DE2718871B2 - N-(2-Furylmethyl)-5-sulfamoylorthanilsäuren und deren physiologisch verträgliche Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Oedemkrankheiten und Bluthochdruck - Google Patents

N-(2-Furylmethyl)-5-sulfamoylorthanilsäuren und deren physiologisch verträgliche Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Oedemkrankheiten und Bluthochdruck

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Description

SO3Z
-CH1-JI, J
(D
worin R einen gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom oder einen Methyl- oder Methoxyrest subsütuierten Phenyloxy- oder Phenylthiorest und Z ein Wasserstoffatom oder ein physiologisch verträgliches Metall-, Ammonium- oder substituiertes Ammoniumion bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung der im Anspruch ! angegebenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Furfurylamin der Formel II
.o
15
H2N-CH2
(H)
a) entweder mit einem Benzolsulfosäurephenylester der allgemeinen Formel IH
(III)
H2NO2S
SO2O-Ph
worin R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, X ein Halogenatom und Ph einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest bedeutet und die Sulfonamidgruppe gegebenenfalls durch einen hydrolytisch leicht abspaltbaren Rest geschützt ist, umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Forme! IV
NH-CH,
H2NO2S
SO2-O-Ph
(IV)
anschließend alkalisch verseift, oder
b) mit einer Benzolsulfosäure der allgemeinen Formel V
Hai
H2NO2S
(V)
worin Hai ein Halogenatom, Z1 ein Wasserstoffatom oder ein physiologisch verträgliches Metall-, Ammonium- oder tertiäres Ammoniumion bedeuten, R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat imd die SuJforramidgruppe gegebenenfalls durch einen hydrolytisch leicht Bbspaltbaren Rest geschützt ist, umsetzt und eine gegebenenfalls vorhandene SuI-fonamid-Schutzgruppe hydrolytisch abspaltet
und gegebenenfalls die nach a) oder b) erhaltene Verbindung in die entsprechende freie Säure oder ein entsprechendes anderes physiologisch verträgliches Salz überführt
3. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, bei der Bekämpfung von Oedemkrankheiten und Bluthochdruck.
Gegenstand der Erfindung sind N-(2-Furylmethyl)-5-su!farnoy!-orthani!säuren und deren physiologisch verträgliche Salze der allgemeinen Formel I
-CH2-O
(D
H2NO2S SO3Z
worin R einen gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom oder einen Methyl- oder Methoxyrest substituierten Phenyloxy- oder Phenylthiorest und Z ein Wasserstoffe torn oder ein physiologisch verträgliches Metall-, Ammonium- oder substituiertes Ammoniumion bedeuten und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung bei der Bekämpfung von Oedemkrankheiten und Bluthochdruck, entsprechend den vorstehenden Patentansprüchen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind diuretisch und saluretisch wirksame Stoffe.
Diuretica auf Chlorbenzolsulfonamidbasis, die entweder eine zweite Sulfonamidgruppe (vgl. DE-OS 12 78 443 und 15 43 602) oder eine Carboxylgruppe (vgl. DE-PS 1122 541, DE-PS 22 47 828 und DE-OS 18 02 208) am Benzolring enthalten, sind bereits beschrieben. Hiervon sind aus der ersten Gruppe (Disulfonamide) Mefrusid ur.d aus der zweiten Gruppe (SuIfamoylbenzoesäuren) Furosemid benanntgeworden (vgl. DE-PS 12 78 443 und Ehrhart/Ruschig, Arzneimittel, Bd. 2(1972), S. 339 und 344).
Eine Steigerung der Dosis-bezogenen Wirksamkeit des Furosemids wird in der US-PS 38 75 150 beschrieben, nämlich, wenn das Chloratom in Furosemid in 4-Stellung durch eine Phenoxygruppe ersetzt wird. Jedoch ist aus der Reihe dieser 4-Phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäuren kein Handelsprodukt bekanntgeworden. Während Mefrusid vom Typ der »low-ceiling«-Diuretica gehört (vgl. Ehrhart-Ruschig. I. c. S. 339) sind die erfindungsgemäßen Verbindungen Sälidiureticä mit sehr raschem Wirkungseintritt und einer Wirkungsdauer von 4—10 Stunden.
Im screening an der Ratte (50 mg/kg oral) wurde die Verbindung nach Beispiel 1 (I) mit Mefrusid verglichen, wobei sich die deutliche Überlegenheit hinsichtlich Harnmenge, lonenausscheidung sowie des Lipschitzwertes zeigten. Harnmenge sowie Natrium und Chlor-
Ionenausscheidung sind etwa das 3facbe von der des Mefrusids, der Lipscnttzwert von 4,1 liegt erheblich über dem von Mefrusjd mit 2,0,
Die erfindungsgemaßen Verbindungen sind jedoch auch den vorstehend genannten vorbelcannten »bigbceiling«-Diuretica überlegen. So ist beispielsweise bei der Prüfung am Hund die erfindungsgemäße Verbindung aus Beispiel 1 (I) in der Wasserausscheidung sowohl der aus der US-Patentschrift 38 75 150, Beispiel 16, bekannten 2-Furfurylamino-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure (II) als auch Furosemid (III) deutlich überlegen. Die Ionenausscheidung von I entspricht etwa der von II und übertrifft diejenige von III. Die Verbindungen I, II und III wurden als Natriumsalze, Mefrusid in freier Form getestet, da letzteres kein stabiles Natriumsalz bildet
Von besonderem Vorteil ist, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei ausgeprägter Wirksamkeit eine größere therapeutische Sicherheit als die vorbekannten »high ceiling« Verbindungen haben, da Eintritt und Verlauf der Diurese und Salurese nicht mehr so abrupt und vehement ablaufen.
Von besonderem Vorteil ist auch die hohe Wasserlöslichkeit der erfindungsgemäGen Verbindungen und der neutrale pH der wäßrigen Lösungen. Sie sind daher für die intravenöse Applikation ideal geeignet Sie haben außerdem ein anderes Verhalten in bezug auf Verteilung zwischen Wasser und organischen Lösungsmitteln. Im pH-Bereich von 1 bis 5 sind sie besser wasserlöslich als Furosemid, was in der Praxis bedeutet, daß sie im sauren Milieu des Magens in Lösung bleiben werden, während Furosemid, auch wenn als Salz verabreicht, im Magen wieder unlöslich ausfallen wird. Bei pH 7,5 bis 10,5 dagegen sir.d die erfindungsgemäßen Verbindungen besser in der organis ien Phase löslich. Diese Eigenschaft ist wiederum besonders vorteilhaft, da sie im alkalischen Milieu des Dünndarms eine besonders gute Resorption erwarten läßt.
In der Humantherapie kommen für die intravenöse Applikation vorzugsweise wäßrige Injektionslösungen mit einem Gesamtgehalt von 0,1 bis 50 mg der Alkalisalze und für die orale Applikation Tabletten, Dragees oder Kapseln mit 1 bis 200 mg Wirkstoff und den üblichen Füll- und Trägerstoffen in Frage.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise Furfurylamin der Formel II
und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV
H2N-CH2-O
O
(II)
a) entweder mit einem Benzolsulfosäurephenylester der allgemeinen Formel III
(IH)
H2NO2S
SO2O-Ph
worin R die obige Bedeutung besitzt, X ein Halogenatom und Ph einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest bedeutet und die Sulfonamidgruppe gegebenenfalls durch einen hydrolytisch leicht abspaltbaren Rest geschützt ist, umsetzt
H2NO1S
SO2-O-Ph
(IV)
anschließend alkalisch verseift, oder
b) mit einer Benzolsulfosäure der allgemeinen Formel V
H2NO2S
Hai
SO3Z1
(V)
worin Hai ein Halogenatom, Z1 ein Wasserstoffatom oder ein physiologisch verträgliches Metall-, Ammonium- ode- tertiäres Ammoniumion bedeuten, R die obige Bedeutung hat und die Sulfonamidgruppe gegebenenfalls durch einen hydrolytisch leicht abspaltbaren Rest geschützt ist, umsetzt und eine gegebenenfalls vorhandene Sulfonamid-Schutzgruppe hydrolytisch abspaltet
und gegebenenfalls die nach a) oder b) erhaltene Verbindung in die entsprechende freie Säure oder ein entsprechendes anderes physiologisch verträgliches Salz überführt.
Bei der für die Methode a) zu verwendenden Reaktionskomponente der allgemeinen Formel III kommen als phenolische Komponente der Sultbsäureestergruppierung OPh neben Phenol vorzugsweise substituierte Phenole wie beispielsweise o-, m- und p-Kresol, 4-Chlorphenol, 4-Nitrophenol, 4-Oxyanisol, 4-Oxyphenetol, 3,5-Dimethylphenol, 3,4-Dimethylphenol und 3,5-Dichlorphenol in Frage, wobei zu berücksichtigen ist, daß die Verseifungsgeschwindigkeit der Sulfoestergruppe durch elektronenanziehende Substituenten (NO2) im Phenolteil gesteigert, durch Elektronendonatoren (OCH3) und Orthosubstituenten im Phenolteil vermindert wird.
Ganz besonders geeignet sind beispielsweise entsprechende unsubstituierte Phenylester und die in der Regel noch besser kristallisierenden Kresylester. Anstelle der vorgenannten substituierten Phenole können als Reste auch solche höhermolekularer aromatischer Oxyverbindungen, wie beispielsweise von 1- oder 2-Naphthol, 2-Oxycarbazol, 4-Oxydiphenyl oder 6-Oxychinolin die Gruppierung O—Ph bilden.
Das austauschbare Halogenatoin X ist vorzugsweise F oder Cl. Die Fluorverbindungen bringen bei der Umsetzung mit Furfurylamin fast quantitative Ausbeuten, erfordern jedoch einen relativ hohen Syntheseaufwand. Technisch vorteilhafter ist es daher, die Chlorverbindungen als Ausgangsmaterial zu verwenden.
Vor der Kondensation mit dem Furfurylamin kann die Sulfonamidgruppe in den Verbindungen der allgemeinen Formel III durch einen hydrolytisch leicht abspaltbaren Rest substituiert sein. In erster Linie eignen
sich dafür entsprechende Aminomethylidensulfonamide die den Rest
-SO2N=CH-N
R'
R2
enthalten und Acylsulfonamide.
Die sulfonamidgeschützten Derivate werden bei der nachfolgenden alkalischen Verseifung glatt unter Rückbildung des unsubstituierten Sulfonamids gespalten.
Man verwendet bei der Umsetzung mit Furfurylamin mindestens 1, besser 2 bis 3 Moläquivalente des Amins und gegebenenfalls einen Säurebindner wie beispielsweise Pyridin, Triäthylamin, Dimethylanilin, Natrium- oder Kaliumcarbonat Vorteilhaft setzt man ein mit Wasser mischbares indifferentes Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, Dimethyliicetarnid, Diäthylenglykoldirnethyläther, Dioxan, Hsxamethylphosphorsäuretriamid oder "r'etramethylharnstoff zu oder verwendet mehr als 3 Moläquivalente Furfurylamin und arbeitet ohne Zusatz eines Verdünnungsmittels.
Die Reaktionstemperaturen liegen unter Verwendung einer Verbindung der Formel III mit X = F zwischen 20 und 1200C, und mit X = CI zwischen 60 und 1200C.
Zur Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung in verdünnte wäßrige Säuren, vorzugsweise Essigsäure eingetragen, wobei sich in vielen Fällen das Endprodukt bereits kristallin abscheidet und durch Umkristallisieren
aus Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Gemischen dieser Alkohole mit Wasser gereinigt werden kann. Amorphe Rohprodukte werden vorteilhaft an einer Säule von Silicagel beispielsweise mit Toluol-Essigester Chromatographie«.
Die nachfolgende alkalische Verseifung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel IV zu den Endprodukten der allgemeinen Formel I wird mit anorganischen Basen, vorteilhaft mit überschüssiger, wäßriger
ίο 1- bis 5n-Natron- und Kalilauge, ausgeführt. Die Verseifungsgeschwindigkeit wird sowohl durch den Rest Ph als auch den Rest R beeinflußt, so daß die Reaktionszeiten zwischen 1 und 10 Stunden schwanken können. Gegebenenfalls kann es vorteilhaft sein, der Mischung Diäthylenglykoldimethyläther oder Dioxan zuzusetzen, um in der Wärme eine homogene Lösung zu erhalten.
Nach beendeter Verseifung stellt man die ggf. mit
Wasser verdünnte Reaktionslösung auf pH 5—7 ein und entfernt das gebildete Phenol durch Ausschütteln mit einem mit Wasser nicht misr"-,baren organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Diisopropyläiher, Diäthyläther oder Toluol. Nachfolgend engt man die wäßrige Phase bis zur beginnenden Kristallisation ein.
Insbesondere die Natrium- oder Kaliumsalze der Verfahrensprodukte der allgemeinen Forme! 1 kristallisieren in der Regel sehr !eicht. Gegebenenfalls kann aus Wasser oder auch aus Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Mischungen dieser Alkohole mit Wasser umkristallisiert werden.
jo Die zu verwendenden Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III können beispielsweise gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema dargestellt werden (vergleiche Beispiel 1):
I. Phenol
CIO2S
SO2CI
2. NH3
H2NO2S
SO1-OPh
Phenol oder
Th io phenol
H, N O2S (HD
SO, —O—Ph
Gemäß der Verfahrensvariante b) wird eine Sulfosäure der allgemeinen Formel V oder ein entsprechendes Salz dieser Sulfosäure mit mindestens einem MoI-äqu:valent Furfurylamin, gegebenenfalls unter Zusatz eines Säurebindners, umgesetzt, wobei direkt die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten werden.
Auch bei der Verfahrensvariante b) ist es prinzipiell möglich, die Sulfonamidgruppe wie oben bei a) beschrieben durch einen hydrolytisch leicht abspaltbaren Rest zu schützen und diesen nach der Aminkondensalion durch Erwärmen in wäßrig alkalischer Lösung wieder abzuspalten.
Analog der Verfahrensweise a) kann die Umsetzung mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Reaktionstemperaturen liegen unter Verwendung einer Verbindung der Formel V mit Hai <= F zwischen 20 und 130°C und mit HaI = CI und Br zwischen 50 und 160°C. Die Isolierung der Endprodukte erfolgt in üblicher Weise durch Verdünnen mit Wasser, Neutralisation und ggf. Einengen des Reaktionsgemisches, wobei die Verbindungen der Formel I als Sulfonsäuresalze des ein-
jo gesetzten Furfurylamins auskristallisieren.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel V können durch alkalische Verseifung der oben beschriebenen Sulfosäureester der allgemeinen Formel III erhalten werden.
Vi Will man die Verfahrensprodukte beispielweise in Form der Magnesium-, Calcium-, Ammonium- oder Aminsalze isolieren, ist es vorteilhaft, die bei der Verseifung anfallenden Natrium- bzw. Kaliumsalze nicht zu isolieren, sondern die neutrale wäßrige, von Phenol be
bo freite Verseifungslösung mit einem größeren molaren Überschuß Magnesiumchlorid, Calciumchlorid, Ammonchlorid oder einem Hydrochlorid oder einem anderen leicht wasserlöslichen Säuresalz des betreffenden Amins zu versetzen. In der Regel sind diese Salze
tii schwerer was .;erlöslich als die Natrium- bzw. Kaliumsalze und kristallisieren in reiner Form aus.
In Form der freien Sulfosäuren sind die Verfahrensprodukte extrem wasserlöslich und wegen ihrer stark
sauren Reaktion nicht besonders stabil. Die Sulfogruppe ist so stark sauer, daß bei der Isolierung der Alkalisalze aus wäßriger Lösung unbedenklich auf pH-Werte bis zu 3,0 angesäuert werden kann. Auch dann wird immer nur das Alkalisalz der Sulfosäure und nicht die freie Sulfosäure auskristallisieren. Um letztere zu erhalten, schickt man vorteilhaft eine wäßrige Lösung eines beliebigen Salzes über einen stark sauren Austauscher.
Fi'r therapeutische Zwecke werden vorzugsweise die leicht und mit neutraler Reaktion in Wasser löslichen, sehr stabilen Alkalisalze, vorzugsweise das Natriumoder Kaliumsalz verwendet. Für spezielle Zv ecke kommen unter Umständen auch das Calcium-, Magnesiumoder ein Ammoniumsalz in Frage.
Als Salze mit besonders guter Wasserlöslichkeit seien beispielsweise das Diäihanolammonium-, N.N.N-Trishydroxymethylammonium- und Glucosammoniiimsalz genannt. Viel häufiger isi es erwünscht, durch Saizbiidung mit speziellen Basen die Wasserlöslichkeit zu verringern, um gegebenenfalls eine protrahierte Wirkung bei oraler Applikation zu erzielen. Geeignete Aminkomponenten für solche Salze sind beispielsweise Dicyclohexylamin. Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin. 2-Aminothiazol, 2-Aminothiazolin, Xantinol (3.7-Dihydro-7-[2-hydroxy-3-[(2-hydroxyäthyl)methylamino]propyl]-1,3-dimethyl-l H-purin-2,6-dion) und Tetramisol (2.3.5.6-Tetrahydro-6-phenylimidazo-[2.l-b]thiazol).
Beispiele
Beispiel I
N-(2-Furylmethyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylorthanilsäurenatrium
a) 45.4 g 2-Ch!oΓ-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzolsulfosäure-p-kresylester (0.1 Mol) und 150 ml frisch destilliertes Furfurylamin werden eine Stunde bei 80cC gerührt und nachfolgend das überschüssige Amin im Vakuum abgezogen. Den Eindampfrückstand verteilt man zwischen 1.01 lOproz. Essigsäure und 0.3 I Essigester, trennt die organische Phase ab und wäscht sie noch je zweimal mit 0.3 I Sproz. Essigsäure und 0,3 1 Wasser. Die getrocknete Essigesterlösung wird eingedampft und aus dem Rückstand der N-(2-Furylmethyl)-4-phenoxy-5-sulfamoyIorthaniisäure-p-kresylester durch 2maliges Umkristallisieren aus Äthanol isoliert. Die Ausbeute beträgt 10.5 g farblose Kristalle (20% d. Th.). Schmp. 175— 176CC.
b) 5.2 g des obigen N-(2-Furylmethyl)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-orthanilsäure-p-kresylesters (10 mMol) werden mit 50 ml 2 n-NaOH 2 Stunden rückfließend erhitzt. Nachfolgend stellt man die klare Reaktionslösung bei Raumtemperatur mit 5 n-HCl auf pH 5 ein und entfernt das p-Kresol durch Ausschütteln mit 50 ml Diisopropyläther. Nach dem Einengen der wäßrigen Lösung auf 30 ml und Neutralisieren mit 2n-HCl kristallisiert das Endprodukt über Nacht bei Raumtemperatur. Es wird bei 600C getrocknet. Man erhält 3,4 g des obengenannten Natriumsaizes als farblose Kristalle (75% d.Th.), Zers.-P. 232° C.
Tetrahydrofuran werden bei 5—IO°C unter Rühren 101 g Triethylamin, gelöst in I1OI Tetrahydrofuran, innerhalb einer Stunde zugetropft. Nachfolgend leitet man in die Reaktionsmischung bei 5— 100C Ammoniak- -> gas im Überschuß ein. Man gibt dann so viel Wasser zu, daß Ammonchlorid und Triäthylaminhydrochlorid in Lösung gehen, neutralisiert mit HCI, engt im Vakuum auf ein Drittel ein und versetzt das Konzentral mit 3 I Wasser. Das amorph ausgefällte Rohprodukt wird dein kantierend abgetrennt und unter Erwärmen in 1 I Äthanol gelöst. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur saugt man den als Nebenprodukt anfallenden kristallin abgeschiedenen U-Dichlorbenzol^.b-disulfosäure-bis-p-kresylester (ca. 75 g) ab, versetzt das Filtrat i) portionsweise mit 0.51 Wasser und läßt einen Tag bei Raumtemperatur kristallisieren. Nach dem Absaugen wird auf dem Dampfbad getrocknet. Man erhält 245 g 2.4-Dichlor-5-sulfamoylbenzolsulfosäure-pkresylestcr (t>2% d. lh.). .Schmp. lib— 1b/"C.
Jn 39.7 g dieses Esters (0.1 Mo!) werden dann mit ! 1.3 g Phenol und 6.9 g gepulverter Pottasche in 125 ml Dimethylformamid 2 Stunden bei 110°C gerührt. Nachfolgend wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand zweimal mit warmem Wasser extraj) hiert. Der ungelöste, kristalline Anteil wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 19.3 g
2-Chlor-4-phenoxy-5-s'JlfamoylbenzolsulfosäuΓeo-kresylester ^3% d.Th.). Schmp. 157- 159°C (II, R = Phenoxy).
jn Weitere 8 g der Verbindung werden erhalten, indem man die Mutterlauge eindampft und den Rückstand an einer mit Toluol eingeschlämmten Silicageisäule (300 g) mit Toluol/Essigester (0 bis 10% Essigester) Chromatographien.
Beispiel 2
N-(2-Furylmethyl)-5-sulfamoyl-4-(4-tolyloxy)-orthanilsäurenatrium
4(i a) 46,8 g 2-Chlor-5-sulfamoyl-4-(4-tolyloxy)-benzolsulfosäure-p-kresylester (0.1 Mol) werden mit 100 ml Furfurylamin eine Stunde unter Rühren auf 80—85°C erwärmt und die Reaktionslösung dann analog Beispiel la aufgearbeitet. Das an.orphe
j-, Rohprodukt gibt man. in 100 ml Toluol gelöst, auf
eine mit Toluol eingeschlämmte Säule von 500 g Kieselgel und eluiert zunächst mit Toluol, später unter Zusatz von Essigester (kontinuierlich bis maximal 8% ansteigend). Die dem Hauptprodukt
in entsprechenden Fraktionen werden eingedampft,
der kristalline Rückstand mit Diisopropyläther verrieben und abgesaugt. Getrocknet wird bei 803C/ 0,1 Torr. Man erhält 33 g N-(2-Furylmethyi)-5-sulf-
amoyl-4-{4-toiyloxy)-orthanilsäure-p-kresylester (62% d.Th.), Schmp. 136-138CC. b) 5,3 g des Esters aus a) (19 mMol) werden mit 50 ml 1 n-NaOH 30 Min. unter Rühren auf dem Dampfbad erwärmt. Man isoliert das Verseifungsprodukt analog Beispiel Ib, kristallisiert es aus 5proz. wäßriger NaCl-Lösung um und trocknet bei 600C/ 0,1 Torr. Man erhält 32 g des obengenannten Na-Salzes als farblose Kristalle (70% dTh.), ab 236° C Zers.
Der oben als Ausgangsmaterial verwendete Ester ist 65 Der als Ausgangsmaterial verwendete Ester ist wie
wie folgt hergestellt worden: folgt hergestellt worden:
In die Lösung von 344 g ^-Dichlorbenzol-i.ö-di- Eine Mischung von 39,7 g ^-Dichlor-S-sulfamoyl-
sulfosäure-dichlorid (1,0 Mol) und 108 g p-Kresol in 4,0 I benzolsulfosäure-p-kresylester (0,1 Mol), 120 ml Dirne-
thy !formamid, 6,9 g gepulverter Pottasche und 10,8 g p-Kresol wird eine Stunde bei I I5°C gerührt. Nachfolgend wird dis Dimethylformamid im Vakuum abgezogen, der Eindampfrückstand mit I I Wasser behandelt, die amorphe Fällung abgetrennt und aus Äthanol um-Kristallisiert. Man erhält 19,2 g 2-Chlor-5-sulfamoyl-4-'4-tolyloxy)-benzolsulfosäurep-kresylester (41 % o. Th.), Schmp. 223-225°C.
Beispiel 3
N (2-Furylmcthyl)-4-phenylthio-5-sulfamoylort ha nilsäure-natrium
;i) 47,Og 2-Chlor-4-phcMylthio-5-sulfainoylorthanil· säure-p-kresylester (0,1 Mol) werden mit 120ml Furfiirylamin 2 Stunden bei 85 bis 90" C gerührt und die Reaktionslösiing dann in 1,2 I lOproz. Essigsäure eingerührt. Das kristallin abgeschiedene Rohprodukt wird durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt. Es werden 41 g N-(2-Furylmethyl)-4phenylthio-5-sulfamoylorthanilsäure-p-kresylester (89% d.Th.), Schmp. 151 - 153°C erhalten.
b) 5.3 g des Esters aus a) (10 mMol) werden mit 50 ml I n-NaOH 2 Stunden rückfließend erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur stellt man die klare Reaktionslösung mit 0,5n-HCI auf pH 2 ein und entfernt das p-Kresol durch Ausschütteln mit 30 ml Diisopropyläther. Aus der abgetrennten wäßrigen Phase kristallisiert nach dem Neutralisieren mit 2n-NaOH das Endprodukt beim Stehen über Nacht bei Raumtemperatur. Getrocknet wird auf dem Dampfbad. Es werden 4,1 g des obengenannten Natriumsalzes als farblose Kristalle (89% d.Th.), Zers. ab 236°C erhalten.
Der als Ausgangsmaterial verwendete Ester ist wie folgt hergestellt worden:
39.7 g 2,4-Dichlor-5-sulfamoylbenzolsulfosäure-pkresylester (0,1 Mol), 120 ml Dimethylformamid, 6,9 g gepulverte Pottasche und 11,2g Thiophenol werden eine Stunde bei 1000C gerührt, die Mischung dann in 1.5 1 Wasser eingerührt, das ausgefallene Harz abgetrennt und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 20,5 g 2-Chlor-4-phenylthio-5-sulfamoyloΓthanilsäurep-kresylester (44% d.Th.), Schmp. 199-20TC.
Beispiel 4
N-(2-Furylmethyl)-4-(4-methoxyphenoxy)-5-sulfamoyl-orthanilsäure-natrium
a) 48,4 g 2-Chlor-4-(4-methoxyphenoxy)-5-sulfamoylbenzolsulfosäure-p-kresylester (0,1 Mol) werden analog Beispiel 2a mit 100 ml Furfurylamin umgesetzt, aufgearbeitet und gereinigt, wobei man 12 g
N-(2-Furylrfiethyl)-4-(4-methoxyphenoxy)-5-sulfamoylbenzolsulfosäure-p-kresylester (22% d.Th.), -, Schmp. 117-12O°C erhält.
b) 5,4 g des Esters aus a) (10 mMol) werden mit 50 ml 1 n-NaOH eine Stunde unter Rühren auf dem Dampfbad erwärmt. Man isoliert das Verseifungsprodukt analog Beispiel Ib. Man erhält 4,2 g des in obengenannten Na-Salzes als farblose Kristalle (88% d.Th.), ab 225°C Zers.
Der als Ausgangsmaterial verwendete Ester ist wie folgt hergestellt worden:
i) Eine Mischung von 39,7 g 2,4-Dichlor-5-sulfamoylbenzolsulfosäure-p-kresylester (0,1 Mol), 120 ml Dimethylformamid, 6,9 g gepulverter Pottasche und 12,4 g 4-Oxyanisol wird eine Stunde bei 115°C gerührt. Nachfolgend wird das Dimethylformamid im Vakuum abge-
_'ii zogen, der Eindampfrückstand mit 1 I Wasser behandelt, abgesaugt und mit Wasser und heißem Äthanol gewaschen. Man erhält 25.3 g 2-Chlor-4-(4-methoxyphenoxy)-5-sulfamoylbenzolsulfosäure-p-kresylester (52% d.Th.), Schmp. 198-2000C.
Beispiel 5
N-(2-Furylmethyl)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-
!" orthanilsäure-kalium
a) 44,0 g 2-Chlor-4-phenoxy-5-sulιamoylbenzolsulfosäurephenylester (0,1 Mol) vom Schmp. 180— 181°C (aus Methanol) werden mit 30 ml Furfurylamin und 100 ml Dimethylformamid 2 Stunden bei 9O0C gerührt und die Reaktionslösung nachfolgend im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird mit 0,5 1 Wasser aufgekocht, der ungelöste Anteil dekantierend abgetrennt und aus 0,25 1 Methanol umkristallisiert. Man erhält 16,0 g N-(2-Fu-
rylmethyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylorthanilsäurephenylester(32% d.Th.), Schmp. 176-1780C.
b) 12,5 g des obigen Esters (25 mMol) werden mit 125 ml In-KOH 1,5 Stunden rückflußgekocht. Nach Abkühlen der klaren Reaktionslösung auf Raumtemperatur und Neutralisieren mit 2n-HCl kristallisiert das Endprodukt rasch aus. Nach einstündigem Stehen bei + '1O0C wird das Kristallisat abgesaugt, mit Eiswasser und Diäthyläther gewaschen und auf dem Dampfbad getrocknet. Es werden 9,7 g des obengenannten Kaliumsalzes als farblose Plättchen (84% d. Th.), Zers.-P. 217°C erhalten.

Claims (1)

Patentansprüche;
1. N-(2-Furylmethyl)-5-sulfamoyI-orthaniIsäuren und deren physiologisch verträgliche Salze der allgemeinen Formel I
H2NO2S
NH
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