FI57104C - Foerfarande foer framstaellning av befruktningshindrande nya s-triatsolo(5,1-a)isokinolinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av befruktningshindrande nya s-triatsolo(5,1-a)isokinolinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI57104C FI57104C FI1591/74A FI159174A FI57104C FI 57104 C FI57104 C FI 57104C FI 1591/74 A FI1591/74 A FI 1591/74A FI 159174 A FI159174 A FI 159174A FI 57104 C FI57104 C FI 57104C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- phenyl
- dihydro
- Prior art date
Links
- -1 methylenedioxy Chemical group 0.000 claims description 75
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 66
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036512 infertility Effects 0.000 claims description 3
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 claims description 3
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000001352 cyclobutyloxy group Chemical group C1(CCC1)O* 0.000 claims 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 claims 1
- GKALFOPMXMTAQF-UHFFFAOYSA-N cyclopropyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical class C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC1CC1 GKALFOPMXMTAQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J lead tetraacetate Chemical compound CC(=O)O[Pb](OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(C)=O JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- GWXKHVMSWNRLNU-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-methoxybenzenecarboximidate Chemical compound CCOC(=N)C1=CC=CC(OC)=C1 GWXKHVMSWNRLNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 4
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 208000009628 Fetal Resorption Diseases 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 3
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- NOJMTMIRQRDZMT-GSPXQYRGSA-N bromocriptine methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 NOJMTMIRQRDZMT-GSPXQYRGSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 231100000546 inhibition of ovulation Toxicity 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 210000004681 ovum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 1-bromopentane Chemical compound CCCCCBr YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- WVJKPRJPGZUWDK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-a]isoquinoline Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=NN2CCC3=CC=CC=C3C2=N1 WVJKPRJPGZUWDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUJXIZHWNPBFEP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-methoxy-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound O=C1N(N)CCC2=CC(OC)=CC=C21 BUJXIZHWNPBFEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- QHBSJTVKKCVNNV-UHFFFAOYSA-N C1CCC(CC1)OC(C2=C(C(=CC=C2)OC3CC3)OC4CCC4)(OC5CCCC5)OF Chemical compound C1CCC(CC1)OC(C2=C(C(=CC=C2)OC3CC3)OC4CCC4)(OC5CCCC5)OF QHBSJTVKKCVNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGCPRKOOGVUYKT-UHFFFAOYSA-N CN(C)C1=CC=C(C=C1)C2=NN3C=CC4=CC=CC=C4C3=N2 Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=C1)C2=NN3C=CC4=CC=CC=C4C3=N2 PGCPRKOOGVUYKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001463093 Faunis Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229950001817 alpha-ergocryptine Drugs 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229950010031 beta-ergocryptine Drugs 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N bromocyclopentane Chemical compound BrC1CCCC1 BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000131 cyclopropyloxy group Chemical group C1(CC1)O* 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- UKEAITIEMBNVDM-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-methoxybenzenecarboximidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C1=CC=CC(OC)=C1 UKEAITIEMBNVDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 125000004401 m-toluyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 1
- 125000005484 neopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005441 o-toluyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C(*)=O)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005440 p-toluyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 210000005059 placental tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108700029318 rat female Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011949 solid catalyst Substances 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical class SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
'1-^ -I r,1 KUl>LUTUSJULK*ISU C7104 VK -W ^UTLAOONIHetiKIUPT 3 ' ' U * «ffig C (4S> FaUni'ai.Jdelat1'11’ ^ ^ ^ (51) Kv.lk?Jtat.CL3 0 07 D 471/04 SUOMI —FINLAND (21) HwnttlhAemu· — Μ«*μ·ΜμΙ·«| 1591/71* (22) Hakcmlipllvt—Amekntapd·· 2^.05-7^ (23) Alkupllvl—Giltlghtttdag 2^.05-7^
(41) Tullut JulklMitsI — Bllvlt offwitllg 26.11.7U
Patentti·)· rekisterihallitus (44) NlhtMksIpsnon |t kuuL|ulkiliun pvm.—
Patent· och reflsterstyrelsen ' Aiwttku uttafd edi utijkrtftM pubUesnd 29.02.80 (32)(33)(31) hry4stty stuollnus—aeglri prtoriwc 25-05-73 22.Ο8.73 Englanti-England(GB) 25163/73, 39789/73 (71) Gruppo Lepetit S.p.A., via Durando, 38, 20158 Milano, Italia-Italien(lT) (72) Amedeo Omodei Sale1, Voghera-Pavia, Pietro Cosonni, Milano,
Leonard J. Lerner, Milano, Italia-Italien(rr) (7^+) S.A. Munsterhielm (5^) Menetelmä hedelmöitystä estävien uusien s-triatsolo/5,l~a7isokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av befruktnings-hindrande nya s-triatsolo/5,l-$7isokinolinderivat Tämä keksintö koskee menetelmää hedelmöitystä estävien, uusien s-triatsolo ^?,1-£|isokinoliini-johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on
N-rr R
ΓΊί pu
V
jossa A tarkoittaa ryhmää -CHg-CHg" tai -CH=CH-, R on substituoitu fe~ nyyli, R^ ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta kumpikin vetyä tai alempaa alkoksia.
Sanonta "substituoitu fenyyli" tarkoittaa fenyyliradikaaleja, joissa on 1-3 substituenttia, jotka toisistaan riippumatta ovat alempi-alkyyli, alempialkoksi, alempialkenyylioksi, alempialkynyylioksi, 2 57104 metyleenidioksi, halogeeni, trifluorimetyyli, sykiopropyylioksi, syklo-butyylioksi, syklopentyylioksi, sykloheksyylioksi, bentsyylioksi, amino, alempialkyyliamino, di-alempialkyyliamino tai nitro.
Sanonta "alempialkyyli" ja osa "alempialkyyli" sanonnossa "alempialkyyliamino" tarkoittaa 1-5 hiiliatomia sisältävää haarautunutta tai suoraa alifaattista radikaalia, kuten metyyliä, etyyliä, propyyliä, butyyliä, isobutyyliä, tert.butyyliä, pentyyliä ja neopen-tyyliä.
Sanonta "alempialkoksi" tarkoittaa 1-5 hiiliatomia sisältävää haarautunutta tai suoraa alkoksiryhmää, esim. metoksia, etoksia, pro-poksia, isopropoksia, isobutoksia, tert.butoksia, pentyylioksia, iso-amyylioksia, 2-metyylibutoksia ja neopentyylioksia.
Sanonta "alempialkenyylioksi" tarkoittaa 3-5 hiiliatomia sisältävää haarautunutta tai suoraa alkenyylioksiryhmää, esim. allyyli-oksia, 2-bubenyylioksia, l-metyyli-2-propenyylioksia, l,l-dimetyyli-2--propenyylioksia, 3-metyyli-2-butenyylioksia, 2-pentenyylioksia, 3--pentenyylioksia, l+-pentenyylioksia.
Sanonta "alempialkynyylioksi" tarkoittaa 3-5 hiiliatomia sisältävää haarautunutta tai suoraa alkynyylioksiryhmää, esim. propar-gyylioksia, 2-butynyylioksia, l-metyyli-2-propynyylioksia, 1,1-dimetyy-li-2-propynyylioksia, 3-metyyli-2-butynyylioksia, 2-pentynyylioksia, 3-pentynyylioksia, ^-pentynyylioksia.
Halogeeni tarkoittaa klooria, bromia ja fluoria.
Keksinnön puitteisiin eivät kuulu ne yhdisteet, jotka on kuvattu tai mainittu CA-patenteissa 883 836 ja 881* 328 ja julkaisussa Chem. Ber. 10^. 3965-3975 (1971). Mainitussa kirjallisuudessa kuvattu menetelmä näiden viimemainittujen yhdisteiden valmistamiseksi eroaa kuitenkin tässä hakemuksessa kuvatusta menetelmästä. CA-patenteissa 883 836 ja 88^· 328 kuvattu aktiviteetti ja käyttö ei myöskään liity farmaseuttiseen tai biologiseen alaan kuten tässä tapauksessa, koska yhdisteitä kuvataan siinä halogeeni-vety-akseptoreina tai korroosioinhibiittoreina jäähdytysnesteissä.
Keksinnön mukainen menetelmä havainnollistetaan seuraavalla kaaviolla: 3 57104
hi) h °ι NH
XV" n-nh2 ^-nh-c-r ,akXf*
II III
v t,—i" \ r,—π-" Ι^ΐΓ^^1! dehydraatio
„kAJ. ·— kAA
2 R2 υη2 jossa R ja R1 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja Z tarkoittaa jotain
A yH
seuraavista ryhmistä: -CN, -C tai. -C , jossa R. on C^-C^- nnh2" xör3"..........................
-alkyyli.
On selvää, että molempia reagensseja voidaan käyttää vapaina yhdisteinä tai niiden vastaavina happamina tai emäksisinä suoloina.
Yhdistettä II voidaan esimerkiksi käyttää hydrokloridin muodossa, kun R - Z on imidoeetteri, sitä voidaan käyttää hydrokloridinsa muodossa.
Käytännössä suoritetaan reaktio kahdessa vaiheessa mutta välituotteen III eristys ei ole välttämättä tarpeen. Eräissä tapauksissa on kuitenkin edullista eristää ja karakterisoida avoketjuiset johdannaiset III, koska eräillä näillä yhdisteillä on mielenkiintoisia ominaisuuksia tulehdusta estävinä, analgeettisina ja keskushermostoa vaimentavina aineina.
* 57104
Ensimmäinen kondensaatiovaihe suoritetaan käsittelemällä 3-30 tuntia noin 60 - noin l60°C:sen lämpötilassa 2-amino-3,l+-dihydroisokino-linonia II kaavan R-Z mukaisella yhdisteellä. Vaikkakaan reagenssien määräsuhteet eivät ole aivan kriittisiä, käytetään yleensä viimeksimainitun reagenssin ylimäärää suurempien saantojen saamiseksi. Pienet määrät hapanta ainetta voivat edesauttaa kondensaatioreaktiota. Hapan katalysaattori on yleensä halogeenivety, jota lisätään reaktioseokseen; mikäli mahdollista käytetään mainittua halogeenivetyä reagenssin RZ halogeenivetysuolana.
Kaavion 1 raukaisen reaktion saattamiseksi loppuun välituotetta III sisältävä seos liuotetaan liuottimeen, kuten alempaan alkanoliin, ja sen jälkeen kun on lisätty emäksistä katalysaattoria, joka voi koostua esimerkiksi noin 0,5 molekulaarisesta määrästä vahvaa emästä, kuten natriumhydridiä tai alkalimetalli-alempialkoksidia, sitä keitetään palautusjäähdyttäen 3-8 tuntia.
Lopputuote I kerätään sitten tavallisten menetelmien mukaan, jollaisia ovat reaktioliuottimen poishaihduttaminen, raa'an kiinteän aineen liuottaminen veden kanssa sekoittumattomaan orgaaniseen liuottimeen, peseminen veden kanssa, orgaanisen faasin haihduttaminen ja tuotteen puhdistaminen kiteyttämällä tai pylväskromatografoimalla.
Jos halutaan eristää välituote III, ensimmäisestä vaiheesta saatu seos pestään vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja vedellä ja sen jälkeen raaka tuote puhdistetaan kiteyttämällä sopivasta liuot-timesta.
Kaavan II raukaiset reaktiokomponentit, joita voidaan käyttää reaktiokaavion 1 mukaisesti, valmistetaan BE-patentissa 780 885 selitetyn menetelmän mukaan. Lähtöyhdisteinä R-Z käytetään mieluimmin imi-daatteja, syanamidia, syaani- ja tiosyaanihappo-johdannaisia.
Dehydraamalla edellä selitetyn menetelmän mukaan saatuja yhdisteitä, saadaan yhdisteitä, joissa A tarkoittaa ryhmää -CH=CH- kuten on mainittu kaaviossa 1.
Niistä monista käyttökelpoisista dehydrausaineista, joita voidaan käyttää mainittakoon rikki, N-bromiasetamidi, bromi, lyijytetra--asetaatti, merkuriasetaatti, kloraniili, diklooridisyaanikinoni, ja mangaanidioksidi. Tämä viimemainittu voidaan valmistaa märässä tilassa kuten E. Pratt ja J. Van de Castle ovat selittäneet julkaisussa J. Org. Chem., 26, 2973, 1961 ja sitä käytetään J. Goldman et. ai.'in julkaisussa J. Org. Chem., 3i±> 1979, 1969 kuvaamissa olosuhteissa.
Reaktio suoritetaan yleensä liuottimen läsnäollessa, joka mie- 5 57104 luimmin on inertti orgaaninen neste, kuten esimerkiksi bentseeni, di-oksaani, tetrahydrofuraani, hiilitetrakloridi ja vastaava. Dehydraus-ainetta voidaan lisätä samassa suhteessa kuin triatsoloisokinoliini-yhdistettä, tai voidaan lisätä huomattavasti suurempi molaarinen ylimäärä mikäli käytetään mangaanidioksidia, mutta tämä ei aiheuta mitään haittaa koska se on helposti poistettavissa reaktioseoksesta yksinkertaisesti suodattamalla.
Kun reaktio on päättynyt ja katalysaattori lopuksi suodatettu pois, saatu liuos haihdutetaan kuiviin ja saatu jäännös voidaan edullisesti puhdistaa tunnettujen menetelmien mukaan, kuten esimerkiksi pylväskromatografoimalla, tislaamalla alennetussa paineessa mikäli jäännös on öljymäinen tislautuva aine, tai kiteyttämällä uudestaan sopivasta liuottimesta mikäli se on kiinteä aine.
Yhdiste, jossa R on hydroksifenyyli, voidaan myös valmistaa hydraamalla vastaavia bentsyylioksifenyylijohdannaisia. Vastaavasti voidaan yhdisteet, joissa R on fenyyli, joka on substituoitu alemmalla alkyylioksilla, alemmalla alkenyylioksilla, alemmalla alkynyylioksilla, syklopropyylioksilla, syklobutyylioksilla, syklopentyylioksilla, syk-loheksyylioksilla, myös valmistaa antamalla hydroksifenyylijohdannaisen reagoida sopivien aineiden, kuten alempien alkyyli-, alempien alkenyy-li-, alempien alkynyyli-, syklopropyyli-, syklobutyyli-, syklopentyyli-, sykloheksyylihalogenidien ja niiden vastaavien tosylaattien ja mesy-laattien kanssa.
Yhdisteet, joidsa R on aminofenyyli, alempialkyyliamino-fenyy-li, di-alempiallyyliamino-fenyyli, voidaan puolestaan saada vastaavista nitro-johdannaisista katalyyttisesti hydraamalla ja sen jälkeen al-kyloimalla ja asyloimalla tavanomaiseen tapaan.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat aktiivisia hedelmöitystä estävinä aineina.
Erään erityisen ryhmän keksinnön mukaisia yhdisteitä muodostavat ne kaavan I mukaiset johdannaiset, joissa R on substituoitu fenyyli, jolloin substituentit ovat alempialkoksi, alempialkenyylioksi, alempialkynyylioksi, syklopropyylioksi, syklobutyylioksi, syklopentyy-lioksi, sykloheksyylioksi, bentsyylioksi, fluori ja metyleenidioksi, R^ ja R2 voivat tarkoittaa samaa kuin edellä mutta molemmat tarkoittavat mieluimmin kuitenkin vetyä. Tämän ryhmän yhdisteillä on huomattava hedelmöitystä estävä aktiviteetti. Erityisesti niillä yhdisteillä, joissa mainittu substituutio on fenyyliradikaalin meta-asemassa, on erittäin mielenkiintoinen post-koitaalinen-post-implantaatio-hedelmöi-tystä estävä aktiviteetti annettuina subkutaanisesti laboratorio- 6 57104 eläimille, esim. rotille, hamstereille, koirille ja apinoille. Uusien yhdisteiden keskenmenon aiheuttavaan aktiviteettiin ei myöskään liity muita biologisia vaikutuksia, joita yleensä esiintyy yhdessä hormonaalisten aineiden kanssa.
Hedelmöitystä voidaan yleensä säätää monella eri tavalla annostamalla hormonaalisia aineita. Näihin kuuluvat ovulaatio-inhibiitio, munasolunkuljetus, hedelmöitys, hedelmöittyneen munasolun kiinnitys, sikiön resorptio tai abortti. Ainoastaan ovulaatioinhibiitiosta on kehittynyt onnistunut menetelmä, joka on kliinisesti käyttökelpoinen.
Edellä kuvattuun ryhmään kuuluvat keksinnön mukaiset yhdisteet tekevät mahdolliseksi aivan uuden asenteen tähän ongelmaan, jonka mukaan ei-hormonaalista yhdistettä voidaan antaa parenteraalisesti tai oraalisesti kerran tai useita kertoja kuukaudessa tai tarvittaessa poisjäänneen "jakson" vuoksi tai pidemmälle kehittyneen raskauden keskeyttämiseksi.
Mainittujen yhdisteiden post-koitaalinen-post-implantaatio--aktiviteetti tutkitaan seuraavien menetelmien mukaisesti:
Rotta Tässä kokeessa käytetään Sprague Dawley-naarasrottia, jotka painavat 200-300 g. Eläinten annetaan paritella ja siemennesteen läsnäoloa emättimessä pidetään todistuksena pariutumisesta. Päivää, jolloin siemennestettä havaitaan pidetään raskauden ensimmäisenä päivänä. Seesami-öljyyn liuotettuja tai suspensoituja koeyhdisteitä annetaan subkutaanisesti ja/tai oraalisesti 25 mg/kg annoksina päivittäin 5 päivän aikana alkaen raskauden kuudentena päivänä (päivät 6-10). Eläimet obdusoidaan raskauden 16. päivänä ja kohdut tutkitaan raskauden (kiinnityskohtien, sikiöresorptioiden tai elävien sikiöiden); verenvuotojen ja kohdussa, istukassa tai sikiössä esiintyvien epämuodostumien toteamiseksi. Yhdistettä pidetään aktiivisena jos eläviä sikiöitä puuttuu vähintään 60 $6:ssa käsitellyistä eläimistä. Kaikki aktiiviset yhdisteet tutkitaan sitten annos-aktiviteetti-suhteisiin ja myrkyllisyyteen tai muihin biologisiin aktiviteetteihin nähden. Yhdisteitä, joilla on 100 #:nen tehokkuus ja minimaalisia sivuvaikutuksia tai myrkyllisyys, tutkitaan perusteellisesti.
Esimerkkinä esitetään seuraavassa taulukossa eräiden tyypillisten kokeiltujen yhdisteiden ED^-arvot. ED^-arvot ilmaisevat ne annosmäärät, jotka ovat 100 #:sesti tehokkaita 50 $:ssa käsitellyistä eläimistä.
57104 7
Taulukko 1
Yhdiste ED50 -s-triatsolo jj>,l-a]isokinoliini mg/kg s.c.
2-(m-metoksifenyyli)-5,6-dihydro- 8 2-(m-etoksifenyyli)-5,6-dihydro- 5 2-(m-propoksifenyyli)-5,6-dihydro- 5 2-(m-pentyylioksifenyyli)-5,6-dihydro- 6 2-(m-isopropoksifenyyli)-5,6-dihydro- 6 2- (m-allyylioksifenyyli)-5,6-dihydro- M- 2-(m-propargyylioksifenyyli)-5,6-dihydro- 1+ 2-(m-syklopentyylioksifenyyli)-5,6-dihydro- 8 2-(m-fluorifenyyli)-5,6-dihydro- 8 2- (3, *+-me tyleenidioksif enyyli) -5,6-dihydro- 16 2-(m-bentsyylioksifenyyli)-5,6-dihydro- 16 2-(m-metoksifenyyli)- 3
Hamsteri
Syyrialaisten naaraskultahamstereiden, joiden paino on 100--130 g, annetaan paritella samanlaisissa olosuhteissa kuin edellä on selitetty rotta-tutkimuksessa. Samoja kriteerioita ja ehtoja käytetään myös lukuunottamatta sitä, että eläimiä käsitellään raskauden M-,-8. päivänä ja obdusoidaan 1^. päivänä.
Seuraavassa taulukossa 2 on esitetty eräille tyypillisille yhdisteille saadut ED^Q-arvot.
Taulukko 2
Yhdiste ED50 -s-triatsolo j~5,l-ä] isokinoliini mg/kg s.c.
2-(m-metoksifenyyli)-5,6-dihydro- 0,10 2-(m-etoksifenyyli)-5,6-dihydro- 0,08 2-(m-propoksifenyyli)-5,6-dihydro- 0,11 2-(m-metoksifenyyli)- 0,08 2-(m-etoksifenyyli)- 0,125 2-(m-allyylioksifenyyli)- °,2 2-(p-dimetyyliaminof enyyli)- 0»1* 2-(p-fluorifenyyli)- 0,025 2-(p-kloorifenyyli)- 0,023 57104 8
Vertailukoeselitys
Vertailuarvojen saamiseksi testattiin 2-bromi-o(.-ergokryptiini-metaanisulfonaatin hedelmöitystä estävää aktiviteettia:
Koeolosuhteet
Syyrialaisten naaraskultahamstereiden, joiden paino oli 100--I30 kg, annettiin paritella ja siemennesteen läsnäoloa emättimessä pidettiin todisteena pariutumisesta. Päivää, jolloin siemennestettä havaittiin pidettiin raskauden ensimmäisenä päivänä. Vertailuainetta 2-bromi-c^-ergokryptiinimetaanisulfonaattia annettiin subkutaanisesti 10 mg/kg:n annoksina päivittäin 5 päivän aikana, alkaen raskauden neljäntenä päivänä (päivät *+-8), t.s. hedelmöittyneen munasolun kiinnittymisen jälkeen, joka tapahtuu hamstereilla raskauden kolmantena päivänä.
Eläimet, jotka oli käsitelty 2-bromi-c<-ergokryptiinimetaani-sulfonaatilla, obdusoitiin raskauden l1*. päivänä ja 100 #:ssa tapauksia löydettiin eläviä sikiöitä 100 %. Tämä tarkoittaa sitä, että ver-tailuyhdiste on ehdottomasti inaktiivinen hedelmöitystä estävänä post-koitaalinen-post-implantaatio-aineena.
Toinen koe suoritettiin siten, että 2-bromi-°(-ergokryptiini-metaanisulfonaattia annettiin subkutaanisesti 5 mg/kg:n annoksina seitsemän päivän ajan, alkaen raskauden ensimmäisenä päivänä (päivät 1-7), t.s. ennen kuin hedelmöittynyt munasolu kiinnittyy. Kuten tavallista eläimet obdusoitiin raskauden 1^. päivänä ja kohdut tutkittiin, joilloin ei havaittu mitään todistetta raskaudesta, kuten kiinnityskohtia, sikiöresorptioita tai eläviä sikiöitä. Sen jälkeen vertailu-yhdiste testattiin alhaisemmilla annoksilla ED^0-arvon määrittämiseksi, joka on 0,70 mg/kg. Verrattaessa tätä arvoa edellä olevassa tekstissä, taulukossa 2 esitettyihin, tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden ED^0-arvoihin, havaitaan tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden omaavan korkeamman hedelmöitystä estävän aktiviteetin kuin 2-bromi-- o(-ergokryptiini.
Koirat
Naarasjäniskoirien, joiden paino on noin 10 kg, annetaan paritella ja raskauden 20. päivänä eläimille annetaan subkutaanisesti yksi ainoa annos yhdisteitä, jotka olivat tehokkaita sekä rotassa että hamsterissa. Raskauden 35. päivänä eläimet avataan leikkaamalla ja kohdut tutkitaan sikiöiden, istukkakudosten jne läsnäolon suhteen.
Seuraavassa taulukossa 3 on esitetty tyypillisten yhdisteiden minimiannokset, jotka ovat 100 Risesti tehokkaita.
57104 9
Taulukko 3
Yhdiste ®d50 -s-triatsolo^5,l-ajisokinoliini mg/kg s.c.
2-(m-metoksifenyyli)-5,6-dihydro- 12,5 2-(m-etoksifenyyli)-5,6-dihydro- 6,25 2-(m-propoksifenyyll)-5,6-dihydro- 6,25 2-(m-metokslfenyyli)- 18
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja välituotteilla III on erittäin alhainen myrkyllisyys koska niiden LD^Q-arvot hiiressä ovat yleensä yli U-OO mg/kg i.p., ja niiden biologisesti aktiiviset annokset ovat hyvin siedettäviä.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa eri tavalla, esimerkiksi oraalisesti, subkutaanisesti, suoneen tai lihakseen.
Oraalista annostamista varten aineista muodostetaan tabletteja, dispergoitavia jauheita, kapseleita, granulaatteja, siirappeja eliksiirejä ja liuoksia.
Oraaliseen käyttöön tarkoitetut koostumukset voivat sisältää yhtä tai useampia tavallisia apuaineita, kuten esimerkiksi makeuttamis-aineita, aromiaineita, väriaineita, päällyste- ja säilöntäaineita, elegantin ja maukkaan valmisteen aikaansaamiseksi. Tabletit voivat sisältää aktiivista aineosaa sekoitettuna tavanomaisen, farmaseuttisesti hyväksyttävän täyteaineen kanssa, esim. inerttien laimennusaineiden, kuten kalsiumkarbonaatin, natriumkarbonaatin, laktoosin ja talkin, granulointi- ja hajottamisaineiden, kuten esimerkiksi tärkkelyksen, algiinihapon ja natriumkarboksimetyyliselluloosan, sideaineita, esim. tärkkelyksen, liivatteen,arabikumin ja polyvinyylipyrrolidinin ja voiteluaineiden, esim. magnesiumstearaatin, steariinihapon ja talkin kanssa. Tabletit voivat olla päällystämättömiä tai päällystettyjä tunnetulla tavalla niiden hajoamisen ja absorboitumisen hidastamiseksi ruuansulatustiehyeisiin pitkävaikutteisten koostumusten valmistamiseksi. Siirapit, eliksiirit ja liuokset valmistetaan tunnettua tekniikkaa vastaavasti. Ne voivat yhdessä aktiivisen aineosan kanssa sisältää suspensoivia aineita, kuten esimerkiksi metyyliselluloosaa, hydroksi-etyyliselluloosaa, traganttia ja natriumalginaattia, kostutusaineita, esim. lesitiiniä, polyoksietyleenistearaatteja ja polyoksietyleeni-sorbitaanimono-oleaattia, ja tavanomaisia säilöntäaineita, makeutta-mis- ja puskuriaineita.
Kapseli tai tabletti voi sisältää aktiiviainetta sellaisenaan % 57104 10 tai sekoitettuna inertin kiinteän laimennusaineen, kuten esimerkiksi kalsiumkarbonaatin, kalsiumfosfaatin ja kaoliinin kanssa.
Paitsi oraalisesti voidaan keksinnön mukaisia yhdisteitä sopivasti annostaa muulla tavalla, kuten esimerkiksi suoneen tai lihakseen. Aktiivi aineosa saatetaan tällöin ruiskutettavaan annosmuotoon. Tällaiset koostumukset valmistetaan tunnettua tekniikkaa käyttäen ja ne voivat sisältää sopivia dispergointi- tai kostutusaineita ja suspensointi-tai puskuriaineita, jotka ovat identtisiä tai vastaavat edellä mainittuja. Kantaja-aineena voidaan sopivasti käyttää seesamiöljyä, bentsyy-lialkoholia, bentsyylibentsoaattia, maapähkinäöljyä ja niiden seoksia yhdisteiden ollessa huonoliukoisia vesipitoisiin väliaineisiin.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan myös antaa niiden myrkyttömien farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen muodossa.
Tällaisilla suoloilla on sama aktiviteettiaste kuin vapailla emäksillä, joista ne valmistetaan helposti antamalla emäksen reagoida sopivan hapon kanssa ja kuuluvat näin ollen keksinnön puitteisiin. Tyypillisiä tällaisia suoloja ovat mineraalihapposuolat, kuten esimerkiksi hydroklorodi, hydrobromidi, sulfaatti, fosfaatti ja vastaavat ja orgaaniset happosuolat, kuten sukkinaatti, bentsoaatti, asetaatti, p-tolueenisulfonaatti, bentseenisulfonaatti, maleaatti, tartraatti, metaanisulfonaatti, sykloheksyylisulfonaatti ja vastaavat.
Aktiiviaineen käytetty annos lisääntyvyyden estämiseksi voi vaihdella riippuen käytetystä yhdisteestä ja käsiteltävän olotilan vakavuudesta. Yleensä saadaan hyviä tuloksia annostamalla edellä mainitun kaavan I mukaisia yhdisteitä noin 0,8 - noin 50 mg päivittäisinä annoksina eläimen kehonpainon kg:aa kohti.
Tähän tarkoitukseen sopivat annosmuodot sisältävät yleensä noin 10 - noin 600 mg aktiiviaineosaa yhdessä kiinteän tai nestemäisen farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja- tai laimennusaineen kanssa.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksinnön mukaista menetelmää ja kuvaavat yksityiskohtaisesti eräitä yleisten kaavojen I ja III mukaisia yhdisteitä.
Esimerkki 1 2- (m-metoksifenyyli )-5,6-dihydro-s-triatsolo^5,l-^isokinoliini
Seosta, jossa on 16,2 g 2-amino-3,^-dihydro-l(2H)-isokinolino-nia (0,01 moolia), 27 g m-metoksibentsimidihappo-etyyliesteriä (0,15 moolia) ja 2,15 g m-metoksibentsimidihappo-etyyliesterin hydroklori-dia, kuumennetaan tyhjössä (200 mmHg) viisi tuntia noin 90°Cssessa ja 57104 11 kaksi tuntia noin 125°C:sessa. Sen {jälkeen lisätään 3,50 g m-metoksi-bentsimidihappo-etyyliesteriä (0,02 moolia) ja seosta kuumennetaan edelleen 16 tuntia noin 125°C:sessa tyhjössä. Kaikki haihtuvat aineosat poistetaan tislaamalla 125°C:sessa ja 5 mmHgjssa. Kiinteää jäännöstä voidaan käyttää sellaisenaan syklisointivaiheessa tai pesun jälkeen vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja vedellä se voidaan puhdistaa kiteyttämällä etanolista välituotteen III, 2-(m-metoksibentsimidoyy-liamino)-3,l+-dihydro-l(2H)-isokinolinonin (sul.p. 176-7°C) eristämiseksi. Raaka reaktiotuote syklisoidaan kuumentamalla viisi tuntia 150 ml:ssa etanolia, jossa on 1,2 g 80#:sta natriumhydridiä (0,01^) moolia). Reaktioseos haihdutetaan sitten kuiviin tyhjössä ja liuotetaan sitten dikloorimetaaniin. Pesun jälkeen vedellä orgaaninen liuos haihdutetaan ja jäljelle jäävä raaka yhdiste kiteytetään 50 #:sesta etanolista, jolloin saadaan 20 g (72 %) otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. 9^-96°C.
Puhdistetun välituotteen III syklisointi voidaan suorittaa edellä selitettyä menetelmää vastaavasti.
Esimerkit 2-25
Antamalla 2-amino-3,1+-dihydro-l(2H)-isokinolinonin reagoida imidohappoetyyliesterin A kanssa sen hydrokloridin läsnäollessa pääasiassa esimerkissä 1 selitetyn menetelmän mukaisesti, saadaan 5,6--dihydro-s-triatsolojj?,l-a] isokinoliinia B.
Vastaavien imidoyyliaminoisokinolinoni-välituotteiden, mikäli niitä on eristetty, sulamispisteet (tai kiehumapisteet) on myös ilmoitettu.
Esi- A B sul.p.°C kokonais- välituot- merkki imidihappo- -5.6-dihydro-s- tai saanto teen sul.p.
j a.»·* triatsolo 15.1—a| Λ k.p.
No. etyyliesteri isokinoliini °C/mmHg % °C
2 o-toluimidi 2-(o-toluyyli)- 76-7 39 3 m-toluimidi 2-(m-toluyyli)- 107-8 87 236-7 *+ p-toluimidi 2-(p-toluyyli)- 125-7 8l 203-^ 5 o-klooribents- 2-(o-kloorife- imidi nyyli)- 72-3 5k 6 m-klooribents- 2-(m-kloorife- imidi nyyli)- 1^3-^ 67 235-6 7 p-klooribents- 2-(p-kloorife- imidi nyyli)- 17^-5 79 228-30 8 3,5-trimetok- 2-(3,^,5-trime- sibentsimidi toksifenyyli)- l6l-2 ky 57104 12 9 3,5-dimetoksi- 2-(3, 5-dimetok- bentsimidi sifenyyli)- 12^-6 10 m-etoksibents- 2-(m-etoksife- imidi nyyli)- 102-3 80 11 m-propoksibants- 2-(m-propoksi- imldi fenyyli)- 116-7 80 12 m-bentsyyliok- 2-(m-bentsyyli- sibentsimidl oksifenyyli)- 112-3 79 13 3,Lf-metyleenl- 2-(3,^-metylee- dioksibents- nisioksifenyy- imidi li)- 11+7-8 72 2^+6-8 1*+ m-trifluorime- 2-(m-trifluori- tyylibentsimidi metyylifenyyli)- 11+7-8 60 197-8 15 m-fluoribents- 2-(m-fluorife- imidi nyyli)- 105-6 63 208-10 16 3,*+-dimetyyli- 2-(3,l+-dimetyy- bentsimidi lifenyyli)- 1^3-^ 56 17 m-isopropoksi- 2-(m-isopropok- bentsimidi sifenyyli)- 106-7 68 18 m-pentyyliok- 2-(m-pentyyli- sibentsimidi oksifenyyli)- 71-3 72 19 m-syklopentyy- 2-(m-syklopen- lioksibents- tyylioksifenyy- imidi li)- 76-8 5k 20 m-allyylioksi- 2-(m-allyyliok- bentsimidi sifenyyli)- 96-7 78 21 m-propargyyli- 2-(m-propargyy- oksibentsimidi lioksifenyyli)- 113-^+ 71 22 m-nitrobents- 2-(m-nitrofe- imidi nyyli)- 197-8 89 221-2 23 p-dimetyyli- 2-(p-dimetyyli- aminobents- aminofenyyli)- imidi 17^-5 *+l+ 2k p-fluoribents- 2-(p-fluorife- imidi nyyli)- 121-2 72 25 m-butoksibents- 2-(m-butoksi- imidi fenyyli)- 61-3 80
Esimerkki 26 T— —7 2-(m-aminofenyyli)-5,6-dihydro-s-triatsolo 5,1-a isokinoliini =» —* 2-(m-nitrofenyyli)-5,6-dihydro-s-triatsolo 5,1-aj isokinoliinia (11,7 g) hydrataan atmosfääripaineessa ja huoneen lämpötilassa käyttämällä mukana 3 g 10 #:sta Pdstä hiilellä. Saatu tuote puhdistetaan kiteyttämällä etyyliasetaatin ja isopropyylieetterin 50:50-seoksesta. Saanto 8,5 g otsikossa mainittua tuotetta, joka sulaa Il8-9°C:sessa.
57104 13
Esimerkki 27 2- (m-asetamidofenyyli )-5-,6-dihydro-s-triatsolo 1-ä] iso- kinolilni
Otsikossa mainittu yhdiste saadaan keittämällä palautusjäähdyttäen 3 tuntia 7,5 g 2-(m-aminofenyyli)-5,6-dihydro-s-triatsolojj>,l“3 ~ isokinoliinia 3,28 ml:n kanssa etikkahappoanhydridiä 150 mljssa bent-seeniä. Liuottimen poishaihduttamisen jälkeen tuote kiteytetään etanolista, saanto 7,1* g, sul.p. 225-6°C.
Esimerkki ~2B~ 2-(m-dimetyyliaminof enyyli)- 5,6-dihydro-s-triat solojj?,l-a] - isokinoliini 2- (m-aminof enyyli)-5,6-di hydro-s-triat solo jj?,l-a] isokinoliinia (1,31 g) hämmennetään 6 tuntia huoneen lämpötilassa yhdessä l,*+2 ml:n kanssa dimetyylisulfaattia 8 mljssa bentseeniä käyttämällä mukana 1,68 g natriumbikarbonaattia liuotettuna 10 mljaan vettä. Uuttamalla dikloorimetaanilla ja haihduttamalla orgaaninen faasi saadaan raaka tuote, joka puhdistamisen jälkeen pylväskromatografoimalla piigeeli-pylvään läpi (eluaattij bentseeni, joka sisältää 2 % asetonia) saadaan 1 g otsikossa mainittua tuotetta, joka sulaa 192-3°Cjsessa.
Esimerkki 29 2-(3-hydroksifenyyli)-5,6-dihydro-s-triatsolo M isokinoliini 2- (3-bent syy lioksif enyyli) -5,6-dihydro-s-triatsololj5,1-aj -isokinoliinia (17,7 g) liuotetaan 500 mljaan etanolia ja hydrataan at-mosfääripaineessa ja huoneen lämpötilassa käyttämällä mukana 3 g 10 % Pdjtä hiilellä. Katalysaattorin suodattamisen jälkeen liuos väkevöi-dään 100 mljaan. Tuote, joka saostuu jäähdytettäessä puhdistetaan kiteyttämällä etanolista. Saanto 10,1 g, sul.p. 201-2°C.
Esimerkki 30 2-(3-etoksifenyyli)-5,6-dihydro-s-triatsolo^5 JL-aj isokinoliini 2-(3-hydroksifenyyli)-5,6-dihydro-s-triatsolo|5,1-aj isokinoliinia (3,95 g) lisätään 60 mljaan etanolia, joka sisältää yhden ekvivalentin natriumetoksidia. Tähän seokseen lisätään 1,57 ml etyylijodidia 15 mljssa etanolia. Hämmennetään yksi tunti huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisätään edelleen 1,57 ml etyylijodidia ja seosta keitetään palautusjäähdyttäen 18 tuntia. Liuotin tislataan pois ja jäännös pestään vedellä ja uutetaan sitten dikloorimetaanilla. Haihduttamalla liuotin pois ja kiteyttämällä jäännös etanolista saadaan 3,87 g otsikossa mainittua tuotetta, sul.p. 102-3°C.
57104 lb
Esimerkit 31-38
Alkyloimalla 2-(3-hydroksifenyyli)-5,6-dihydro-s-triatsolo-|^5,l-a] isokinoliiiiia reagenssin A kanssa esimerkissä 29 selitetyn menetelmän mukaisesti saadaan yhdisteitä B.
Esi- B _ merkki A -5,6-dihydro-s-triatsolo[5,l-a|- sul.p.
No. isokinoliini °C
31 metyylijodidi 2-(m-metoksifenyyli)- 9^-6 32 isopropyylijodidi 2-(m-isopropoksifenyyli)- 106-7 33 propyylibromidi 2-(m-propoksifenyyli)- 116-7 3*+· butyylibromidi 2-(m-but oksi f enyy li)- 61-3 35 pentyylibromidi 2-(m-pentyylioksifenyyli)- 71-3 36 syklopentyylibromidi 2-(m-syklopentyylioksifenyyli)- 76-8 37 allyylibromidi 2-(m-allyylioksifenyyli)- 96-7 38 propargyylibromidi 2-(m-propargyylioksifenyyli)- 113-^
Esimerkki 39 8,9-dimetoksi-2-(m-metoksifenyyli)-5,6-dihydro-s-triatsolo-U^>1"5 isokinoliini
Yhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-amino-5,6-dime-toksi-3,^-dihydro-l(2H)-isokinolinonista (valmistettu BE-patentissa 780 885 selitetyn menetelmän mukaan, sul.p. l61+-6°C) ja m-metoksi--bentsimidihappo-etyyliesteristä, sulp. 132-3°C,
Esimerkki UO
8-metoksi-2-(m-metoksifenyyli)-5,6-dihydro-S-triatsolo^5,l-a]-isokinoliini
Yhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-amino-6-metoksi--3,lf-dihydro-l(2H)-isokinolinonista (valmistettu BE-patentissa 78Ο 885 selitetyn menetelmän mukaan, sul.p. 101-3°C) ja m-metoksi-bentsimidihappo-etyyliesteristä, sul.p. 132-3°C.
Esimerkki ^-1 2-(m-metoksifenyyli)-s-triatsolo^V,l-ä] isokinoliini 35 g märkää mangaanidioksidia, joka on valmistettu kuten E. Pratt & J. Vande Castle ovat selittäneet julkaisussa J. Org. Chem., 26, 2973, 1961, suspensoidaan 200 ml saan bentseeniä J. Goldman'in julkaisussa J. Org. Chem,, 1979, 1969 selittämän menetelmän mukaan. Seosta keitetään palautusjäähdyttäen noin kolme tuntia ja sen jälkeen lisätään liuos, jossa on 2,77 g (0,010 moolia) 2-(m-metoksifenyyli)--5,6-dihydro-s-triatsolo|5,l-a]|isokinoliinia 30 mlsssa vedetöntä 15 57104 bentseeniä. Jatketaan keittämistä palautusjäähdyttäen vielä 6 tuntia, minkä jälkeen reaktioseoksen annetaan seistä yli yön. Lisätään 20 g edellä mainittua mangaanidioksidia ja saatua suspensiota keitetään palautusjäähdyttäen 8 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen kiinteä katalysaattori suodatetaan pois, bentseeniliuos kuivataan tyhjössä ja saadaan jäännös, joka kiteytetään uudestaan etyyliasetaatista. Saanto 1,*+ g, sul.p. 159-60°C.
Vaihtoehtoisesti voidaan otsikossa mainittu yhdiste valmistaa 70 %:n saannolla käsittelemällä 200-250°C:sessa noin 1,5 ekvimolaari-sella määrällä rikkiä.
Työskentelemällä edellisten esimerkkien mukaisten menetelmien mukaisesti valmistettiin seuraavat yhdisteet: 2-(m-etoksif enyyli)-s-triat solo^j>,l-ilisokinoliini, sul.p. lM}-l°C; 2-(m-allyylioksifenyyli)-s-triatsolo^5,l-ajisokinoliini, sul.p. 132-3°C. Esimerkki U-2 2-(p-kloorifenyyli)-s-triat solo l-a| isokinoliini 2,5 g (0,0087 moolia) 2-(p-kloorifenyyli)-5,6-dihydro-s--triatsolojj?,l-a] isokinoliinia (vrt. esimerkkiä 7) kuumennetaan yhden tunnin ajan 250°C:sessa käyttämällä mukana 0,^1 g (0,013 moolia) rikkiä. Saatu jäännös kiteytetään ensin uudestaan metyleenikloridista ja sen jälkeen kloroformista, jolloin’saadaan 0,·+1 g otsikossa mainittua yhdistettä (sul.p. 25l-252°C). Molemmista edellä mainituista kiteytyksistä saadut emäliuokset yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatografoidaan piihappogeeliii läpi eluoimalla kloroformilla. Otsikossa mainittua yhdistettä sisältävät fraktiot yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin. Kiteyttämällä saatu jäännös kloroformista saadaan vielä 0,32 g otsikkoyhdistettä, sul.p. 25l-252°C.
Esimerkki ^3 2-(p-fluorifenyyli)-s-triatsolojV,1-äj isokinoliini Tämä yhdiste valmistetaan edellisessä esimerkissä selitettyä yhdistettä vastaavasti lähtemällä 3 g:sta (0,0113 moolia) 2-(p-fluori-fenyyli)-5,6-dihydro-s-triatsolo^5,1-ajisokinoliinia (vrt. esimerkkiä 2^) ja 0,5^2 g:sta (0,0169 moolia) rikkiä. Saanto 1 g, sul.p. 195-7°c· Esimerkki Mf 2-(p-dimetyyliaminofenyyli)-s-triatsolo^5,1-a]isokinoliini Tämä yhdiste valmistetaan esimerkkiä b2 vastaavasti lähtemällä 2,9 gssta (0,010 moolia) 2-(p-dimetyyliaminofenyyli)-5,6-dihydro-s--triatsolo jj>,l-a^isokinoliinia (vrt. esimerkkiä 23) ja 0,^80 g:sta (0,015 moolia) rikkiä. Saanto 0,8 g, sul.p. 270-2°C.
Claims (2)
16 57104 Patenttivaatimus; Menetelmä hedelmöitystä estävien, uusien s-triatsolo isokinoliini-johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava I on N R *1 I VA/ r2 jossa A tarkoittaa ryhmää -CHg-CH^- tai -CH=CH-, R on fenyyli, jossa on 1-3 substituenttia, jotka toisistaan riippumatta ovat alempialkyyli, alempialkoksi, alempialkynyylioksi, alempialkenyylioksi, metyleeni-dioksi, halogeeni, trifluorimetyyli, syklopropyyIloksi, syklobutyyli-oksi, syklopentyylioksi, sykloheksyylioksi, bentsyylioksi, amino, alempialkyyli amino, di-alempialkyyliamino tai nitro, R^ ja R2 toisistaan riippumatta ovat vety tai alempialkoksi, edellyttäen että kun A tarkoittaa ryhmää -CH=CH-, R ei voi olla tolyyli, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava II on Rl i öC r f*/ «2 jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan R-Z mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R tarkoittaa samaa kuin
0 NH S S edellä ja Z tarkoittaa ryhmää -CN, -C tai -C , jossa R^ nh2 n or3 on (C1_i+)-alkyyli, noin 60 - l60°C:sen lämpötilassa, mahdollisesti hap-pamen katalysaattorin läsnäollessa, yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava III on 571 04 17 n O VA "H ✓X N-NH-C-R / I 1 III r/ H2 jossa R, R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, joka syklisoidaan keittämällä palautusjäähdyttäen orgaanisessa liuottimessa vahvan emäs-katalysaattorin läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on -CH2-CH2-, joka haluttaessa dehydrataan rikillä, N-bromi-asetamidilla, bromilla, lyijytetra-asetaatilla, mangaanidioksidilla, merkuriasetaatilla, kloraniililla tai diklooridisyanikinonilla, kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A on ryhmä -CH=CH-, ja haluttaessa kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on aminol-la substituoitu fenyyli, vastaava yhdiste, jossa R on nitrolla subs-tituoitu fenyyli, hydrataan katalyyttisesti, kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R o alempi-alkyyliaminolla tai dialempialkyyliaminolla substituoitu fenyyli, vastaava yhdiste, jossa R on aminolla substituoitu fenyyli, alkyloidaan alemmilla alkyylihalogenideilla tai -sulfaateilla, kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on alempi-alkoksilla, alempialkenyylioksilla, alempialkynyylioksilla, syklopro-pyylioksilla, syklobutyylioksilla, syklopentyylioksi11a tai syklohek-syylioksilla substituoitu fenyyli, vastaava yhdiste, jossa R on bent-syylioksilla substituoitu fenyyli, hydrataan katalyyttisesti ja saatu hydroksijohdannainen alkyloidaan alempialkyyli-, alempialkenyyli-, alempialkynyyli-, syklopropyyli-, syklobutyyli-, syklopentyyli- tai sykloheksyylihalogeniddlla, -tosylaateilla tai -mesylaateilla. Patentkrav; Förfarande för framställning av befruktningsförhindrande, nya s-triazolo jj>,l-äi| isokinolinderivat med formeln I 57104 18 N----R Vy^n/N H2 i vilken A betecknar gruppen -CHg-CH^- eller -CH=CH-, R är fenyl med 1-3 substituenter, vilka är oberoende av varandra l&galkyl, l&galkoxi, l&galkynyloxi, lägalkenyloxi, metylendioxi, halogen, trifluormetyl, cyklopropyloxl, cyklobutyloxi, cyklopentyloxl, cyklohexyloxi, bensyl-oxi, amino, lägalkylamino, di-l&galkylamino eller nitro, R^ och R2 oberoende av varandra är väte eller l&galkoxi, under den förutsätt-ningen att dä A betecknar grupper -CH=CH-, R kan inte vara tolyl, kännete cknat därav, att en förening med formeln II R1 0 Il II / H2 R2 i vilken R^ och R2 betecknar detsamma som ovan, omsättes med en förening med formeln R-Z i vilken R betecknar detsamma som ovan och Z betecknar gruppen -CN , eller -C^ , i vilken R^ är (C^_]+)-alkyl, nh2 or^ vid en temperatur av ca 60 - l60°C, eventuellt i närvaro av en sur katalysator, för framställning av en förening med formeln III
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2516373A GB1477302A (en) | 1973-05-25 | 1973-05-25 | Triazolo-isoindole and triazolo-isoquinoline derivatives and their manufacture and uses |
| GB2516373 | 1973-05-25 | ||
| GB3978973 | 1973-08-22 | ||
| GB3978973A GB1477303A (en) | 1973-08-22 | 1973-08-22 | Pharmaceutical compositions |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI159174A7 FI159174A7 (fi) | 1974-11-26 |
| FI57104B FI57104B (fi) | 1980-02-29 |
| FI57104C true FI57104C (fi) | 1980-06-10 |
Family
ID=26257537
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI1591/74A FI57104C (fi) | 1973-05-25 | 1974-05-24 | Foerfarande foer framstaellning av befruktningshindrande nya s-triatsolo(5,1-a)isokinolinderivat |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US3895113A (fi) |
| JP (1) | JPS5315078B2 (fi) |
| AR (2) | AR208510A1 (fi) |
| AT (1) | AT334371B (fi) |
| CA (2) | CA1044237A (fi) |
| CH (2) | CH603166A5 (fi) |
| DD (1) | DD111077A5 (fi) |
| DE (3) | DE2463023C2 (fi) |
| DK (1) | DK151807C (fi) |
| ES (2) | ES426664A1 (fi) |
| FI (1) | FI57104C (fi) |
| FR (3) | FR2230369B1 (fi) |
| HK (1) | HK8978A (fi) |
| HU (1) | HU168537B (fi) |
| IE (1) | IE41612B1 (fi) |
| IL (1) | IL44978A (fi) |
| IN (3) | IN142266B (fi) |
| LU (1) | LU70151A1 (fi) |
| NL (2) | NL159580B (fi) |
| NO (1) | NO142079C (fi) |
| RO (2) | RO66059A (fi) |
| SE (2) | SE419543B (fi) |
| SU (1) | SU591149A3 (fi) |
| YU (1) | YU41042B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4141898A (en) * | 1976-08-06 | 1979-02-27 | Pfizer Inc. | Imidazo pyridinium quaternary salts as hypoglycemic agents |
| DE2707272C2 (de) * | 1977-02-19 | 1982-12-02 | Gruppo Lepetit S.p.A., 20158 Milano | 2-(p-Chlorphenyl)-s-triazolo [5,1-a] isochinolin |
| NL7907633A (nl) * | 1978-10-30 | 1980-05-02 | Lepetit Spa | Werkwijze voor het bereiden van 2-fenyl-s-triazolo/5,1- -alpha/isochinolinen en aldus bereide verbindingen bevattende farmaceutische preparaten. |
| GR70248B (fi) * | 1978-10-30 | 1982-09-01 | Lepetit Spa | |
| US4758427A (en) * | 1985-08-08 | 1988-07-19 | Ciba-Geigy Corporation | Enhanced absorption of psychoactive 2-aryl-pyrazolo quinolines as a solid molecular dispersion in polyvinylpyrrolidone |
| ATE143661T1 (de) * | 1990-06-01 | 1996-10-15 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Imidazonaphthyridinderivate |
| SE9300127L (sv) * | 1993-01-19 | 1994-07-20 | Eyvind Langvad | Tricyliska kondenserade 1,2,4-triazoloderivat användbara såsom antiinflammatoriska medel |
| TWI461426B (zh) * | 2009-05-27 | 2014-11-21 | Merck Sharp & Dohme | （二氫）咪唑並異〔５，１－ａ〕喹啉類 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA884328A (en) * | 1971-10-26 | K. Reimlinger Hans | S-triazolo(5,1-a)isoquinolines and derivatives thereof | |
| CA883836A (en) * | 1971-10-19 | H. De Ruiter Ernest | Selective hydrogenation of tri- and tetrazoloisquinolines | |
| US2976146A (en) * | 1958-11-28 | 1961-03-21 | Eastman Kodak Co | Novel cyan-forming couplers |
| GB1244501A (en) * | 1968-03-09 | 1971-09-02 | Aspro Nicholas Ltd | Heterocyclic amines |
| US3758480A (en) * | 1968-07-10 | 1973-09-11 | Mallinckrodt Chemical Works | S-triazolo(5,1-a)isoquinolines and derivatives thereof |
| AR204975A1 (es) * | 1971-03-18 | 1976-03-31 | Lepetit Spa | Procedimiento para preparar 2-aminodihidro-isoquinolinas |
| US3775417A (en) * | 1971-08-05 | 1973-11-27 | Mallinckrodt Chemical Works | Selective hydrogenation of tri-and tetrazoloisoquinolines |
-
1974
- 1974-05-20 RO RO7478855A patent/RO66059A/ro unknown
- 1974-05-20 RO RO7486799A patent/RO66801A/ro unknown
- 1974-05-21 DE DE2463023A patent/DE2463023C2/de not_active Expired
- 1974-05-21 DE DE2424671A patent/DE2424671C3/de not_active Expired
- 1974-05-21 YU YU1413/74A patent/YU41042B/xx unknown
- 1974-05-21 DE DE2424572A patent/DE2424572C2/de not_active Expired
- 1974-05-22 FR FR7417969A patent/FR2230369B1/fr not_active Expired
- 1974-05-22 FR FR7417970A patent/FR2241292B1/fr not_active Expired
- 1974-05-22 AT AT426174A patent/AT334371B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-05-23 IN IN1133/CAL/74A patent/IN142266B/en unknown
- 1974-05-23 DD DD178724A patent/DD111077A5/xx unknown
- 1974-05-24 NO NO741894A patent/NO142079C/no unknown
- 1974-05-24 SE SE7406937A patent/SE419543B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-05-24 CA CA200,726A patent/CA1044237A/en not_active Expired
- 1974-05-24 DK DK283274A patent/DK151807C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-05-24 SU SU742026958A patent/SU591149A3/ru active
- 1974-05-24 CH CH208877A patent/CH603166A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-05-24 US US473261A patent/US3895113A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-05-24 HU HULE747A patent/HU168537B/hu unknown
- 1974-05-24 FI FI1591/74A patent/FI57104C/fi active
- 1974-05-24 JP JP5865074A patent/JPS5315078B2/ja not_active Expired
- 1974-05-24 CH CH713474A patent/CH603641A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-05-24 IE IE1101/74A patent/IE41612B1/en unknown
- 1974-05-24 LU LU70151A patent/LU70151A1/xx unknown
- 1974-05-24 NL NL7406995.A patent/NL159580B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-05-24 CA CA200,723A patent/CA1024892A/en not_active Expired
- 1974-05-24 AR AR253940D patent/AR208510A1/es active
- 1974-05-25 ES ES426664A patent/ES426664A1/es not_active Expired
- 1974-06-06 IL IL44978A patent/IL44978A/xx unknown
-
1975
- 1975-02-12 FR FR7504350A patent/FR2272669A1/fr active Granted
-
1976
- 1976-05-03 ES ES447548A patent/ES447548A1/es not_active Expired
- 1976-12-23 IN IN2278/CAL/76A patent/IN145039B/en unknown
- 1976-12-28 IN IN2279/CAL/76A patent/IN145038B/en unknown
-
1977
- 1977-09-19 SE SE7710485A patent/SE434642B/xx not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-02-01 NL NL7801129A patent/NL7801129A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-02-16 HK HK89/78A patent/HK8978A/xx unknown
- 1978-05-05 AR AR258627A patent/AR212692A1/es active
-
1979
- 1979-04-23 US US06/032,205 patent/USRE30456E/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100388345B1 (ko) | 신규헤테로시클릭유도체및이것의의약용도 | |
| US3995039A (en) | Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines | |
| SK56195A3 (en) | Pyrrolopyrimidine derivatives with pharmacologic effeciency | |
| EP0040401B1 (en) | Triazoloquinoxalin-4-ones and such oxaline-4-thiones | |
| EP0198456A2 (en) | 1,7-Naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same | |
| EP0162208B1 (en) | Novel n-substituted 3,4-dihydropyrimidine derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions | |
| FI57104C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av befruktningshindrande nya s-triatsolo(5,1-a)isokinolinderivat | |
| US3652569A (en) | Ergonine ergoptine and the 1-methyl and 9 10-dihydro derivatives thereof | |
| FI57105C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya s-triazolo(5,1-a)isoindoliner med befruktningsfoerhindrande verkan | |
| EP0030351A2 (en) | Ergoline derivatives, their preparation and therapeutic composition containing them | |
| FI80455B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 8-alkyltio-2-piperazino-pyrimido/5,4-d/pyrimider. | |
| US4027025A (en) | 8-Azapurine derivatives | |
| US3996228A (en) | Pyrimidinoaminoethyl ergoline derivatives | |
| US4512990A (en) | Benzthiazine analogs as antiinflammatory agents | |
| FI58638C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriellt verksamma 2,4-diamino-5-bensylpyrimidiner och salter daerav | |
| Deák et al. | A new type of anticonvulsant: 1-aryl-3-oxotetrahydroisoquinolines | |
| US4714702A (en) | Quinazolinone derivative | |
| US4075341A (en) | 2-Substituted phenyl-5-triazols [5,1-a] isoquinoline compounds | |
| US3481932A (en) | 2-anilino-5-methyl-6-phenylpyrimidines and congeners | |
| PL140035B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 8-carbonylamino-4-aryl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline | |
| US3647877A (en) | Aminopropionanilides | |
| FI65996B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-2-furylmetyl)-5-sulfamoyl-ortanilsyror och deras salter | |
| US4510143A (en) | Antiallergic pyrimido[1,2-a]quinoxalin-2-carboxylic acid derivatives | |
| US4371543A (en) | Bis-amidine indene ketones, compositions containing same and method of use | |
| US3644338A (en) | 4-aminoalkyl-3-aryl-1 4-benzoxazepin-5(4h)-ones |