FI65996B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-2-furylmetyl)-5-sulfamoyl-ortanilsyror och deras salter - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-2-furylmetyl)-5-sulfamoyl-ortanilsyror och deras salter Download PDFInfo
- Publication number
- FI65996B FI65996B FI781305A FI781305A FI65996B FI 65996 B FI65996 B FI 65996B FI 781305 A FI781305 A FI 781305A FI 781305 A FI781305 A FI 781305A FI 65996 B FI65996 B FI 65996B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- acid
- sulfamoyl
- group
- furylmethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
[Bl /11) *UULUTUS]ULKAISU / rgq/
Mb (11) utlAggn i ngsskri ft obyyb • 2® C <45) Ρ'^νΓ^Γία·-"'’7 ° ‘9^4 ' *--^ (51) Kv.lk? /tatci.3 C 07 D 307/52 SUOMI—FINLAND <*> PuanttlKakwnus — Pat«nt*m5kitlng 781305 (22) HikemhpUv» — Amöknlupd·! 26.04.78 * ' (23) AlkupUvi — GlMgheOdag 26.04 . 78 (41) Tullut |ulklMksl — Bllvlt offwrtHg 2q in /ft
Patentti- ja rekisterihallitut .... .......... . . .
___ 1 (44) NUitlvtkilpvion jt kuuL|uiUI**fi pvm. — .,- ., ol
Patent· och regittentyrelaen ' ' AmMcm uttagd och jtUknfum puMkerad 30.04.84 (32)(33)(31) **y/d*«jr ituoikeu*-Begird prlorHat 28.04.77
Saksan Li i Ctotasava)ta-Förbunds repub 1i ken Tyskland(DE) P 2718871.2 (71) Hoechst Akt iengese 11 schaf t, D--6230 Frankfur t/Ma in 80, Saksan Liitto- tasava1ta-Förbundsrepubiiken Tyskland(DE) (72) Karl Sturm, Heidesheim, Roman Muschaweck, Frankfurt/Main, Saksan Li ittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käytettävien N-(2-furyylime tyyli)-5--sul famoyyli-ortanii1ihappojen ja niiden suolojen valmistamiseksi - Förfarande för framstä11 ning av terapeutiskt användbara N-(2-fury Irnetyl)-5“Su 1 famoy I-or tan i 1 syror och deras salter
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käytettävien N-'(2-fUryyTimetyYIlj-5-sulfamoyyri-ortaniilihapp'ojen ja niiden suolojen valmistamiseksi, joiden yhdisteiden kaava on R _ NH-CH»—l[ \ YT ”
H2N02S S03Z
jossa R merkitsee klooriatomia, metyyliryhmää tai mahdollisesti klooriatomilla tai metyyli- tai metoksiryhmällä substituoitua fenyylioksi- tai fenyylitioryhmää, ja Z on vetyatomi tai fysiologisesti hyväksyttävä metalli-ioni tai ammonium- tai substituoi-tu-ammoniumioni, lähinnä alkalimetalli-ioni.
65996
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) amiinin, jonka kaava on «2N-CH2-C^3 ” annetaan reagoida bentseenisulfonihappofenyyliesterin kanssa, jonka kaava on
^ j III
jossa R:llä on edellä mainittu merkitys, X merkitsee halogeeniatomia, kuitenkin siten, että jos R on klooriatomi, X merkitsee fluoriatomia, ja Ph merkitsee mahdollisesti substituoitua aromaattista ryhmää, ja jolloin sulfonamidiryhmä on mahdollisesti suojattu hydrolyyttisesti helposti lohkaistavalla ryhmällä, ja muodostunut yhdiste, jonka kaava on
Rv. . NH-CH_ 'I 3 o
IV
H2N02 " S020-Ph jossa R ja Ph merkitsevät samaa kuin edellä, saippuoidaan alkalilla, . . / tai b) kaavan II mukaisen amiinin annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaava on
Hal I v h2no2s S03z1 jossa R:llä on edellä mainittu merkitys. Hai merkitsee halogeeniatomia ja Z1 vetyatomia, metalli-, ammonium- tai tertiääristä ammoniumia, ja jolloin sulfonamidiryhmä on mahdollisesti suojattu hydrolyyttises-ti helposti lohkaistavalla ryhmällä, jonka jälkeen sulfonamidi-suojaryhmä tarvittaessa lohkaistaan ja haluttaessa saadut yhdisteet muutetaan vapaiksi hapoiksi tai fysiologisesti hyväksyttäviksi suoloiksi.
3 65996
Kaavan III mukaisen yhdisteen sulfonihappoesteriryhmän fe-nolisina komponentteina tulevat fenolin ohella kysymykseen lähinnä substituoidut fenolit, kuten esimerkiksi o-, m- ja p-kresoli, 4-kloorifenoli, 4-nitrofenoli, o-oksianisoli, 4~oksifenetoli, 3,5-dimetyylifenoli, 3,4-dimetyylifenoli, ja 3,5-dikloorifenoli, jolloin on huomioitava, että sulfonihappoesteriryhmän saippuoitumis-nopeus kasvaa fenoli osassa olevien elektroneja puoleensa vetävien substituenttien (NC^) vaikutuksesta ja pienenee fenoliosassa olevien elektroneja luovuttavien substituenttien (OCH^) ja orto-subs-tituenttien vaikutuksesta.
Aivan erityisen sopivia ovat esimerkiksi substituoimaton fenyyliesteri ja säännöllisesti vielä paremmin kiteytyvät kresyyli-esterit. Edellä mainittujen substituoitujen fenolien asemesta voidaan käyttää myös suurempimolekyylisiä aromaattisia oksiyhdisteitä, kuten esimerkiksi 1- tai 2-naftolia, 2-oksikarbatsolia, 4-oksidi-fenyyliä tai 6-oksikinoliinia.
Halogeeniatomi X on lähinnä F tai Cl. Fluoriyhdisteillä saadaan kaavan II mukaisen amiinin kanssa tapahtuvassa reaktiossa lähes kvantitatiivisia saantoja, mutta ne edellyttävät kuitenkin suhteellisen suuria synteesikustannuksia. Teknillisesti edullisem- X
y' paa on sen vuoksi käyttää lähtöaineina klooriyhdisteitä.
Ennen emäksen kanssa tapahtuvaa kondensointia kaavan IIJ
mukaisten yhdisteiden sulfoniamidiryhmä voidaan subst.ituoida hyd-rolyyttisesti helposti lohkaistavissa olevalla ryhmällä, esimerkiksi kondensoimalla formamidiasetaalien kanssa aminometyylisulfo-niamidiksi, tai saattamalla se reagoimaan karboksyylihappokloridin tai karboksyylihappoanhydridin kanssa, vastaavaksi monoasyyli-sul-fonamidiksi. Esimerkiksi reaktio dimetyyliformamididimetyyliasetaa-iin kanssa kaavan lila mukaiseksi yhdisteeksi suoritetaan edullisesti dimetyyliformamidissa 40 - 80°C:ssa, ja reaktio asetanhydri-din kanssa kaavan Illb mukaiseksi yhdisteeksi pyridiinissä.
05996 4 Ί R ζ = S02N=CH-N(CH3) 2 Ilia I Ζ = S02NH-C0-CH3 IIIb Z S02-0-Ph
Edellä mainitut johdannaiset hajoavat alkalisesti saippuoitaessa ja tällöin muodostuu jälleen substituoitumatonta sulfoni-amidia.
Kaavan III mukaisia lähtöyhdisteitä, joissa R merkitsee mahdollisesti substituoitua fenoksi- tai fenyylitioryhmää, ei kuitenkaan metyyliryhmää, voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavan kaavion mukaisesti (vrt. esimerkkiin 1): Ä1. fenoli ^ X γ^Χ τέγ3 * S02C1 h2no2S S02-0-Ph
fenoli tai tiofenoli^ R —-^X
md H2N02S ^ S02-0-Ph (R' = mahdollisesti substituoitu fenoksi- tai fenyylitioryhmä)
Yhdisteitä III, joissa R = CH^, syntetisoidaan edullisesti seuraavan kaavion mukaisesti (vertaa esimerkkiin 5): 5 65996 H3C\ - /C1 H3C .. C1 |] 1. DMF-asetaali _ f il , ...
LJ ns--^ L J1 _Nl/ «2 ,
/ 2 · NaOH
H^NO-S NO~S NO
I! CH-N (CH3) 2 H,C Cl H-.C Cl
I 1. Meerwein-reaktio v, I
2. fenoli I
H2N02S NH2 H2N02S S02-0-Ph
Hid
Yhdisteiden II ja III välisessä reaktiossa käytetään vähintään 1 mooliekvivaientti kaavan II mukaista emästä, lähinnä furfur-yyliamiinia, ja mahdollisesti happoa sitovaa ainetta, kuten esimerkiksi pyridiiniä, trietyyliamiinia, dimetyylianiliinia, natrium-tai kaliumkarbonaattia. Edullisesti emästä II käytetään joko 2-3 mooliekvivalenttia ja reaktio suoritetaan veden kanssa sekoittuvan inertin laimentimen, kuten esimerkiksi dimetyyliformamidin, dime-tyyliasetamidin, die ty leeniglykol id ime tyylieet. terin , dioksaanin, heksametyvlifosforihappotriamidin tai tetrametyylivirtsa-aineen läsnäollessa, tai emästä II käytetään enemmän kuin 3 mooliekvivalenttia, jolloin reaktio suoritetaan laimenninta lisäämättä.
Kun X = F, reaktiolämpötila on välillä 20 ja 100°C, ja kun X = Cl, se on välillä 60 ja 120°C.
Jatkokäsittelyä varten reaktioseos kaadetaan laimeaan happoon, edullisesti etikkahapon vesiliuokseen, jolloin useissa tapauksissa kaavan IV mukainen yhdiste erottuu suoraan kiteisenä ja voidaan puhdistaa kiteyttämällä uudelleen metanolista, etanolista tai isopropanolista, tai näiden alkoholien ja veden seoksesta. Mikäli muodostunut reaktiotuote on kiteinen, se liuotetaan sopivaan orgaaniseen liuottimeen, kuten etyyliasetaattiin, liuos kuivataan ja konsentroidaan, ja lopputuote saostetaan lisäämällä an-noksittaib liuottamatonta nestettä, kuten esimerkiksi di-isopro-pyylieetteriä, dietyylieetteriä tai petrolieetteriä, tai liuos haihdutetaan täysin kuiviin ja kaavan IV mukainen yhdiste kiteytetään uudelleen toisesta orgaanisesta liuottimesta, kuten tolueenista, ksyleenistä, nitrcmetaanista, 6 65996 sykloheksaanista tai asetonitriilistä. Tuotteet, joita ei saada kiteytymään näillä menetelmillä, kromatografioidaan käyttäen esimerkiksi silikageeli-kolonnia.
Tämän jälkeen tapahtuva kaavan IV mukaisen yhdisteen alkalinen saippuointi kaavan I mukaiseksi lopputuotteeksi suoritetaan epäorgaanisella emäksellä, esimerkiksi käyttämällä ylimäärin 1 - 5-n natrium- tai kaliurahydroksidia. Saippuoitumisnopeu-teen vaikuttavat sekä Ph-ryhmä että myös R-ryhmä siten, että reaktioajat voivat vaihdella yhden ja 1C tunnin välillä. Ryhmiön R ja Ph ollessa suurimolekyylisiä seokseen edullisesti lisätään dietyyliglykolidimetyylieetteriä tai dioksaania, jotta liuos saadaan pysymään homogeenisena.
Lähdettäessä kaavan V mukaisesta bentseenisulfonihaposta tai sen suolasta, lähtöaineyhdisteen annetaan reagoida vähintään yhden mooliekvivalentin kanssa kaavan II mukaista amiinia, mahdollisesti lisäten happoa sitovaa ainetta, jolloin saadaan suoraan kaavan I mukaista menetelmätuotetta. Tällöinkin sulfonamidiryhmä voidaan periaatteessa suojata kuten edellä on selostettu hydro-lyyttisesti helposti lohkaistavissa olevalla ryhmällä ja lohkaista tämä pois amiinikondensoinnin jälkeen lämmittämällä alkalisessa vesiliuoksessa.
Keksinnön mukainen reaktio suoritetaan liuottimen läsnä- .·/ ollessa tai ilman sitä. Kun X = F, reaktiolämpötilat ovat välillä 20 - 130°C, kun X = Cl tai Br, ne ovat välillä 50 - 160°C. Lopputuotteiden eristäminen tapahtuu tavalliseen tapaan laimentamalla vedellä, neutraloimalla ja mahdollisesti väkevöimällä reaktioseos-ta, jolloin kaavan I mukaiset yhdisteet kiteytyvät erilleen käytettyjen amiinien sulfonihapposuoloina.
Kaavan V mukaisten lähtöaineiden valmistus, joissa R =
Cl tai Br, voi tapahtua esimerkiksi seuraavan kaavion mukaisesti tai sen kanssa analogisesti (vrt. esimerkkiin 5) : 65996 7
^ F C1\ F
1 1. Meerwein-reaktio | 1. UNO
y 2. i-jH- y „ . r
/ ________3_______________> / <y 2. Ni/H
tI .. 3. DMF-asetaal.i .ΙΛ _ ;------------- >
H~N NCLS 3. NaOH
II
ai-N(Ql3)2
Cl F Cl ^ F
Ί| l.t^feerwein-reaktio j V'a y ' ''^y \ 2. H O / x\
H2N02S νί12 H2N02S S03H
Kaavan V mukaisia lähtöaineita, joissa R merkitsee mahdollisesti substituoitua fenoksiryhmää tai metyyliryhmää, voidaan saada yksinkertaisella tavalla saippuoimalla alkalilla edellä selostettuja kaavan III mukaisia sulfonihappoestereitä.
Vapaina sulfonihappoiua keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat erittäin helposti veteen liukenevia ja vahvasti hap-pamen reaktionsa vuoksi myös epästabiileja, erityisesti silloin, kun emäksinen tähde merkitsee furfuryyliaminotähdettä. Milloin erikoistapauksissa on välttämätöntä, on edullista, että halutun suolan vesiliuos ohjataan vahvasti happamen, H+-muodossa olevan ioninvaih-tajan kautta.
Terapeuttisiin tarkoituksiin käytetään lähinnä helposti veteen neutraalein reaktioin liukenevia hyvin stabiileja alkalisuo-loja, lähinnä natrium- tai kaliumsuolaa, jolloin natriumsuolat ovat yleensä helpommin veteen liukenevia kuin kaliumsuolat. Erikoistarkoituksissa tulevat mahdollisesti kysymykseen myös kalsium- ja mag-nesiumsuolat. Myöskin ammoniumsuolat voivat olla terapeuttisesti arvokkaita.
Erityisen hyvän vesiliukoisuuden omaavina suoloina mainittakoon esimerkiksi dietanoliammonium-, N,N,N-tris-hydroksimetyyl.i-ammoniuro- ja glukoosiammoniumsuolat. Paljon useammin on toivottavaa, että muodostamalla suoloja määrättyjen emästen kanssa vesiliukoisuutta voitaisiin mahdollisesti vähentää hidastusvaikutuksen aikaansaamikseksi annon tapahtuessa suun kautta. Sopivia tällaisten suolojen amiinikomponentteja ovat esimerkiksi disykloheksyyliamiini, 8 65996 N,N'-dibentsyylietyleenidiamiini, 2-aminotiatsoli, 2-aminotiatso-liini, ksantinoli ja tetramisoli.
Farmakologisten kokeiden tulokset Määritettiin keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen ja vertailuyhdisteiden natriumin ja kaliumin eritystä edistävä vaikutus. Koe-eläiminä käytettiin koiria, ja tutkittavaa yhdistettä annettiin suun kautta. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
9 65996
Suolojen eritystä
Annos 'edistävä vaikutus .
Tutkittu yhdiste , „ .
(mg/kg) (+) Λ Ω
Na^ K® Clö N-(2-furyylimetyyli)-4-fenoksi- 5-sulfamoyyli-ortaniilihapon natnumsuola _ 1,56 4,98 1,00 5,47 H2N02S S03Na ' -----------------——— ' N-(2-furyylimetyyli)-4-kloori-5- sulfamoyyli-bentsoehappo η—ji 1 ,56 1,48 0,95 1 ,94 C1 -CH 2 "^0 ^
h2no2s COOH
(DE 1 122 541) N-(2-furyylimetyyli)-4-kloori-5-metoksisu1famoyyli-bentsoehappo
Cl^^ NH-CH JTjI 12,5 2,40 0,62 2,10
XX
CH30-HN02S COOH
(FI 43 879) N-(2-furyylimetyyli)-4-kloori-5-sulfamoyyli-bentsoyyli-metoksiamidi C1_ nh-ch2-U 12,5 2,60 0,49 2,13 H2N02S CONH-OCH3 (FI 44 620) 10 65996
Kuten kokeet koirilla ja rotilla ovat osoittaneet, keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat erinomaisia natriumin (ja kaliumin) eritystä edistäviä aineita, ja niiden vaikutus käynnistyy hyvin nopeasti ja vaikutusaika on 4 - 10 tuntia.
Uusien yhdisteiden erityisenä etuna on niillä aikaansaatu edullinen natriumin ja kaliumin suhde.
Terapeuttisen käytön kannalta hyvin edullinen seikka on keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden hyvä vesiliukoisuus ja vesiliuosten pH:n neutraalisuus. Sen vuoksi ne soveltuvat ihanteellisesti erityisesti laskimonsisäisesti annettaviksi. Myös suun kautta tapahtuneen annon jälkeen uudet yhdisteet tehoavat luotettavasti vaikutuksen käynnistyessä 1-2 tunnin kuluttua annosta.
Esimerkki 1 N-(2-furyylimetyyli)-4-fenoksi-5-sulfamoyyli-ortaniili-hapon natriumsuola a) 45,4 g 2-kloori-4-fenoksi-5-sulfamoyylibentseeni-sulfonihappo-p-kresyyliesteriä (0,1 moolia) ja 150 ml vastatis-lattua furfuryyliamiinia sekoitetaan tunnin ajan 80°C:ssa, jonka jälkeen jäljellä oleva amiini poistetaan vakuumissa. Haihdutus- f jäännöstä käsitellään seoksella, jossa on 1,0 1 10-% etikkahap- ^ poa ja 0,3 1 etyyliasetaattia, ja orgaaninen faasi erotetaan ja / / pestään 0,3 litralla 5-% etikkahappoa ja lopuksi 0,3 litralla vettä. Kuivattu etyyliasetaattiliuos haihdutetaan kuiviin ja jäännöksenä oleva N-(2-furyylimetyyli)-4-fenoksi-5-sulfamoyyli-ortaniilihappo-p-kresyyliesteri puhdistetaan kiteyttämällä kahdesti etanolista. Saanto 10,5 g värittömiä kiteitä (20 % teoreettisesta määrästä); sp. 175 - 176°C.
b) 5,2 g N-(2-furyylimetyyli)-4-fenoksi-5~sulfamoyyli-ortaliinihappo-p-kresyyliesteriä (10 mmoolia) lämmitetään 2 tuntia kiehuttaen 50 ml:n kanssa 2-n natriumhydroksidia. Tämän jälkeen kirkkaan reaktioliuoksen pH säädetään 5-n suolahapolla huoneen lämpötilassa arvoon 5 ja p-kresoli poistetaan ravistelemalla 50 ml:n kanssa diisopropyylieetteriä. Kun vesiliuos on väkevöity 30 ml:ksi ja neutraloitu 2-n suolahapolla, lopputuote kiteytyy yön aikana huoneen lämpötilassa. Se kuivataan 60°C:ssa.
Saanto 3,4 g värittömiä kiteitä (75 % teor.); sp. 232°C (hajoaa).
11 , .. Λ 6 b 9 9 6 Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla:
Liuokseen, jossa on 344 g 1,3-diklooribentseeni-4,6-disulfonihappo-dikloridia (1,0 moolia) ja 108 g p-kresolia 4,0 litrassa tetrahydrofuraania, lisätään tunnin kuluessa tiputtamalla 5 - 10°C:ssa ja sekoittaen 101 g trietyyliamiinia 1,0 litraan tetrahydrofuraania liuotettuna. Tämän jälkeen reaktio-seokseen johdetaan 5 - 10°C:ssa ylimäärin ammoniakkikaasua. Sitten lisätään niin paljon vettä, että ammoniumkloridi ja trietyyli-amiinihydrokloridi liukenevat, neutraloidaan suolahapolla, haihdutetaan vakuumissa kolmannekseen tilavuudestaan, ja lisätään 3 1 vettä. Amorfisena saostunut raakatuote erotetaan dekantoimalla ja liuotetaan lämmittämällä 1 litraan etanolia. Yön ajan huoneen lämpötilassa tapahtuneen varastoinnin jälkeen kiteisenä erottunut 1,3-diklooribentseen.i-4,6-disuifonihappo-bis-p-kresyyliesteri (noin 75 g, sivutuotetta) suodatetaan erilleen, suodokseen lisär tään annoksittain 0,5 1 vettä ja annetaan kiteytyä päivän ajan huoneen lämpötilassa. Suodattamisen jälkeen kuivataan vesihauteella. Saadaan 245 g 2,4-dikloori-5-sulfamoyylibentseenisulfonihappo-p-kresyyliesteriä (62 % teor.); sp. 155 - 157°C.
39,7 g tätä esteriä (0,1 moolia) sekoitetaan 2 tuntia 110°C:ssa 11,3 g:n kanssa fenolia ja 6,9 g:n kanssa jauhettua potaskaa 125 ml:ssa dimetyyliformamidia. Tämän jälkeen liuotin poistetaan vakuumissa, ja jäännös uutetaan kahdesti lämpimällä vedellä. Liukenematon kiteinen osa suodatetaan erilleen ja kiteytetään uudelleen metanolista. Saadaan 19,3 g 2-kloori-4-fenoksi-5-sulfamoyylibentseenisulfonihappo-o-kresyyliesteriä (43 % teor.); sp. 157 - 159°C.
Yhdistettä saadaan vielä 8 g haihduttamalla emäliuos kuiviin ja kromatografoimalla jäännös käyttäen silikageelikolonnia (300 g) ja eluoiden tolueeni/etyyliasetaatti-seoksella (etyyliasetaattia 0 - 10 %) .
Vastaavalla tavalla valmistetaan muut kaavan III mukaiset lähtöaineet.
12 65996
Esimerkki 2 N-(2-furyylimetyyli)-4-(4-tolyylioksi)-5-sulfamoyyli-°rtaniilihapon natriumsuola a) 46,8 g 2-kloori-4-(4-tolyylioksi)-5-sulfamoyyli-
bentseenisulfonihappo-p-kresyyliesteriä (0,1 moolia) lämmitetään 100 ml:n kanssa furfuryyliamiinia tunnin ajan 80 - 85°C:ssa sekoittaen ja sen jälkeen reaktioliuosta käsitellään edelleen esimerkin 1 a) mukaisesti. Amorfinen reaktiotuote liuotetaan 100 ml:aan tolueenia ja kromatografoidaan käyttäen silikageelikolon-nia (500 g) ja eluoiden ensin tolueenilla, ja myöhemmin tolu-eenin ja etyyliasetaatin seosta (lisätään etyyliasetaattia jatkuvasti enenevin määrin 8 prosentiin asti). Päätuotetta sisältävät fraktiot haihdutetaan kuiviin, kiteistä jäännöstä hierretään di-isopropyylieetterissä ja suodatetaan. Kuivaus suoritetaan 80°C:ssa 0,1 torrin paineessa. Saadaan 33 g N-(2-furyylimetyyli)-4-(4-tolyylioksi) -5-sulfamoyyli-ortaniilihappo-p-kresyyliesteriä (62 % teor.); sp. 136 - 138°C. X
b) 5,3 g kohdassa a) saatua esteriä (19 mmoolia) lämmitetään 30 min vesihauteella sekoittaen 50 ml:n kanssa 1-n natfium-r hydroksidia. Saippuoitumistuote eristetään esimerkin 1 b) mukaisesti, kiteytetään 5-% natriumkloridiliuoksesta ja kuivataan 60°C:ssa 0,1 torrin paineessa. Saadaan 3,2 g värittömiä kiteitä (70 % teor.); sp. 236°C (hajoaa).
Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla:
Seosta, jossa on 39,7 g 2,4-dikloori-5-sulf amoyylibentsee-nisulfonihappo-p-kresyyliesteriä (0,1 moolia), 120 ml dimetyyli-formamidia, 6,9 g jauhettua potaskaa ja 10,8 g p-kresolia sekoitetaan tunnin ajan 115°C:ssa. Tämän jälkeen dimetyyliformamidi poistetaan vakuumissa, haihdutusjäännöstä hierretään 1 litrassa vettä, amorfinen sakka erotetaan ja kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan 19,2 g 2-kloori-5-sulfamoyyli-4-(4-tolyylioksi)-bentseenisulfonihappo-p-kresyyliesteriä (41 % teor.); sp. 223 -225°C.
Esimerkki 3 N-(2-furyylimetyyli)-4^fenyylitio-5-sulfamoyyli-ortaniili-hapon natriumsuola a) 47,0 g 2-kloori-4-fenyylitio-5-sulfamoyyliortaniili- 13 6 5 996 happo-p-kresyyliesteriä (0,1 moolia) sekoitetaan 2 tuntia 85 -90°C:ssa 120 ml:n kanssa furfuryvliarciinia ja sen jälkeen reak- tioliuos sekoitetaan 1,2 litraan 10-% etikkahappoa. Kiteisenä erottunut raakatuote puhdistetaan kiteyttämällä uudelleen etanolista. Saadaan 41 g N-(2-furyylimetyyli)-4-fenyylitio-5-sulfa-moyvliortaniilihappc-p-kresyyliesteriä (89 % teor.); sp. 151 - 15 3°C.
b)5,3 g kohdassa a) saatua esteriä (10 mmoolia) lämmitetään kiehuttaen 2 tuntia 50 ml:n kanssa 1-n natriumhydroksidia. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen kirkkaan reaktioliuok-sen pH säädetään 0,5-n suolahapolla arvoon 2 ja p-kresoli poistetaan ravistelemalla 30 ml:n kanssa di-isopropyylieetteriä. Kun erotettu vesifaasi on neutraloitu 2-n natriumhvdroksidilla, lopputuote kiteytyy siitä liuoksen seistessä yli yön huoneen lämpötilassa. Kuivataan vesihauteella, jolloin saadaan 4,1 g värittömiä kiteitä (89 % teor.);sp. 236°C (hajoaa).
Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: 39,7 g 2,4-dikloori-5-sulfamoyylibentseenisulfonihappo-p-kresyyliesteriä (0,1 moolia), 120 ml dimetyyliformamidia, 6,9 g jauhettua potaskaa ja 11,2 g tiofenolia sekoitetaan tunnin ajan 100°C:ssa, minkä jälkeen seos kaadetaan 1,5 litraan vettä; saostunut hartsi erotetaan ja kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan 20,5 q 2-kloori-4-fenyylitio-5-sulfamoyyliortaniilihappo-p-kresyyliesteriä (44 % teor.); sp. 199 - 201°C.
Esimerkki 4 N-(2-furyyllmetyyli)-4-metyyli-5-sulfamoyyl1-ortaniili-hapon natriumsuola a) 37,6 g 2-kloori-4-metyyli-5-sulfamoyylibentseenisulfo-nihappo-p-kresyyliesteria (0,1 moolia) sekoitetaan 2 tuntia 90°C:ssa 10 ml:n kanssa furfuryyliamiinia typpisuojakansussa ja sen jälkeen reaktioseosta käsitellään edelleen esimerkin 1 a) mukaisesti. Amorfinen raakatuote kiteytetään uudelleen tolueenista. Saadaan 32 g N-(2-furyylimetyyli)-4-metyyli-5-sulfamoyyli-orta-niilihappo-p-kresyyliesteriä (73 % teor.); sp. 1 43 -- 144°C.
14 65996 b) 4,4 g kohdassa a) saatua esteriä (10 nunoolia) saippuoidaan esimerkin 1 b) mukaisesti natriumhydroksidilla ja saostunut natriumsuola puhdistetaan kiteyttämällä uudelleen etanolista. Saadaan 2,8 g värittömiä kiteitä (75 % teor.); sp. 235°C (hajoaa).
Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: 30,4 g 2-kloori-4-metyyli-5-sulfamoyylibentseenisulfonihap-pokloridia (0,1 moolia) ja 10,8 g p-kresolia liuotetaan 0,4 litraan asetonia ja seokseen lisätään huoneen lämpötilassa sekoittaen tiputtamalla 10,1 g trietyyliamiinia liuotettuna 50 ml:aan asetonia. Tämän jälkeen asetoni poistetaan vakuumissa, jäännöstä hierretään vedessä, kiteinen sakka suodatetaan erilleen ja kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan 31 g 2-kloori-4-metyyli-5-*sulfamoyylibent-seenisulfonihappo-p-kresyyli-esteriä; sp. 157 - 159°C.
Esimerkki 5 N-(2-furyylimetyyli)-4-kloori-5-suifamoyyli-ortaniilihapon kaliumsuola
Seosta, jossa on 16,3 g 4-kloori-2-fluori-5-sulfamoyyli-bentseenisulfonihappo-dihydraattiä (50 mmoolia), 50 ml dioksaania ja 20 ml furfuryyliamiinia sekoitetaan tunnin ajan 85°C:ssa ja sen jälkeen dioksaani poistetaan vakuumissa. Haihdutusjäännös liuotetaan 100 mlraan 2-n natriumhydroksidia, furfuryyliamiini poistetaan liuoksesta ravistelemalla 3 kertaa käyttämällä kullakin kerralla 100 ml etyyliasetaattia, minkä jälkeen liuoksen pH säädetään aivoon 7 5-n suolahapolla ja haihdutetaan kuiviin. 100°C:ssa kuivattu haihdutusjäännös uutetaan kahdesti käyttämällä kummallakin kerralla 0,2 1 kiehuvaa etanolia. Lopputuote kiteytetään puoleen tilavuudestaan väkevöidystä etanoliliuoksesta, joka pidetään yön ajan huoneen lämpötilassa. Saadaan 15,7 g otsikossa mainittua tuotetta (81 % teor.); sp. 265°C (hajoaa).
1 5 6 5 99 6 Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla.
Liuokseen, jossa on 210 g 2-kloori-4-flucribentseenisulfon-amidia (1,0 moolia) 0,6 l:ssa dimetyyliformamidia, lisätään huoneen lämpötilassa sekoittaen pienissä erissä 185 g fosforioksikloridia, seosta lämmitetään sekoittaen 2 tuntia 90 - 95°C:ssa ja sen jälkeen se sekoitetaan 3 litraan vettä. Kiteisenä erottunut kondensaa-tiotuote suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan vesi-hauteella. Saadaan 230 g 2-kloori-4-fluori-N-dimetyyliaminometyli-deeni-bentseenisulfonamidia (87 % teor.); sp. 127 - 129°C.
0,8 litraan 20-% oleuiria juoksutetaan 20 - 30°C:ssa sekoittaen 84 ml savuavaa typpihappoa ja sen jälkeen lisätään annoksittain 265 g edellä mainittua sulfonamidijohdannaista. Seosta sekoitetaan 2 tuntia 55°C:ssa ja sen jälkeen se kaadetaan 5 kg:aan jäitä. Kiteisenä erottunut ritroyhdiste suodatetaan erilleen, pestään o hyvin vedellä ja kuivataan 60 C:ssa. Saadaan 290 g 4-kloori-5-di-metyyliaminometylideenisulfamoyyli-2-fluori-nitrobentseeniä (94 % teor.); sp. 164 - 165°C.
155 g edellä mainittua nitroyhdistettä (0,5 moolia) liuotetaan 3,0 litraan tetrahydrofuraania ja hydrataan palladium-hiilen läsnäollessa ravistuskojeessa. Vetyä sitoutuu 34 litraa. Reaktion päätyttyä katalyytti erotetaan, liuos haihdutetaan kuiviin ja jäännöstä hierretään huoneen lämpötilassa etanolissa, jolloin aminoyhdiste kiteytyy värittöminä levysinä. Suodattamisen jälkeen kiteytetään uudelleen nitrometaanista. Saadaan 125 g 4-kloori-5-dimetyyliaminometylideenisulfamoyyli-2-fluorianiliinia (90 % teor.); sp. 202 - 205°C.
56 g aminoyhdistettä (0,2 moolia) sekoitetaan seoksen kanssa, jossa on 0,4 2-n natriumhydroksidia ja 0,2 litraa metano-iia, 40 - 45°C;ssa kunnes on syntynyt kirkas liuos, ja tämän annetaan olla yön ajan huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen pH säädetään suolahapolla arvoon 5, kiteisenä erottunut sulfonamidi suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan vesihauteella. Saanto 41 g 4-kloori-2-fluori-5-sulfamoyylianiliinia (91 % teor.); sp. 176 -17 9°C.
16 65 996 56 g aminosulfoniamidia (0,25 moolia) liuotetaan seokseen, jossa on 0,1 moolia väkevää suolahappoa ja 0,1 litraa jääetikkaa ja seos laimennetaan 0,1 litralla vettä. Sen jälkeen lisätään -3...0°C:ssa, tiputtamalla ja sekoittaen, 20 g natrium-nitriittiä liuotettuna 100 ml:aan vettä; sekoitetaan vielä 4 minuuttia 0°C:ssa ja sen jälkeen diatsoliuos kaadetaan sekoittaen hetkeä aikaisemmin valmistettuun seokseen, jossa on 0,6 litraa SO^-’n kyllästämää jääetikkaa ja 15 g kuparikloridi-dihydraattia 50 ml:ssa vettä. Typen kehittymisen loputtua laimennetaan samalla tilavuusmäärällä vettä, kiteinen sakka suodatetaan erilleen, pestään hyvin vedellä ja kuivataan ilmassa. Saadaan 48 g 4-kloori-2-fluori-5-sulfamoyylibentseenisulfonihappokloridia (62 % teor.); sp. 170 - 172°C.
31 g sulfonihappokloridia (0,1 moolia) sekoitetaan vesi-hauteella litran kanssa vettä 30 minuutin ajan ja sen jälkeen kirkas reaktioliuos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Aluksi amorfinen tuote kiteytyy huoneen lämpötilassa säteittäisesti läpikotaisin. Saadaan 30 g 4-kloori-2-fluori-5-sulfamoyylibentseenisulfoni-happodihydraattia (92 % teor.).
Esimerkki 6 N-(2-furyylimetyyli)-4-(4-metoksifenoksi)-5-sulfamoyyii-ortaniilihapon natriumsuola a) 48,4 g 2-kloori-4-(4-metoksifenoksi)-5-sulfamoyyli-bentseenisulfonihappo-p-kresyyliesteriä (0,1 moolia) annetaan reagoida esimerkin 2 a) mukaisesti 100 ml:n kanssa furfuryyjiamii-nia, jatkokäsittelyn ja puhdistuksen tapahtuessa saman esimerkin mukaisesti. Saadaan 12 g N-(2-furyylimetyyli)-4-(4-metoksifenoksi)- 5-sulfamoyyli-bentseen.i.sulfonihappo-p-kresyyli.esteriä (22 % teor.): sp. 117 - 120°C.
b) 5,4 g kohdassa a) saatua esteriä (10 mmoolia) lämmitetään tunnin ajan sekoittaen vesihauteella 50 ml:n kanssa 1-n natriumhydroksidia. Saippuoitumistuote eristetään esimerkin 1 b) mukaisesti. Saadaan 4,2 g värittömiä kiteitä (88 % teor.); sp.
225°C (hajoaa).
17 65996 Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla.
Seosta, jossa on 39,7 g 2,4 dikloori-5-suifamoyylibentsee-nisulfonihappo-p-kresyyliesteriä (0,1 moolia), 120 ml dimetyyli-formamidia, 6,9 g jauhettua potaskaa ja 12,4 g 4- oksianisolia sekoitetaan tunnin ajan 115°C:ssa. Sen jälkeen dimetyyliformamidi poistetaan vakuumissa, haihdutusjäännöstä käsitellään yhden vesi-litran kanssa, suodatetaan ja pestään vedellä ja kuumalla etanolilla. Saadaan 25,3 g 2-kloori-4-(4-metoksifenoksi)-5-sulfamoyyli-bentseenisulfonihappo-p-kresyyliesteriä (52 % teor.); sp. 198 — 200°C.
Esimerkki 7 N-(2-£uryylimetyyli)-4-fenoksi-5-sulfamoyyli-ortaniili-hapon kaliumsuola a) 44,0 g 2-kloori-4-fenoksi-5-sulfamoyylibentseenisulfoni-happo-fenyyliesteriä (0,1 moolia), jonka sp. on 180 - 181°C (meta-nolista), sekoitetaan 2 tuntia 90°C:ssa ja 30 ml:n kanssa furfu-ryyliamiinia ja 100 ml: n kanssa dimetyyliformamidia ja sen jälkeen reaktioliuos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Haihdutusjäännöstä kiehutetaan 0,5 litran kanssa vettä, liukenematon osa erotetaan dekantoimalla ja kiteytetään uudelleen 0,25 litrasta meta-nolia. Saadaan 16,0 g N-(2~furyylimetyyli)-4-fenoksi-5-sulfamo-yyliorganii1ihappofenyyliesteriä (32 % teor.); sp. 176 - 178°C.
b) 12,5 g edellä saatua esteriä (25 mmoolia) kiehutetaan palautusjäähdyttäjän alla 125 ml:n kanssa 1-n kaliumhydroksidia 1,5 tunnin ajan. Kun kirkas reaktioliuos on jäähdytetty huoneen lämpötilaan ja neutraloitu 2-n suolahapolla, lopputuote saostuu nopeasti. Tunnin ajan +10°C:ssa oltuaan seos suodatetaan, sakka pestään jäävedellä ja dietyylieetterillä ja kuivataan vesihauteella. Saadaan 9,7 g värittömiä levysiä (84 % teor.); sp. 217°C (hajoaa).
Esimerkki 8 N- (2-furyylimetyyli) -5-sulfamoyyli-4-(3-tolyylioksi) -orta-niilihapon kaliumsuola a) 10,3 g 2-kloori-5-sulfamoyyli-4-(3-tolyylioksi)-bentsee-nisulfonihappo-p-kresyyliesteriä (22 mmoolia) lämmitetään 2 tuntia 60°C:ssa sekoittaen 25 ml:n kanssa furfuryyliamiinia ja reaktioseos-ta jatkokäsitellään esimerkin 2 a) mukaisesti. Saadaan 1,3 g N-(2-furyylimetyyli) -5-sulfamoyyli-4 - (3-tolyylioksi)-ortaniilihappo-p-kresyyliesteriä, sp. 131 - 133°C.
18 6 5 99 6 40 ml:n kanssa 2-n kaliumhydroksidia ja saippuoimisliuoksen pH säädetään huoneen lämpötilassa 5-n suolahapolla arvoon 6. Lopputuote saostuu heti. Seoksen oltua tunnin ajan paikoillaan huoneen lämpötilassa, se suodatetaan, sakka pestään pienellä määrällä jäävettä, ja väritön tuote kuivataan vesihauteella. Saadaan 1,0 g (85 % teor.); sp. 218°C (hajoaa).
Esimerkki S
N-(2-furyylimetyyli)-4-(3-metoksifenoksi)-5-sulfamoyyli-ortaniilihapon kaliumsuola a) 4,4 g 2-kloori-4-(3-metoksifenoksi)-5-sulfamoyylibent-seenisulfonihappo-p-kresyyliesteriä (9 mmoolia), jonka sulamispiste on 155^C, sekoitetaan 2 tuntia 80 - 85°C:ssa 10 ml:n kanssa fur-furyyliamiinia, ja reaktioseosta jatkokäsitellään esimerkin 2 a) mukaisesti. Kun kolonnikromatografisen käsittelyn jälkeen saadut päätuotetta sisältävät fraktiot on haihdutettu kuiviin, saadaan N-(2-furyylimetyvli)-4-(3-metoksifenoksi)-5-sulfamoyyli-ortaniili-happo-p-kresyyliesteriä amorfisessa muodossa. Aine on kromatogra-fisesti yhtenäistä ja NMR-spektri (DMSO:ssa) vastaa rakennetta. Saanto 3,0 g väritöntä hartsimaista ainetta (61 % teor.); ievy-kromatografinen määritys (silikageeli; kloroformi/metanoli (10:1) eluointi): Rf = 0,75.
b) 3,0 g kohdassa a) saatua esteriä sekoitetaan 2 tuntia 95°C:ssa 40 ml:n kanssa 2-n kaliumhydroksidia kirkas reaktio-liuos neutraloidaan sen jälkeen huoneen lämpötilassa 2-n suolahapolla ja haihdutetaan vakuumissa 40 ml:ksi. Seoksen oltua kaksi päivää paikoillaan +5°C:ssa, kiteisenä erottunut lopputuote suodatetaan erilleen, pestään pienellä määrällä jäävettä ja kuivataan vesihauteella. Saadaan 0,8 g värittömiä kiteitä (29 % teor.) sp. 200°C (hajoaa).
Esimerkki 10 N-(2-furyylimetyyli)-4-(4-metoksifenyylitio)-5-sulfamoyy-liortaniilihapon natriumsuola a) 10,0 g 2-kloori-4-(4-metoksifenyylitio)-5-sulfamoyyli-ortaniilihappo-p-kresyyliesteriä, jonka sulamispiste on 188 - 190°C, sekoitetaan 1,5 tuntia 70°C:ssa 25 ml:n kanssa furfuryyliamiinia.
N-(2-furyylimetyyli)-4-(4-metoksifenyylitio)-5-sulfamoyyli-ortanii-lihappo-p-kresyyliesteri, joka on erottunut kiteisenä sen jälkeen kun reaktioliuos on kaadettu 0,3 litraan 10-% etikkahappoa, pestään imusuodattimessa perusteellisesti vedellä, minkä jälkeen sitä kie- ™ 65996 hutetaan 100 ml:ssa etanolia ja suodatetaan huoneen lämpötilassa. Saadaan 6,3 g kellertäviä kiteitä (56 % teor.); sp. 159 - 161°C.
b) 5,6 g edellä saatua esteriä (10 nunoolia) sekoitetaan tunnin ajan vesihauteella 50 ml:n kanssa 1-n kaliumhydroksidia ja reaktioliuoksen pH säädetään sitten 2-n suolahapolla arvoon 7. Lopputuote kiteytyy heti. Vedellä ja etanolilla suoritetun pesun jälkeen kuivataan vesihauteella. Saadaan 5,0 g (98 % teor.); sp. 205°C (hajoaa).
Esimerkki 1 1 N-(2-furyylimetyyli)-4-(4-tolyylitio)-5-sulfamoyyli-orta-niilihapon natrlumsuola a) 14,4 g 2-kloori-5-sulfamoyyli-4-(4-tolyylitio)-orta-niilihappo-p-kresyyliesteriä (30 nunoolia), jonka sp. on 181 - 183°C, annetaan reagoida esimerkin 10a) mukaisesti 35 ml:n kanssa furfu-ryyliamiinia, ja laimealla etikkahapolla kiteisenä saostettu N-(2-furyylimetyyli)-5-sulfamoyyli-4-(4-tolyylitio)-ortaniilihappo-p-kresyyliesteri puhdistetaan kiteyttämällä uudelleen 0,3 litrasta etanolia. Saadaan 10,0 g kellertäviä kiteitä (61 % teor.); sp. 169- 1 71°C.
b) 9,8 g edellä saatua esteriä (18 mmoolia) saippuoidaan lämmittämällä vesihauteella tunnin ajan 100 ml:n kanssa 1-n nat-riumhydroksidia. Neutraloidaan 5-n suolahapolla, ja saostunut lopputuote suodatetaan lyhyen odottamisen jälkeen huoneen lämpötilassa, pestään vedellä ja di-isopropyylieetterillä ja kuivataan vesi-hauteella. Saadaan 5,6 g (65 % teor.); sp. 233°C (hajoaa).
Esimerkki 12 N-(2-furyyllmetyyli)-4-(4-kloorifenyylitio)-5-sulfamo-yyliortaniilihapon kaliumsuola a) 10,1 g 2-kloori-4-(4-kloorifenyylitio)-5-sulfamoyyli-ortaniilihappo-p-kresyyliesteriä (20 mmoolia), jonka sp, on 189°C, annetaan reagoida esimerkin 10 a) mukaisesti 25 ml:n kanssa furfu-ryyliamiinia, ja lisätään laimeaa etikkahappoa, jolloin saostuu 4-(4-kloorifenyylitio)-N-(2-furyylimetyyli)-5-sulfamoyyli-orta-niilihappo-p-kresyyliesteri; kiteytetään uudelleen 0,2 litrasta etanolia. Saanto 7,6 g (67 % teor.); sp. 152°C.
b) 7,4 g edellä saatua esteriä (13 mmoolia) sekoitetaan tunnin ajan 95°C:ssa 65 ml:n kanssa 1-n kaliumhydroksidia ja 15 20 6 5 9 9 6 ml:n kanssa dioksaania, ja reaktioliuos neutraloidaan sen jälkeen huoneen lämpötilassa 2-n suolahapolla. Lopputuote kiteytyy heti. Seoksen oltua tunnin ajan paikoillaan huoneen lämpötilassa, se suodatetaan, pestään vedellä ja etanolilla ja kuivataan vesihauteella. Saadaan 6,1 g (91 % teor.); sp. 233°C (hajoaa).
Esimerkki 13 N-(2-furyylimetyyli)-4-(3-kloorifenoksi)-5-sulfamoyyli-ortaniilihapon kaliumsuola a) 8,0 g 2-kloori-4-(3-kloorifenoksi)-5-sulfamoyyli-orta-niilihappo-p-kresyyliesteriä (16,5 mmoolia) sekoitetaan 2 tuntia 90°C:ssa 4,9 g:n kanssa furfuryyliamiinia ja 20 ml:n kanssa di-metyyliformamidia. Amorfisena erottunut raakatuote, jota muodostuu lisättäessä reaktioliuos 0,3 litraan 10-% etikkahappoa, kroma-tografoidaan kolonnissa, jossa on 100 g silikageeliä, eluoidaan tolueeni/etyyliasetaatilla (etyyliasetaatin maksimimäärä 5 %) ja pääfraktio (R^ = 0,75; silikageeliohutkerros, eluointi kloroformi/ metanoli-seoksella (10:1) kiteytetään uudelleen di-isopropyyli-eetteristä. Saadaan 1,2 g (13 % teor.); sp. 151 - 153°C.
b) kohdassa a) saatua 4-(3-kloorifenoksi)-N-(2-furyyl1 metyyli)-5-sulfamoyyli-ortaniilihappo-p-kresyyliesteriä lämmitetään 15 minuutin ajan vesihauteella 20 ml:n kanssa 2-n kalium-hydroksidia ja sen jälkeen reaktioseos neutraloidaan huoneen lämpötilassa 2-n suolahapolla. Kiteisenä erottunut lopputuote suodatetaan lyhyen ajan huoneen lämpötilassa oltuaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan vesihauteella. Saadaan 0,9 g värittömiä kiteitä (83 % teor.); sp, 250°C (hajoaa).
Esimerkki 1 4 N-{2-furyylimetyyli) -4- (4-kloorifenoksi) -5-sulfamoyyli-ortaniilihapon kaliumsuola
Analogisesti esimerkin 18 mukaisesti saippuoidaan vastaava sulfonihappo-p-kresyyliesteri (sp. 126 - 128°C isopropanolista suoritetun uudelleen kiteyttämisen jälkeen) 2-n kaliumhydroksi-dilla (4 tuntia vesihauteella). Saanto 0,8 g (73 % teor.); sp.
220°C (hajoaa).
Claims (2)
- 6 5 9 9 6 21 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käytettävien N-(2-furyylimetyyli)- 5-sulfamoyyliortaniilihappojen ja niiden suolojen valmistamiseksi, joiden yhdisteiden kaava on zx H„N0-jS jossa R merkitsee kloorlatomia, metyyliryhmää tai mahdollisesti kloor.Latomilla tai metyyli- tai metoksiryhmällä substituoitua fe-nyylioksi- tai fenyylitioryhmää, ja Z on vetyatomi tai fysiologisesti hyväksyttävä metalli-ioni tai ammonium- tai substituoitu-ammoniumioni, lähinnä aikaiimetalli-ioni, tunnettu siitä, että a) amiinin, jonka kaava on h2n-Ch2-11 annetaan reagoida bentseenlsul(on.happo£enyyliesterin kanssa, jon-ka kaava on X X i
- 2. S020-Ph 22 6 5 996 jossa R:ilä on edellä mainittu merkitys, X merkitsee halogeeni -atomia, kuitenkin siten, että jos R on klooriatomi, X merkitsee fluoriatomia, ja Ph merkitsee mahdollisesti substituoitua aromaattista ryhmää, ja jolloin sulfonamidiryhmä on mahdollisesti suojattu hydrolyyttisesti helposti lohkaistavalla ryhmällä, ja muodostunut yhdiste, jonka kaava on jr\ R / NH-CH9—6 ^ K N/ 2 ^ o iv H2N02S·^ ^S090-Ph jossa R ja Ph merkitsevät samaa kuin edellä, saippuoidaan alkalilla, tai b) kaavan II mukaisen amiinin annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaava on V H NO S' ^ S03Z jossa R:llä on edellä mainittu merkitys, Hai merkitsee halogeeni-1 atomia ja Z vetyatomia, metalli-, ammonium- tai tertiääristä am-moniumia, ja jolloin sulfonamidiryhmä on mahdollisesti suojattu hydrolyyttisesti helposti lohkaistavalla ryhmällä, jonka jälkeen sulfonamidi-suojaryhmä tarvittaessa lohkaistaan ja haluttaessa saadut yhdisteet muutetaan vapaiksi hapoiksi tai fysiologisesti hyväksyttäviksi suoloiksi. 23 Patentkrav 6 5 996 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara N-(2-furylmetyl)-5-sulfamoyl-ortanilsyror och deras salter, vilka för-eningar har formeln _r\ R /NH-CH2~V o/ H2N02SS03Z där R betecknar en kloratom, en metylgrupp eller en möjligen med en kloratom eller en metyl- eller metoxigrupp substituerad fenyl-oxi- eller fenyltiogrupp, och Z Mr en väteatom eller en fysiolo-giskt godtagbar metalljon eller ammonium- eller substituerad am-moniumjon, företrädesvis en alkalimetalljon, känneteck-n a t därav, att a) en amin med formeln omsättes med en benzensulfonsyrafenylestor med formeln I 111 h2no2sS020-Ph där R har den ovannämnda betydelsen, X betecknar en halogenatom, dock sä, att om R är en kloratom, X betecknar en fluoratom, och
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2718871 | 1977-04-28 | ||
| DE2718871A DE2718871C3 (de) | 1977-04-28 | 1977-04-28 | N-(2-Furylmethyl)-5-sulfamoylorthanilsäuren und deren physiologisch verträgliche Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Oedemkrankheiten und Bluthochdruck |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI781305A FI781305A (fi) | 1978-10-29 |
| FI65996B true FI65996B (fi) | 1984-04-30 |
| FI65996C FI65996C (fi) | 1984-08-10 |
Family
ID=6007484
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI781305A FI65996C (fi) | 1977-04-28 | 1978-04-26 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-2-furylmetyl)-5-sulfamoyl-ortanilsyror och deras salter |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4161533A (fi) |
| JP (1) | JPS53135966A (fi) |
| AT (1) | AT363463B (fi) |
| BE (1) | BE866565A (fi) |
| CA (1) | CA1109477A (fi) |
| CH (1) | CH638798A5 (fi) |
| DE (1) | DE2718871C3 (fi) |
| DK (1) | DK183678A (fi) |
| ES (1) | ES469058A1 (fi) |
| FI (1) | FI65996C (fi) |
| FR (1) | FR2388809A1 (fi) |
| GB (1) | GB1587105A (fi) |
| HU (1) | HU177454B (fi) |
| IL (1) | IL54585A (fi) |
| IT (1) | IT1094565B (fi) |
| NL (1) | NL7804558A (fi) |
| SE (1) | SE439012B (fi) |
| ZA (1) | ZA782421B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3009229A1 (de) * | 1980-03-11 | 1981-10-15 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | 2,4-diamino-5-sulfamoylbenzolsulfosaeuren und verfahen zu ihrer herstellung |
| DE3034880A1 (de) * | 1980-09-16 | 1982-04-29 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von 5- sulfamoyl-orthanilsaeuren |
| FR2614619B1 (fr) * | 1987-04-29 | 1989-09-15 | Sanofi Sa | Procede de preparation de n-((chloro-2)-benzyl) (thienyl-2)-2 ethylamine |
| CN1921845A (zh) * | 2004-02-20 | 2007-02-28 | 安万特药物公司 | 作为hm74调节剂的呋塞米衍生物以及它们用于治疗炎症的用途 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1802208U (de) | 1959-10-01 | 1959-12-17 | Hugo Guddar | Verschluss fuer pelze aller art. |
| DE1122541B (de) | 1959-12-28 | 1962-01-25 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Sulfamyl-anthranilsaeuren |
| CH383403A (de) | 1960-12-23 | 1964-10-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden |
| DE1278443C2 (de) * | 1963-11-30 | 1975-07-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von 2,4-disulfonamid-1-chlorbenzolen |
| DE1543602C3 (de) | 1966-06-16 | 1974-09-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte Disulfonamide sowie deren Salze mit nichttoxischen Basen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US3454562A (en) * | 1966-10-07 | 1969-07-08 | Smithkline Corp | 5 - carbamoylsulfamoyl - n - substitutedanthranilic acids and esters thereof |
| DE1802208A1 (de) * | 1968-10-10 | 1970-05-14 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung salidiuretisch wirksamer Sulfamylanthranilsaeuren |
| US3875150A (en) | 1969-04-29 | 1975-04-01 | Leo Pharm Prod Ltd | New sulfamyl-anthranilic acids |
| DE2247828A1 (de) | 1972-09-29 | 1974-04-04 | Hoechst Ag | Sulfamoyl-anthranilsaeuren und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1977
- 1977-04-28 DE DE2718871A patent/DE2718871C3/de not_active Expired
-
1978
- 1978-04-22 ES ES469058A patent/ES469058A1/es not_active Expired
- 1978-04-25 CH CH446378A patent/CH638798A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-04-26 FI FI781305A patent/FI65996C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-04-26 IL IL54585A patent/IL54585A/xx unknown
- 1978-04-26 US US05/900,135 patent/US4161533A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-04-26 IT IT22729/78A patent/IT1094565B/it active
- 1978-04-27 DK DK183678A patent/DK183678A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-04-27 GB GB16754/78A patent/GB1587105A/en not_active Expired
- 1978-04-27 ZA ZA00782421A patent/ZA782421B/xx unknown
- 1978-04-27 NL NL7804558A patent/NL7804558A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-04-27 HU HU78HO2068A patent/HU177454B/hu unknown
- 1978-04-27 CA CA302,170A patent/CA1109477A/en not_active Expired
- 1978-04-27 AT AT0305278A patent/AT363463B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-04-28 FR FR7812769A patent/FR2388809A1/fr active Granted
- 1978-04-28 JP JP5220378A patent/JPS53135966A/ja active Pending
- 1978-04-28 BE BE187273A patent/BE866565A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-04-28 SE SE7804956A patent/SE439012B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES469058A1 (es) | 1978-11-16 |
| FR2388809B1 (fi) | 1980-10-31 |
| GB1587105A (en) | 1981-04-01 |
| FR2388809A1 (fr) | 1978-11-24 |
| ZA782421B (en) | 1979-04-25 |
| SE439012B (sv) | 1985-05-28 |
| FI65996C (fi) | 1984-08-10 |
| DE2718871C3 (de) | 1980-07-17 |
| NL7804558A (nl) | 1978-10-31 |
| IT1094565B (it) | 1985-08-02 |
| IL54585A0 (en) | 1978-07-31 |
| AT363463B (de) | 1981-08-10 |
| HU177454B (en) | 1981-10-28 |
| IT7822729A0 (it) | 1978-04-26 |
| US4161533A (en) | 1979-07-17 |
| DK183678A (da) | 1978-10-29 |
| SE7804956L (sv) | 1978-10-29 |
| DE2718871A1 (de) | 1978-11-09 |
| JPS53135966A (en) | 1978-11-28 |
| CA1109477A (en) | 1981-09-22 |
| AU3548678A (en) | 1979-11-01 |
| DE2718871B2 (de) | 1979-10-31 |
| IL54585A (en) | 1982-05-31 |
| ATA305278A (de) | 1981-01-15 |
| FI781305A (fi) | 1978-10-29 |
| CH638798A5 (de) | 1983-10-14 |
| BE866565A (fr) | 1978-10-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Cain et al. | Potential antitumor agents. 16. 4'-(Acridin-9-ylamino) methanesulfonanilides | |
| PT95655B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de benzimidazol | |
| HU183087B (en) | Process for producing substituted pyrano- and thiopyrano-quinolines | |
| JP6374436B2 (ja) | 純粋なエルロチニブ | |
| DE3419009A1 (de) | Neue substituierte bis(4-aminophenyl)sulfone, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| FI65996B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-2-furylmetyl)-5-sulfamoyl-ortanilsyror och deras salter | |
| Cain et al. | Potential antitumor agents. 19. Multiply substituted 4'-(9-acridinylamino) methanesulfonanilides | |
| SU679138A3 (ru) | Способ получени производных индазолил-/4/-оксипропаноламина или их солей | |
| FI57104C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av befruktningshindrande nya s-triatsolo(5,1-a)isokinolinderivat | |
| JPS6254786B2 (fi) | ||
| KR940003759B1 (ko) | 4-oh 퀴놀린 카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| US3740413A (en) | 2-benzimidazolecarboxamides | |
| JPS58170747A (ja) | ２−アミノメチル−６−スルフアモイルフエノ−ル誘導体 | |
| RU2090559C1 (ru) | Рацемические или оптически активные производные изохинолина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ получения фармацевтической композиции | |
| SU858566A3 (ru) | Способ получени четвертичных производных ксантинилалкилнортропина | |
| EP0093515B1 (en) | Tricyclic triazino compounds, their use and formulation as pharmaceuticals and processes for their production | |
| KR800001218B1 (ko) | 티아졸리닐 케로벤즈아미다졸 및 이의 유도체의 제조방법 | |
| FI58921C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-substituerade-oxazolo-(5,4-b)-pyridiner | |
| Morley et al. | 410. Some Bz-substituted-3-nitroquinolines | |
| KR790001739B1 (ko) | 벤즈아미드 유도체의 제조법 | |
| KR810001896B1 (ko) | 1-설포닐-5(6)-치환된 벤즈이미다졸의 제조 방법 | |
| KR800001138B1 (ko) | 카보닐-치환-1-설포닐 벤즈이미다졸류의 제조방법 | |
| KR800001050B1 (ko) | 티아졸리닐 케토벤즈 이미다졸 및 이의 유도체의 제조방법 | |
| KR820000099B1 (ko) | 피리도[2, 1-b] 퀴나졸린 유도체의 제조방법 | |
| Kaslow et al. | Diquinolylmethanes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |