ssa 4,9 g:n kanssa furfuryyliamiinia ja 20 ml:n kanssa di-metyyliformamidia. Amorfisena erottunut raakatuote, jota muodostuu lisättäessä reaktioliuos 0,3 litraan 10-% etikkahappoa, kroma-tografoidaan kolonnissa, jossa on 100 g silikageeliä, eluoidaan tolueeni/etyyliasetaatilla (etyyliasetaatin maksimimäärä 5 %) ja pääfraktio (R^ = 0,75; silikageeliohutkerros, eluointi kloroformi/ metanoli-seoksella (10:1) kiteytetään uudelleen di-isopropyyli-eetteristä. Saadaan 1,2 g (13 % teor.); sp. 151 - 153°C.
b) kohdassa a) saatua 4-(3-kloorifenoksi)-N-(2-furyyl1 metyyli)-5-sulfamoyyli-ortaniilihappo-p-kresyyliesteriä lämmitetään 15 minuutin ajan vesihauteella 20 ml:n kanssa 2-n kalium-hydroksidia ja sen jälkeen reaktioseos neutraloidaan huoneen lämpötilassa 2-n suolahapolla. Kiteisenä erottunut lopputuote suodatetaan lyhyen ajan huoneen lämpötilassa oltuaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan vesihauteella. Saadaan 0,9 g värittömiä kiteitä (83 % teor.); sp, 250°C (hajoaa).
Esimerkki 1 4 N-{2-furyylimetyyli) -4- (4-kloorifenoksi) -5-sulfamoyyli-ortaniilihapon kaliumsuola
Analogisesti esimerkin 18 mukaisesti saippuoidaan vastaava sulfonihappo-p-kresyyliesteri (sp. 126 - 128°C isopropanolista suoritetun uudelleen kiteyttämisen jälkeen) 2-n kaliumhydroksi-dilla (4 tuntia vesihauteella). Saanto 0,8 g (73 % teor.); sp.
220°C (hajoaa).
Claims (2)
- 21 6 5 9 9 6 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käytettävien N-(2-furyylimetyyli)- 5-sulfamoyyliortaniilihappojen ja niiden suolojen valmistamiseksi, joiden yhdisteiden kaava on zx H„N0-jS jossa R merkitsee kloorlatomia, metyyliryhmää tai mahdollisesti kloor.Latomilla tai metyyli- tai metoksiryhmällä substituoitua fe-nyylioksi- tai fenyylitioryhmää, ja Z on vetyatomi tai fysiologisesti hyväksyttävä metalli-ioni tai ammonium- tai substituoitu-ammoniumioni, lähinnä aikaiimetalli-ioni, tunnettu siitä, että a) amiinin, jonka kaava on h2n-Ch2-11 annetaan reagoida bentseenlsul(on.happo£enyyliesterin kanssa, jon-ka kaava on X X i
- 2. S020-Ph 22 6 5 996 jossa R:ilä on edellä mainittu merkitys, X merkitsee halogeeni -atomia, kuitenkin siten, että jos R on klooriatomi, X merkitsee fluoriatomia, ja Ph merkitsee mahdollisesti substituoitua aromaattista ryhmää, ja jolloin sulfonamidiryhmä on mahdollisesti suojattu hydrolyyttisesti helposti lohkaistavalla ryhmällä, ja muodostunut yhdiste, jonka kaava on jr\ R / NH-CH9—6 ^ K N/ 2 ^ o iv H2N02S·^ ^S090-Ph jossa R ja Ph merkitsevät samaa kuin edellä, saippuoidaan alkalilla, tai b) kaavan II mukaisen amiinin annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaava on V H NO S' ^ S03Z jossa R:llä on edellä mainittu merkitys, Hai merkitsee halogeeni-1 atomia ja Z vetyatomia, metalli-, ammonium- tai tertiääristä am-moniumia, ja jolloin sulfonamidiryhmä on mahdollisesti suojattu hydrolyyttisesti helposti lohkaistavalla ryhmällä, jonka jälkeen sulfonamidi-suojaryhmä tarvittaessa lohkaistaan ja haluttaessa saadut yhdisteet muutetaan vapaiksi hapoiksi tai fysiologisesti hyväksyttäviksi suoloiksi. 23 Patentkrav 6 5 996 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara N-(2-furylmetyl)-5-sulfamoyl-ortanilsyror och deras salter, vilka för-eningar har formeln _r\ R /NH-CH2~V o/ H2N02SS03Z där R betecknar en kloratom, en metylgrupp eller en möjligen med en kloratom eller en metyl- eller metoxigrupp substituerad fenyl-oxi- eller fenyltiogrupp, och Z Mr en väteatom eller en fysiolo-giskt godtagbar metalljon eller ammonium- eller substituerad am-moniumjon, företrädesvis en alkalimetalljon, känneteck-n a t därav, att a) en amin med formeln omsättes med en benzensulfonsyrafenylestor med formeln I 111 h2no2sS020-Ph där R har den ovannämnda betydelsen, X betecknar en halogenatom, dock sä, att om R är en kloratom, X betecknar en fluoratom, och
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2718871A DE2718871C3 (de) | 1977-04-28 | 1977-04-28 | N-(2-Furylmethyl)-5-sulfamoylorthanilsäuren und deren physiologisch verträgliche Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Oedemkrankheiten und Bluthochdruck |
| DE2718871 | 1977-04-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI781305A7 FI781305A7 (fi) | 1978-10-29 |
| FI65996B FI65996B (fi) | 1984-04-30 |
| FI65996C true FI65996C (fi) | 1984-08-10 |
Family
ID=6007484
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI781305A FI65996C (fi) | 1977-04-28 | 1978-04-26 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-2-furylmetyl)-5-sulfamoyl-ortanilsyror och deras salter |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4161533A (fi) |
| JP (1) | JPS53135966A (fi) |
| AT (1) | AT363463B (fi) |
| BE (1) | BE866565A (fi) |
| CA (1) | CA1109477A (fi) |
| CH (1) | CH638798A5 (fi) |
| DE (1) | DE2718871C3 (fi) |
| DK (1) | DK183678A (fi) |
| ES (1) | ES469058A1 (fi) |
| FI (1) | FI65996C (fi) |
| FR (1) | FR2388809A1 (fi) |
| GB (1) | GB1587105A (fi) |
| HU (1) | HU177454B (fi) |
| IL (1) | IL54585A (fi) |
| IT (1) | IT1094565B (fi) |
| NL (1) | NL7804558A (fi) |
| SE (1) | SE439012B (fi) |
| ZA (1) | ZA782421B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3009229A1 (de) * | 1980-03-11 | 1981-10-15 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | 2,4-diamino-5-sulfamoylbenzolsulfosaeuren und verfahen zu ihrer herstellung |
| DE3034880A1 (de) * | 1980-09-16 | 1982-04-29 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von 5- sulfamoyl-orthanilsaeuren |
| FR2614619B1 (fr) * | 1987-04-29 | 1989-09-15 | Sanofi Sa | Procede de preparation de n-((chloro-2)-benzyl) (thienyl-2)-2 ethylamine |
| MXPA06008612A (es) * | 2004-02-20 | 2007-01-25 | Aventis Pharma Inc | Derivados de furosemida como modulares de hm74 y su uso para el tratamiento de la inflamacion. |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1802208U (de) | 1959-10-01 | 1959-12-17 | Hugo Guddar | Verschluss fuer pelze aller art. |
| DE1122541B (de) | 1959-12-28 | 1962-01-25 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Sulfamyl-anthranilsaeuren |
| CH383403A (de) | 1960-12-23 | 1964-10-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden |
| DE1278443C2 (de) * | 1963-11-30 | 1975-07-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von 2,4-disulfonamid-1-chlorbenzolen |
| DE1543602C3 (de) | 1966-06-16 | 1974-09-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte Disulfonamide sowie deren Salze mit nichttoxischen Basen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US3454562A (en) * | 1966-10-07 | 1969-07-08 | Smithkline Corp | 5 - carbamoylsulfamoyl - n - substitutedanthranilic acids and esters thereof |
| DE1802208A1 (de) * | 1968-10-10 | 1970-05-14 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung salidiuretisch wirksamer Sulfamylanthranilsaeuren |
| US3875150A (en) | 1969-04-29 | 1975-04-01 | Leo Pharm Prod Ltd | New sulfamyl-anthranilic acids |
| DE2247828A1 (de) | 1972-09-29 | 1974-04-04 | Hoechst Ag | Sulfamoyl-anthranilsaeuren und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1977
- 1977-04-28 DE DE2718871A patent/DE2718871C3/de not_active Expired
-
1978
- 1978-04-22 ES ES469058A patent/ES469058A1/es not_active Expired
- 1978-04-25 CH CH446378A patent/CH638798A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-04-26 FI FI781305A patent/FI65996C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-04-26 IL IL54585A patent/IL54585A/xx unknown
- 1978-04-26 IT IT22729/78A patent/IT1094565B/it active
- 1978-04-26 US US05/900,135 patent/US4161533A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-04-27 AT AT0305278A patent/AT363463B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-04-27 CA CA302,170A patent/CA1109477A/en not_active Expired
- 1978-04-27 GB GB16754/78A patent/GB1587105A/en not_active Expired
- 1978-04-27 NL NL7804558A patent/NL7804558A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-04-27 HU HU78HO2068A patent/HU177454B/hu unknown
- 1978-04-27 DK DK183678A patent/DK183678A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-04-27 ZA ZA00782421A patent/ZA782421B/xx unknown
- 1978-04-28 SE SE7804956A patent/SE439012B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-04-28 BE BE187273A patent/BE866565A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-04-28 FR FR7812769A patent/FR2388809A1/fr active Granted
- 1978-04-28 JP JP5220378A patent/JPS53135966A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS53135966A (en) | 1978-11-28 |
| AU3548678A (en) | 1979-11-01 |
| IT7822729A0 (it) | 1978-04-26 |
| IL54585A0 (en) | 1978-07-31 |
| US4161533A (en) | 1979-07-17 |
| FI781305A7 (fi) | 1978-10-29 |
| DE2718871C3 (de) | 1980-07-17 |
| BE866565A (fr) | 1978-10-30 |
| GB1587105A (en) | 1981-04-01 |
| FR2388809B1 (fi) | 1980-10-31 |
| IT1094565B (it) | 1985-08-02 |
| DE2718871A1 (de) | 1978-11-09 |
| CA1109477A (en) | 1981-09-22 |
| DK183678A (da) | 1978-10-29 |
| NL7804558A (nl) | 1978-10-31 |
| SE7804956L (sv) | 1978-10-29 |
| AT363463B (de) | 1981-08-10 |
| CH638798A5 (de) | 1983-10-14 |
| IL54585A (en) | 1982-05-31 |
| SE439012B (sv) | 1985-05-28 |
| ATA305278A (de) | 1981-01-15 |
| FI65996B (fi) | 1984-04-30 |
| FR2388809A1 (fr) | 1978-11-24 |
| DE2718871B2 (de) | 1979-10-31 |
| ES469058A1 (es) | 1978-11-16 |
| HU177454B (en) | 1981-10-28 |
| ZA782421B (en) | 1979-04-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Cain et al. | Potential antitumor agents. 16. 4'-(Acridin-9-ylamino) methanesulfonanilides | |
| PT95655B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de benzimidazol | |
| JPH03169863A (ja) | 窒素化合物 | |
| HU183087B (en) | Process for producing substituted pyrano- and thiopyrano-quinolines | |
| JP6374436B2 (ja) | 純粋なエルロチニブ | |
| FI65996C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-2-furylmetyl)-5-sulfamoyl-ortanilsyror och deras salter | |
| Cain et al. | Potential antitumor agents. 19. Multiply substituted 4'-(9-acridinylamino) methanesulfonanilides | |
| WO2010057220A1 (en) | Preparation of diazo and diazonium compounds | |
| SU679138A3 (ru) | Способ получени производных индазолил-/4/-оксипропаноламина или их солей | |
| FI78084C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt verksamma bensopyranderivat. | |
| FI57104C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av befruktningshindrande nya s-triatsolo(5,1-a)isokinolinderivat | |
| JPS6254786B2 (fi) | ||
| Heymann et al. | Derivatives of p, p'-Diaminodiphenyl Sulfone1a | |
| US4168313A (en) | Phthalidyl 2-(3'-trifluoromethyl-anilino)-pyridine-3-carboxylate and its salts | |
| US3740413A (en) | 2-benzimidazolecarboxamides | |
| JPS58170747A (ja) | ２−アミノメチル−６−スルフアモイルフエノ−ル誘導体 | |
| KR950011412B1 (ko) | 신규한 이소퀴놀린 화합물(들)과 이들을 함유하는 약제학적 조성물 및 그들의 제조방법 | |
| SU858566A3 (ru) | Способ получени четвертичных производных ксантинилалкилнортропина | |
| JPH0174A (ja) | ベンズイミダゾ−ル誘導体 | |
| JPH054386B2 (fi) | ||
| JPH02172977A (ja) | ４（３ｈ）―キナゾリノンのエーテル誘導体およびその製法 | |
| CS241100B2 (en) | Method of diazinethenylphenyloxamic acid preparation | |
| KR800001218B1 (ko) | 티아졸리닐 케로벤즈아미다졸 및 이의 유도체의 제조방법 | |
| FI58921C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-substituerade-oxazolo-(5,4-b)-pyridiner | |
| KR790001739B1 (ko) | 벤즈아미드 유도체의 제조법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |