FI58638C - Foerfarande foer framstaellning av antibakteriellt verksamma 2,4-diamino-5-bensylpyrimidiner och salter daerav - Google Patents

Description

rrTgwT-l Γβΐ m1vKUULUTUSJULKAISU CO fix ö 1$3Γφ ^ '11* UTLÄGCNI NGSSKRIFT ^ ° Ο ό Ο C Patentti myönnetty 10 03 1931 •*^^5? (^5) Patent :i;edi?lat (51) Kv.ik.Va.3 C 07 D 239A9 SUOMI —FINLAND (21) P»t*n«lh.k*mu*-I>»t.«*«f»eknlnj 2561/74 (22) Hakamispllvl—AMBknlngad«g 02.09.74 (23) AlkupUvS—GIMghttsd«c 02.09.7^ (41) Tulkit ]ulklMk*l — BIMt offmtllg q, ^5

Patentti· )« rekisterihallitus M Nftttuitaip™* j. kuut.julk.hun pvm.-

Patent- och registerstyrelsen Arastan uti«jd ocH utUkrifun pubiic«rad 26.11.60 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begird prlorltet 12.09.7 3

Sveitsi-Schweiz(CH) 13057/73 (71) F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Grenzacherstrasse 124-181, Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Ivan Kompis, Oberwil, Gerald Rey-Bellet, Basel, Guido Zanetti, Fiillinsdorf, Sveitsi-Schweiz(CH) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä antibakteerisesti vaikuttavien 2,4-diamino-5-bentsyyli-pyrimidiinien ja niiden suolojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av antibakterielit verksamma 2,4-&iamino-5-bensyl-pyrimidiner och salter därav

Keksinnön kohteena on menetelmä antibakteerisesti vaikuttavien 2,4-diamino-5-bentsyylipyrimidiinien valmistamiseksi, joilla on kaava R!\

V-N y- N

z1—(/ y-ch2—P y—nh2 i

R2 ' H2N

1.2 jossa R ja R ovat toisistaan riippumatta C^^-alkyyli tai C^^-alkoksi ·, Z1 on amino, pyrrolo, -NHr\ -NiR^g tai -NR^COOR1*; R^ on C ^_^-alkyyli; ja näiden yhdisteiden suolojen valmistamiseksi.

Tässä käytetty ilmaisu "C^^" tarkoittaa ryhmiä, joissa on 1-3 hiili-atomia. Alkyyli- ja alkoksiryhmät voivat olla suoraketjuisia tai haarautuneita.

2 58638

Esimerkkejä tällaisista ryhmistä ovat metyyli, etyyli, propyyli ja isopropyyli; metoksi, etoksi, propoksi ja isopropoksi.

Erityisen edullisia ovat sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa 1 . h / h \ . k li 1 o h Z on amino, -NHR , -N(R ) tai -NR COOR ja R , R ja R merkitsevät samaa kuin yllä.

. . 1.2 Näistä yhdisteistä ovat edullisimpia ne, joissa R ja R ovat C,j - alkoksi, varsinkin metoksi tai etoksi. Edelleen edullisia ovat sellaiset yhdisteet, joissa Z on amino.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja voidaan keksinnön mukaan valmistaa a) saattamalla kaavan ΈΓ tai R1.

)r\ /CN

Z1-(f \-CH„ - C 'f Ilb

2 ^CHY

R2 mukainen yhdiste, joissa kaavoissa R^ on alempi alkyyli, tai molemmat R^-ryhmät . 1 2 . 1 muodostavat yhdessä alemman alkyleenin; Y on poistuva ryhmä, ja R , R ja Z merkitsevät samaa kuin yllä, reaktioon guanidiinin kanssa, tai b) poistamalla pelkistävästi kaavan R1 ΝΗ2χ )-v \

z1-$ \-CH 2-f \-IIH2 IV

R2 / 3 58638 mukaisesta yhdisteestä, jossa kaavassa X^ on kloori, bromi tai hydroksi, . 121. . . . 1 .

ja R , R sekä Z merkitsevät samaa kuin yllä, substituentti X , tai c) muuttamalla pelkistyksen tai hydrolyysin avulla aminoryhmäksi tai ... 1; . 2 ryhmäksi -NHR muutettavissa oleva ryhmä Z kaavojen .-M- CV"'\~ )-™2 Vs z' z2 R2^ Z2' r1 \ z2 -- CH2-^ 11^- Z2 Vc r2// z2' • . 1 2 mukaisissa yhdisteissä, joissa kaavoissa R ja R merkitsevät samaa kuin yllä, 2 . . . .

ja ryhmät Ζ voivat olla toisistaan eroavia ryhmiä, aminoryhmäksi tai ryhmäksi -NHR , tai

O

d) alkyloimalla ryhmä Z kaavan R1 v Z3 -^ \- CH--^-NH2 Ia )=/ R nh2

• R lt 1 2 . U

mukaisessa yhdisteessä, jossa kaavassa Z on ryhmä -NHCOOR , ja R , R ja R

merkitsevät saunaa kuin yllä, ja muuttamalla näin saatu kaavan I mukainen yhdiste haluttaessa suolaksi.

Keksinnön mukaisen menetelmävaihtoehdon (a) mukaan kondensoidaan kaavan < ^ 58638

Ha tai lib mukainen yhdiste guanidiinin kanssa. Kaavan Hb mukaisessa yhdisteessä symboli Y esittää poistuvaa ryhmää. Edustavia esimerkkejä tällaisista poistuvista ryhmistä ovat eetteritähteet, esim. alemmat alkoksiryhmät, kuten metoksi, etoksi, tioeetteritähteet, kuten alemmat alkyylitioryhmät, tai primäärisistä tai sekundäärisistä amiineista johdetut aminoryhmät. Esimerkkejä tällaisista aminoryhmistä ovat a) primäärisistä alifaattisista, aryylialifaat-tisista tai aromaattisista amiineista johdetut ryhmät, kuten alempialkyyliamino, bentsyyliamino, aryyliamino, kuten näftyyliamino, mutta varsinkin fenyyliamino (anilino), jonka fenyylirengas voi olla substituoitu yksin- tai moninkertaisesti halogeenilla, alemmalla alkyylillä tai alemmalla alkoksilla, tai b) sekundäärisistä alifaattisista, aromaattisista tai heterosyklisistä amiineista johdetut ryhmät, kuten N,N-di-alempialkyyliamino, N-alempialkyyli-N-aryyli-amino, esim. N-metyyli-N-fenyyliamino (N-metyylianilino), jonka fenyylirengas voi mahdollisesti olla substituoitu yksin- tai moninkertaisesti halogeenilla, alemmalla alkyylillä tai alemmalla alkoksilla, pyrrolidino, piperidino, piperatsino, morfolino. Erityisen edullinen poistuva aminoryhmä on anilinoryhmä.

Kaavan Ila täi Ilb mukaisen yhdisteen reaktio guanidiinin kanssa voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla taval]a (katso esim. BE-patentit 59^ 131, 671 982 ja Jb6 8U6), esim. liuottimessa, kuten alkanolissa, esim. metanolissa, etanolissa tai dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa, N-metyylipyratsolonissa, noin 25 - 200°C:ssa, edullisesti 50-170°C:ssa.

Kaavan Ilb mukainen yhdiste voi näissä olosuhteissa muodostua in situ tautomeerisesta yhdisteestä R1 )-\ /Cli Z1-ft p- CH=C Ile W X ch2y R2 12 1. . . . .

jossa R , R , Z ja Y merkitsevät samaa kuin yllä. Kaavojen Ilb ja Ile raukaiset yhdisteet voivat olla cis- tai trans-isomeereina tai näiden seoksina.

Menetelmävaihtoehdossa (a) saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa 12.1. . .

R , R ja Z merkitsevät samaa kuin yllä.

Bromi- tai kloorisubstituentin poistaminen kaavan IV mukaisesta yhdisteestä (menetelmävaihtoehto b) voi tapahtua käsittelemällä pelkistysaineilla, kuten jodivedyllä, tai katalyyttisesti aktivoidulla vedyllä, esim. Pd:llä 5 58638 alkoholissa, tai Zn/jääetikalla tai amalgamoidulla Zn:llä/NaOH:ssa. Jos X1 on hydroksi, saatetaan kaavan IV mukainen yhdiste reaktioon esimerkiksi 1-fenyyli-5_klooritetratsolin kanssa, ja näin saatu 1-fenyylitetratsol-5-yylieetteri hydrataan Pä/C:n avulla. Vaihtoehtoisesti saatetaan kaavan IV mukainen yhdiste ensin reaktioon bromisyaanin kanssa trietyyliamiinin läsnäollessa, ja reaktiotuote hydrataan paliadiumhiiIen avulla. Tällöin saadaan . 12-1- kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R , R ja Z merkitsevät samaa kuin yllä.

2

Esimerkkejä ryhmistä Z , jotka voidaan muuttaa menetelmavaihtoehdolla c) pelkistämällä aminoryhmäksi, ovat nitro, karbobentsoksiamino, -NH-NH-aryyli ja -N=N-aryyli.

Tällaisten ryhmien muuttaminen pelkistämällä aminoryhmäksi voidaan suorittaa katalyyttisesti hydraamalla, esim. käyttäen H^ ja palladiumhiiltä alkoholissa, esim. metanolissa 10-50°C:ssa, edullisesti huoneen lämpötilassa.

... 1+

Hydrolyyttisesti aminoryhmäksi tai vastaavasti ryhmäksi -NHR muutettavia ryhmiä 7? ovat esim. ryhmät -NHR'’, -N=CHR^, -N=C(R^) ja -N=CHOr\ -NHC00r\ 1 k , 1 5. . . .... 7 .

-NR COOR , -N(R ,R ) ja ftaali-imido, jolloin R merkitsee alkyyliä, alkenyylia tai aryyliä.

Näiden ryhmien hydrolyysi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti happamessa väliaineessa, esim. vesipitoisilla tai vesi-alkoholipitoisilla mineraali- 2 hapoilla, kuten suolahapolla. Alkalisesti hydrolysoitavia ryhmiä Z ovat U U U . . . ...

-NR COOR , -NHCOOR ja -NHCHO. Alkalinen hydrolyysi voi tapahtua vesipitoisella tai vesi-alkoholipitoisella (metanolipitoinen) alkalilla. Ftaali-imidoryhmä voidaan edullisimmin muuttaa aminoryhmäksi hydratsinolyysillä.

2 .....

Ryhmät Z , jotka ovat pyrimidimirenkaan substituenttema, ovat tarkoituksenmukaisesti hydrolysoitavia ryhmiä, kuten asetamino tai formyyliamino; ftaali-imido- tai karbobentsoksiaminoryhmiä.

Menetelmävaihtoehdossa c) saadaan siten kaavan I mukaisia yhdisteitä,

.. 1 . . U . 1 2 · U

joissa Z on amino tai -NHR , ja R , R ja R merkitsevät edellä esitettyä.

Menetelmävaihtoehdon d) mukainen alkylointi voidaan suorittaa alkyyli-halogenideilla, kuten metyylijodidi11a emäksen läsnäollessa, kuten natrium-hydroksidin. Liuottimina tulevat kysymykseen esimerkiksi dimetyyliformamidi tai dimetyylisulfoksidi. Menetelmävaihtoehdolla d) saadaan kaavan I mukaisia . . 1 _ b b . T 2 . b yhdisteitä, joissa Z on tähde -NR COOR ,jaR,R jaR merkitsevät samaa kuin yllä.

Menetelmän eri vaihtoehdoissa käytetyt lähtöaineet voidaan, milloin niiden valmistus ei ole tunnettu tai kuvattu seuraavassa, valmistaa analogisesti esimerkeissä kuvattujen menetelmien kanssa tai seuraavassa esitetyillä menetelmillä.

g 58638 Lähtöaine Valmistettu Beaktio KiiAUeaw yhdisteestä jtv e Kondensaatio BE-patenttijulkaisut R \ vahvasti alkali- 59** 131» 7**6 8^6

He \- sessa väliaineessa Z1-V \- CHO+CHo \ / ^ch2y R2

Ha Ilb Alkoholi- additio 1 1) Kondensaatio gua- DE-hakemus- ^ \ CN nidiinin kanssa aika- julkaisu \-λ / lisessa väliaineessa 2 003 578 UI z1 —y CH2CH 2) Hydroksyylin kor- \ / ^COOR vaaninen Br:llä tai 2/ Cl:llä fosfori (oksi ) ^ halogenidien avulla

Happoadditiosuolojen valmistamiseen, varsinkin farmaseuttisiin valmisteisiin sopivien suolojen valmistamiseen sopivat käytettäviksi tavallisesti tähän tarkoitukseen käytetyt epäorgaaniset hapot, kuten suolahappo, rikkihappo, fosforihappo jne., tai orgaaniset hapot, kuten muurahaishappo, etikkahappo, meripihkahappo, maitohappo, sitruunahappo, maleiinihappo, fumaarihappo, viini-happo, metaanisulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo jne.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat ovat antibakteerisesti tehokkaita. Ne ehkäisevät bakteerien dihydrofolaattireduktaasia ja potensoivat sulfonamidien antibakteerista vaikutusta, kuten esim. sulfaisoksatsolin, sulfadimetoksiinin, sulfametoksatsolin, U-sulfaniiliamido-5,6-dimetoksipyri-midiinin, 2-sulfaniiliamido-U,5-dimetyylipyrimidiinin tai sulfakinoksaliinin, sulfadiatsiinin, sulfamonometoksiinin, 2-sulfaniiliamido-*+ ,5-dimetyyli-isoksatsolin, ja muiden entsyymi-inhibiittorien, jotka entsyymit osallistuvat foolihappobiosynteesiin, kuten esim. pteridiinijohdannaisten.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden A-G sulfonamidien antibakteerista vaikutusta potensoivia ominaisuuksia tutkittaessa tarkasteltiin mainittujen yhdisteiden vaikutusta sulfametoksatsoliin (SMZ) ja vertailukohteena käytettiin DE-hakemusjulkaisusta 2 023 977 tunnettua trimetopriimiä (TMP). Koetulokset, jotka on saatu tutkittaessa hiiriä, on esitetty seuraavassa taulukossa.

7 58638

Taulukko CD50 (mg/kg)

Infektion aiheuttaja Diplococcus Escherichia Klebsiella - pneumoniae coli pneumoniae

Yhdistelmä 1+2,2 + 81+,6 2,8 + 2,8 1+ ,8 + 9,6 TMP + SMZ 19,7 + 98,8 1,3 + 2,5 2,7 + 13,7 0,75 + 3,75 9,9 + 19,8 2,8 + 2,8 1,9 + 3,8

A + SMZ 11,7+58,3 1,5 + 3,9 0,95+ M

1.1 + 5,1* 16.7 + 33,1* 3,9 + 3,9 0,9 + 1 ,8 B + SMZ 1U,1 + 70,9 1+,1 + 8,3 0,7 + 3,1+ 2.1 + 10,3 10.7 + 21,1+ 1,8+1,8 0,8 + 1,7 C + SMZ 8,8 + 1+1+,1 1,9 + 3,9 0,1+8+ 2,1+ 0,8 + 1+, 1 33,1+ + 61,9 3,3 + 3,3 1 ,5 + D + SMZ 11,6 + 58,3 1,7 + 3,3 0,56 + 2,8 1,3 + 6,6 ϊ+2 +”"81+ 3,3 + 3,3 0,9 + ΪΤ8 E + SMZ 21,8 +108,8 2,0 + 1+,13 0,6 + 2,9 1.2 + 5,6 18 +35,9 42,9 +C2,9 0,8 + 1,6 F + SMZ 10,2 + 50,9 2,1 + 1+, 1 0,95 + l+,8 1 + 5 l+7,3 + 9U,7 1,9 + 1,9 htk + 8,8 G + SMZ 21+ +120 2,7 + 5,1+ 1 ,5 + 7,1+ 0,95 + 1+ ,8

Kokeessa käytettiin seuraavia 2,l+-diamino-5-bentsyylipyrimidiinejä: A = 2, l+-di amino-5- (l+-amino- 3,5~dimetoksibentsyyli) -pyrimi di ini (2HC1) B = 2,l+-diamino-5-(l+-amino-3,5-dimetyylibentsyyli)-pyrimidiini C = 2 ,l+-diajnino-5~(l+-metyyliamino-3,5~dimetcksibentsyyli )-pyrimidiini D = 2,l+-diamino-5“(l+-pyrrolo-3,5“dimetoksibentsyyli)-pyrimidiini E = 2 ,l+-diamino-5-(l+-etyyliamino-3,5-dimetoksibentsyyli )-pyrimidiini F = 2 ,!+-diamino-5-(l+-dimetyyliamino-3,5_dimetoksibentsyyli )-pyrimidiini G = 2,l+-diamino~5-/l+-(etoksikarbonyyli)-metyyli amino-3,5~dimetoksibentsyy li_7- pyrimidiini.

β 58638 Tällaisia yhden tai useamman kaavan I mukaisen yhdisteen ja sulfonamidien yhdistelmiä voidaan käyttää ihmislääketieteessä oraa-listi, rektaalisti tai parenteraalisti. Yhdisteen I suhde sulfonamidiin voi vaihdella laajoissa rajoissa; se voi olla esim. välillä 1:UO (paino-osia) -5:1 (paino-osia); edullisesti tämä suhde on 1:1 - 1:5.

Siten yksi tabletti voi sisältää esim. 80 mg keksinnön mukaisesti valmistettua kaavan I mukaista yhdistettä ja lOO mg sulfametoksatsolia, lasten tabletti 20 mg kaavan I mukaista yhdistettä ja 100 mg sulfametoksatsolia; siirappi (5 ml: aa kohti) voi sisältää 1+0 mg kaavan I mukaista yhdistettä ja 200 mg sulfametoksatsolia.

Kaavan I mukaisille yhdisteille on ominaista korkea antibakteerinen teho sekä selvä synergistinen vaikutus yhdessä sulfonamidien kanssa ja hyvä siedettävyys.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteina. DMS0 tarkoittaa dimetyylisulfoksidia, THF tetrahydrofuraania.

Esimerkki 1

Liuokseen, jossa on 1,16 g natriumia 300 ml:ssa absoluuttista etanolia, lisättiin 9*1 g guanidiinikarbonaattia ja 5*9 g V-( 3-anilino-2-syaani-allyyli)-2',6'-dimetoksiasetanilidia, ja seosta keitettiin palauttaen 18 tuntia. Seos laimennettiin 100 ml:11a vettä ja alkoholi poistettiin tyhjössä.

Saostunut o<-(2 ,U-diamino-5~pyrimidinyyli )-2' ,6 '-dimetoksi-p-asetotoluididi suodatettiin imulla, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen metanoli-etikka-esteristä. Sul.p. 278-279°C. Lähtöaine valmistettiin seuraavasti: 9 58638

Liuokseen, jossa on 31*5 g 4-asetamido-3,5-dimetoksitolueenia 2 litrassa pyridiini-vesiseosta (l:l), lisättiin sekoittaen 80°:eea 30 minuutin kuluessa annoksittain 142 g kaliumpermanganaattia. Seosta keitettiin palauttaen ll/2 tuntia. Ruunikivi suodatettiin imulla ja pestiin 500 ml s 11a kuumaa vettä. Suodos haihdutettiin kuiviin tyhjössä 60°:ssa, jäännös liuotettiin veteen, liuokseen lisättiin 2-n natriumhydroksidia vahvasti alkaliseen reaktioon asti, sitten uutettiin 2 kertaa 500 ml s 11a etikkaesteriä. Etikka-esterifaasit hyljättiin ja vesiliuos säädettiin väkevällä suolahapolla pH l:een. Saostunut 4-asetamido-3,5-dimetoksibentsoehappo suodatettiin imulla, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen metanoli-etikkaesteristä. Sul.p.

237 - 238°.

Liuos, jossa on 20,4 g 4-asetamido-3,5-dimetoksibentsoehappoa 500 mltssa abs. metanolia, kyllästettiin kuivalla kloorivedyllä. 18 tunnin seisotuksen jälkeen huoneen lämpötilassa liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännökseen lisättiin jäävettä ja 2-n natriumhydroksidia vahvasti alkaliseen reaktioon asti. Syntynyt emulsio uutettiin 2 kertaa 500 ml:lla etikkaesteriä. Etikka-esterifaasit pestiin 2 kertaa 200 ml:11a vettä» ne yhdistettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös liuotettiin 400 ml:aan abs. tetrahydrofuraania. Liuokseen lisättiin 40 ml pyridiiniä ja 40 ml asetanhydridiä, sitä sekoitettiin 20 tuntia huoneen lämpötilassa, ja sitten se haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännökseen lisättiin 300 ml vettä, sitten uutettiin 2 kertaa 600 ml:11a etikkaesteriä. Etikkaesteri-faasit pestiin kahdesti 200 ml:11a vettä, ne yhdistettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännöksenä saatu 4-asetamido-3,5-dimetoksibentsoehappometyyliesteri kiteytettiin uudelleen etikkaesteristä. Sul.p. 183 - 184°·

Suspensiota, jossa on 30,1 g dimetyylisulfonia ja 11,5 g natriumhydridiä (50 $:nen dispersio öljyssä) 80 ml:ssa dimetyylisulfoksidia sekoitettiin 3 tuntia 50°:ssa sulkien pois kosteuden. Tämän jälkeen lisättiin 20,3 S

4-asetamido-3,5-dimetoksibentsoehappometyylie8teriä, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 tuntia. Liuos laimennettiin 1 litralla vettä ja uutettiin 3 kertaa 1 litralla etikkaesteriä. Etikkaesterifaasit pestiin 2 kertaa 300 ml:11a vettä, ne yhdistettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin uudelleen etikka-esteristä, jolloin saatiin 2'»e’-dimetoksi^'-ffmetyylisulfonyylij-asetyyli]-aeetanilidia, sul.p· 206 - 207°·

Suspensiota, jossa on 10,1 g 2* »e’-dimetoksi^'-tCmetyylisulfonyyli)-asetyylij-asetanilidia ja 4,85 g natriumboorihydridiä 400 mlsssa etanolia, sekoitettiin 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuokseen lisättiin 100 ml vettä, 10 58638 ja alkoholi poistettiin tyhjössä. Saostunut 4'-[l-hydroksi-2-(metyylisul- fonyyli)etyyli1-2',6'-dimetoksiasetanilidi suodatettiin imulla ja kitey- o tettiin uudelleen metanoli-etikkaesteristä. Sul.p. 193 - 195 ·

Seosta, jossa on 3,78 g natriummetylaattia, 5»1 g β-anilinopropionit-riiliä ja 9,8 g 4'-[l-hydroksi-2-(metyylisulfonyyli)-etyyli]-2',6'-dimetoksi-asetanilidia 40 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, sekoitettiin poissulkien kosteuden 4 tuntia 50°:sea. Seos kaadettiin 400 mlsaan vettä, ja syntynyt emulsio uutettiin 3 kertaa 500 ml:11a etikkaesteriä. Etikkaesterifaasit pestiin 2 kertaa 200 mltila vettä, ne yhdistettiin kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin uudelleen etikkaes-teristä: 4'-(3-anilino-2-syaaniallyyli)-2',6'-dimetoksiasetanilidi, sul.p.

165 - 167°.

Esimerkki 2

Liuosta, jossa on 10,1 g a-(2,4-diamino-5-pyrimidinyyli)-2',6'-dime-tok8i*p*asetotoluididia 600 mltssa 1-n suolahappoa, keitettiin palauttaen 5 tuntia, ja tämän jälkeen liuos haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin uudelleen metanolietanolista, jolloin saatiin 2,4-diamino-5-(4-amino-3,5-dimetoksibentsyyli)-pyrimidiinidihydrokloridia, sul.p. 286° (hajoaa).

Esimerkki 3

Liuokseen, jossa on 1,38 g natriumia 300 mltssa absoluuttista etanolia, lisättiin 10,8 g guanidiinikarbonaattia ja 7,5 g 4'-(3-anilino-2-syaaniallyy-li)-2',6•-dimetokei-N-metyyliasetanilidia, ja seosta keitettiin palauttaen 20 tuntia. Alkoholi poistettiin tyhjössä, ja jäännökseen lisättiin 100 ml vettä ja 20 ml etikkaesteriä. Sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa, sitten saostunut a-(2,4-diamino-5-pyrimidinyyli)-2'»e’-dimetokei-N-metyyli-p-asetotoluididi suodatettiin imulla, pestiin vedellä, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen metanoli-etikkaesteristä, sul.p. 262 - 264°.

Lähtöaineen valmistus:

Suspensioon, jossa on 12,0 g natriumhydridiä (50 ?6:nen dispersio öljyssä) 50 ml:sea absoluuttista dimetyyliformamidia, lisättiin sekoittaen ja poissulkien kosteuden 30 minuutin kuluessa liuos, jossa on 46,0 g 4-asetamido-3,5“dimetoksitolueenia 200 mltssa absoluuttista dimetyyliformamidia. 4 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa tiputettiin seokseen sekoittaen ja jäillä jäähdyttäen 20 minuutin kuluessa 31,2 ml metyylijodidia. Seosta sekoitettiin 70 tuntia huoneen lämpötilassa, siten se haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännökseen lisättiin 300 ml vettä, ja syntynyt suspensio uutettiin 2 kertaa 500 ml:11a etikkaesteriä. Etikkaes-teriuutoe pestiin 300 ml:11a vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla Ja 11 58638 haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Uudelleenkiteyttämällä jäännös etikkaeste-ristä saatiin 3,5-dimetoksi-4-(U-metyyliasetamido)-tolueenia, sul.p.

160 - 161°.

Liuokseen, jossa on 42,4 g 5»5-dimetoksi-4-(N-metyyliasetamido)-tolu-eenia 2 litrassa pyridiini-vesiseosta (l:l), lisättiin sekoittaen 80°:ssa tunnin aikana annoksittain 180 g kaliumpermanganaattia. Seosta keitettiin tunnin ajan palauttaen. Ruunikivi suodatettiin eroon ja pestiin 1 litralla kuumaa vettä. Suodos haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös liuotettiin 300 ml:aan vettä ja liuos uutettiin 230 ml:11a etikkaesteriä. Etikkaesteri-uutos hyljättiin, ja vesifaasiin lisättiin väkevää suolahappoa vahvasti happameen reaktioon asti. Saostunut 3,5-dimetoksi«4-(H-nietyyliasetamido)-bentsoehappo suodatettiin imulla, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen metanolista. Sul.p. 293 “ 295°·

Suspensio, jossa on 35.8 g 3»5“dimetoksi-4-(N-metyyliaeetamido)-bentsoe-happoa 300 ml:ssa absoluuttista metanolia, kyllästettiin kuivalla kloori-vedyllä, jolloin saatiin vähitellen liuos. 20 tunnin seisottamisen jälkeen huoneen lämpötilassa haihdutettiin liuos kuiviin tyhjössä. Jäännökseen lisättiin 200 ml jäävettä ja väkevää natriumhydroksidiliuosta vahvasti alkali seen reaktioon asti, ja syntynyt emulsio uutettiin 2 kertaa 300 ml:11a etikkaesteriä. Etikkaesterifaasit pestiin 2 kertaa 100 ml:11a vettä, ne yhdistettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännöksestä saatiin uudelleenkiteyttämällä etikkaesteri-sykloheksaanista 3»5-dimetoksi-4-(N-metyyliasetamido)-bent8oehappometyyli-esteri, sul.p. 115 - 116°.

Suspensiota, jossa on 33>7 g dimetyylisulfonia ja 12,0 g natriumhyd-ridiä (50 $:nen dispersio öljyssä) 100 ml:ssa absoluuttista dimetyyllsul-foksidia, sekoitettiin poissulkien kosteuden 3 tuntia 50°:ssa, sitten seokseen lisättiin 34.0 g 3»5-dimetoksi-4-(N-metyyliasetamido)-benteoehappo-metyylieeteriä. 2 l/4 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa laimennettiin 1 litralla vettä. Liuos tehtiin happameksi 3~b suolahapolla ja uutettiin 2 kertaa 1 litralla etikkaesteriä. Etikkaesterifaasit pestiin 2 kertaa 200 ml:11a vettä, ne yhdistettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin uudelleen etikka-esteristä, jolloin saatiin 2,,6,-dimetoksi-N-metyyli-4*-[(metyylisulfonyyli)-asetyyli]-asetanilidia, sul.p. 141 * 142°.

Suspensiota, jossa on 20,9 g 2,,6’-dimetoksi-N-metyyli-4'-[(metyyli-sulfonyyli)-asetyyli]-asetanilidia ja 9.5 g natriumboorihydridiä 300 mltssa etanolia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 tuntia. Liuos laimennettiin 300 ml:11a vetttt, ja alkoholi poistettiin tyhjössä. Syntynyt suspensio uutet- ’2 58638 tiin 2 kertaa 1 litralla etikkaesteriä. Etikkaesterifaaeit pestiin 2 kertaa 200 ml:11a vettä, ne yhdistettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Uudelleenkiteyttämällä jäännös etikkaeste-ristä saatiin 4,-[l“hydroksi-2-(metyylisulfonyyli)-etyyli]-2,,6'-dimetoksi-N-metyyliasetanilidia, sul.p. 175 - 177°·

Seosta, jossa on 5,24 g natriummetylaattia, 8,75 S β-anilinopropio-nitriiliä ja 14,9 S 4,-[l-hydroksi-2-(metyylisulfonyyli)-etyyli]-2',6'-dimetoksi-N-metyyliasetanilidia 60 ml:ssa absoluuttista dimetyylisulfoksidia sekoitettiin 4 tuntia 50°:ssa estäen kosteuden pääsyn seokseen. Liuos kaadettiin 600 mitään vettä, ja syntynyt emulsio uutettiin 2 kertaa 400 ml:11a etikkaeeteriä. Etikkaesterifaaeit pestiin 2 kertaa 150 ml:11a vettä, ne yhdistettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja ne haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin uudelleen etikkaesteristä, jolloin saatiin 4'-(3“ anilino-2-syaaniallyyli)-2’,6'-dimetoksi-N-metyyliaeetanilidia, sul.p.

202 - 204°.

Esimerkki 4

Liuokseen, jossa on 6,9 g natriumia 1 litrassa absoluuttista etanolia, lisättiin 54 g guanidiinikarbonaattia ja 31»0 6 4-amino-o-(anilinometylee-ni)-3,5-dimetok8ihydrokanelihapponitriiliä, ja seosta keitettiin 20 tuntia palauttaen. Lisättiin 500 ml vettä, ja alkoholi poistettiin tyhjössä.

2 tunnin seisotuksen jälkeen huoneen lämpötilassa suodatettiin imulla kiteisenä erottunut 2,4-diamino-5-(4-amino-3,5“dimetoksibentsyyli)-pyrimidiinif se pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen metanolista, sul.p. 215 - 216°.

Lähtöaineen valmistus: 13,8 g natriumia liuotettiin 900 ml:aan CE^OHita. Tähän liuokseen lisättiin 46,8 g 3-hydrokei-5-keto-3-syklohekseenikarbonihappoa. Tätä seosta sekoitettiin, lämpötila pidettiin kylmähauteen avulla -4°>n ja -8°:n välillä, ja seokseen lisättiin 30 minuutin kuluessa 27,9 g:sta aniliinia. 450 ml:sta vettä, 72 mlJsta väkevää HCltä ja 21,0 g:sta natriumnitriittiä 90 mltssa vettä valmistettua fenyylidiatsoniumkloridiliuosta. Sekoitusta jatkettiin vielä tunnin ajan -5 - -10°:ssa. Saostunut punainen reaktiotuote suodatettiin imulla ja pestiin noin 1000 ml:11a vettä, sul.p. 218°.

60 g näin saatua 3-hydroksi-5-keto-4-fenyyliatso-3-eyklohekseeni-karbonihappoa, 200 ml metanolia, 1200 ml bentseeniä ja 5 g p-tolueenisul-fonihappoa keitettiin yhdessä 18 tuntia.palauttaen ja käyttäen vedenerotinta. Jäähtymisen jälkeen liuos pestiin 500 ml:11a 5 $*sta natriumbikarbonaatti-liuosta, sittenvvedellä, liuos kuivattiin ja haihdutettiin kultiin. Jäännös liuotettiin etikkaesteriin ja puhdistettiin alumiinioksidipatsaalla (500 g alumiinioksidia, aktiviteettiaste I). Etikkaesterin haihduttamisen jälkeen ’3 58638 saatiin kiinteä tuote, sul.p. 144° (bentseeni-petrolieetteristä).

54,8 g näin saatua 3“bydroksi-5-keto-4-fenyyliatso-3-syklohekseeni-karbonihappometyyliesteriä, 12,0 g asetamidia ja 2,0 g bromisukkinimidia sekoitettiin 600 ml:saa kloroformia, ja seokseen lisättiin tipoittain 32,0 g bromia (liuotettuna 400 ml:aan kloroformia). Beaktiolämpötila pidettiin 35°su alapuolella. Pian alkoi erottua asetamidi.HBr. Sekoitusta jatkettiin vielä 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, asetamidi.HBr suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös sekoitettiin pieneen määrään etanolia, suodatettiin imulla ja pestiin etanolilla. Sul.p. 216 - 218°.

Seokseen, jossa on 27,2 g edellä kuvatulla tavalla saatua 3,5-dihyd-roksi-4-fenyyliatsobentsoehappometyyliesteriä, 150 ml metanolia ja 64 g dimetyylisulfaattia, lisättiin sekoittaen 45 minuutin kuluessa liuos, jossa on 23 g NaOH 50 ml:ssa vettä. Jäähdyttämällä jäähdytyshauteella huolehdittiin siitä, ettei lämpötila kohonnut yli 55°. Sekoitettiin vielä tunnin ajan huoneen lämpötilassa, jäähdytettiin jäävedellä, suodatettiin imulla ja kiteytettiin uudelleen 400 mlssta etanolia. Saatiin punaisia kiteitä, sul.p.

I30 - I320.

12 g näin saatua 3,5-dimetoksi-4-fenyyliatsobentsoehappometyyliesteriä liuotettiin 400 ml:aan etanolia ja Pd/hiilikatalysaattorin (0,80 g) lisäyksen jälkeen hydrattiin normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa. Liuoksen lievästi lämmetessä sitoutui 1 l/2 tunnin aikana 2 moolia vetyä. Katalysaattori erotettiin, ja suodos haihdutettiin tyhjössä. Muodostunut aniliini poistettiin vesihöyrytislauksella. Jäähdyttämisen jälkeen vesisuspensiona jäljelle jäänyt 4**amino-3,5-’dimetoksibentsoehappometyyliesteri suodatettiin imulla, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen sykloheksaanista. Sul.p.

115 - 116°.

Suspensiota, jossa on 214 8 dimetyylisulfonia ja 78,2 g natriumhyd-ridiä (50 #:nen öljydiepereio) 400 ml:ssa absoluuttista dimetyylisulfoksidia, sekoitettiin typpiatmosfäärissä ja estäen kosteuden pääsyn 3 tuntia 50°:een jäähdytettyyn seokseen lisättiin 137 8 4-amino-3,5-dimetoksibentsoehappo-metyyliesteriä, jolloin lämpötila kohosi 50°:een. Näin tunnin sekoittamisen jälkeen typpiatmosfä&rissä huoneen lämpötilassa syntyi velli, joka 3 tunnin seisottamisen jälkeen liukeni lisättäessä jäitä 2 litrassa vettä. Liuoksen pH säädettiin jääetikalla 6 - 7Jään. Tunnin sekoittamisen jälkeen jäillä jäähdyttäen imusuodatettiin erottunut kiteinen 4'-amino-3*,5*-dimetoksi-2-(metyylisulfonyyli)-asetofenoni, se pestiin vedellä, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen etikkaesteristä. Sul.p. 166 - 167°·

Suspensiota, jossa on 123 8 4'-amino-3’,5'-dimetoksi-2-(metyylieulfo-nyyli)-asetofenonia ja 68 e natriumboorihydridiä 1,5 litrassa alkoholia, n 58638 sekoitettiin 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Suspensio laimennettiin 1,5 litralla vettä. Alkoholi haihdutettiin tyhjössä ja 4-amino-3,5-dimetoksi-a-[(metyylisulfonyyli)-metyyli]-bentsyylialkoholi suodatettiin imulla, pestiin vedellä ja kuivattiin. Sul.p, 178 - 179°·

Seosta, jossa on 8,64 g natriummetylaattia, 14,6 g β-anilinopropioni-triiliä ja 22,0 g 4-amino-3,5-dimetoksi-oc-[(metyylisulfonyyli)-metyyli]-bentsyylialkoholia 50 ml:ssa absoluuttista dimetyylisulfoksidia, sekoitettiin tunnin ajan 50°tssa typpiatmosfäärissä ja estäen kosteuden pääsyn.

Liuos kaadettiin 500 mitään jäävettä, ja syntynyt emulsio uutettiin kahdesti 500 ml:11a etikkaesteriä. Etikkaesterifaasit pestiin kahdesti 250 ml tila vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös liuotettiin 60 mitään etikkaesteriä. 20 tunnin seisotuksen jälkeen huoneen lämpötilassa suodatettiin imulla kiteisenä erottunut 4-amino-a-(anilinometyleeni)-3,5-dimetoksihydrokanelihapponitriili, pestiin pienellä määrällä etikkaesteriä ja kuivattiin. Sul.p. 150 - 151°·

Esimerkki 8

Liuokseen, jossa on 36Ο mg natriumia 100 mltssa absoluuttista etanolia, lisättiin 2,8 g guanidiinikarbonaattia ja 2,0 g 4-(3-anilino-2-syaanial-lyyli)-2,6-dimetoksikarbaniilihappoetyylie8teriä, ja seosta keitettiin 20 tuntia palauttaen. Liuos laimennettiin 100 ml:11a vettä, ja alkoholi poistettiin tyhjössä. Tunnin seisotuksen jälkeen huoneen lämpötilassa suodatettiin sakka imulla, pestiin vedellä ja liuotettiin noin 200 mitään kiehuvaa etanolia. Liuos kromatografoitiin 100 g:11a piigeeliä (Merck) etanoli-etikka-esterillä (iti), jolloin saatiin 4-[(2,4-diamino-5-pyrimidinyyli)«»metyyli]- 2,6-dimetoksikarbaniilihappoetyyliesteriä, sul.p. 228° (hajoaa, etanolista). Lähtöaineen valmistus: 0°taan jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 12,0 g 4’-amino-3*,5'-dime-toksi-2-(metyylisulfonyyli)asetofenonia 100 mltssa absoluuttista pyridiiniä, lisätään sekoittaen 5,06 ml kloorimuurahaishappoetyyliesteriä. 20 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa poistettiin pyridiini, ja jäännös liuotettiin 100 mltssa vettä. Saostunut 2,6-dimetoksi-4-[(metyylisul-fonyyli)-asetyyli]-karbaniilihappoetyylieeteri suodatettiin imulla, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Sul.p. 192 · 193°·

Suspensiota, jossa on 12,1 g 2,6-dimetoksi-4-[(metyylisulfonyyli)-asetyy-lij-karbaniilihappoetyyliesteriä ja 5*3 g natriumboorihydridiä 150 mltssa etanolia, sekoitettiin 70 tuntia huoneen lämpötilassa. Alkoholi haihdutettiin tyhjössä, ja jäännökseen lisättiin 150 ml vettä. Tunnin seisotuksen jälkeen huoneen lämpötilassa kiteisenä erottunut 4-[l-hydroksi-2-(metyyli-sulfonyyli)-etyyli]-2,6-dimetoksikarbaniilihappoetyyliesteri suodatettiin 15 5 8 6 3 8 imulla, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Sul.p.

168 - 170°.

Seosta, jossa on 4,42 g natriumetylaattia, 5,1 g β-anilinopropionit-riiliä ja 10,0 g 4-[l-hydroksi-2-(metyylisulfonyyli)-etyyli]-2,6-dimetoksi-karbaniilihappoetyyliesteriä 150 mlsssa dimetyylisulfoksidia, sekoitettiin 2 tuntia 50°sssa estäen kosteuden vaikutuksen. Liuos kaadettiin 1,5 litraan vettä, ja syntynyt emulsio uutettiin 2 kertaa 1 litralla etikkaesteriä. Etikkaesterifaasit pestiin 2 kertaa 500 mlilla vettä, ne yhdistettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kroma-tografoitiin metyleenikloridi-etikkaesteriseoksella (3* 1) 800 gt 11a piigee-liä (Merck). Saatiin 4-(3--anilino-2-syaaniallyyli)-2,6-dimetokeikarbaniili-happoetyyliesteriä. Sul.p. 150 - 151° (alkoholista).

Esimerkki 6

Suspensiota, jossa on 1,04 g 4-[(2,4-diaminB-5-pyrimidinyyli)-metyyli]- 2,6-dimetoksikarbaniilihappoetyyliesteriä 4-n natriumhydroksidin (50 ml) ja etanolin (50 ml) seoksessa, keitettiin palauttaen 18 tuntia, jolloin saa» tiin vähitellen liuos. Alkoholi poistettiin tyhjössä. Tunnin seieotuksen jälkeen huoneen lämpötilassa suodatettiin kiteytynyt 2,4-diamino-5-(4-amino-3,5-dimetoksibentsyyli)-pyrimidiini imulla, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen metanolista. Sul.p. 215 - 216°.

Esimerkki 7

Liuokseen, jossa on 1,5 g 2,4-diamino-5-(4-amino-3,5-dimetoksibent-syyli)-6-klooripyrimidiiniä 15,5 mlsssa jääetikkaa, lisättiin 0,1 g elohopea (Il)kloridia 2 mlsssa vettä ja 1,5 g sinkkijauhetta, ja seosta sekoitettiin ja keitettiin palauttaen yli yön. Seuraavana päivänä seos suodatettiin kuumana, sinkkijauhe pestiin 5 mls11a jääetikkaa ja yhdistetyt suodokset tiputettiin sekoittaen lämpötilassa 20° 40 mlsaan väkevää ammoniakkia. Sekoi tettiin vielä tunnin ajan 20°tssa, kiinteä aine suodatettiin imulla, pestiin vedellä, kuivattiin ja kiteytettiin metanolista. 2,4-diamino-5-(4-amino- 3,5-dimetoksibentsyyli)pyriiiidlinin sulamispiste oli 214°· Lähtöaine valmistettiin seuraavastis 158 gsaan 4-amino-3,5-dimetoksi-a-[(metyylisulfonyyli)-metyyli]-bent-syylialkoholia 250 mlsssa dimetyylisulfoksidia, lisättiin 9,75 g natrium-amidia. Beaktioeeoeta sekoitettiin 1 1/4 tuntia huoneen lämpötilassa, sitten se kaadettiin 2 litraan vettä. Syntynyt sakka uutettiin 2 litralla etikkaesteriä, vesifaasi uutettiin 2 litralla etikkaesteriä, etikkaesteri-faasit pestiin 2 kertaa 1 litralla vettä, kunnes ne olivat ionivapaita, ne kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä 40°S8sa* Kiteinen jäännös liuotettiin 250 mitään kuumaa metyyli- 1« 58638 alkoholia, liuokseen lisättiin 150 ml vettä, ja sen annettiin seistä 4°:ssa 18 tuntia. Kiteytynyt 4-amino-3,5-dimetoksibentsaldehydi suodatettiin imulla, pestiin ionivapaaksi metyylialkoholin (40 ml) ja veden (20 ml) seoksella ja kuivattiin tyhjössä 50°*ssa. Sulamispiste 90 - 93°.

Seosta, jossa oli 18,1 4-amino-3,5-dimetoksibentsaldehydiä, 11,3 g syaanietikkahappoetyylieeteriä ja 3 tippaa piperidiiniä, kuumennettiin avoimessa astiassa tunnin ajan 120 tssa, jolloin syntynyt vesi haihtui. Jäännös kiteytettiin etikkaesteripetrolieetteristä. 4-amino-a-syaani-3f 5-diaetoksika-nelihappoetyyliesteri suli 134 - 136°sssa.

13,8 g 4-amino-«-syaani-3,5-dimetoksikanelihappoetyyliesteriä hydrat-tiin 300 ml:ssa etanolia palladiumhiilen (3 g) läsnäollessa huoneen lämpötilassa 1 aty:n paineessa. Kun teoreettinen määrä vetyä oli sitoutunut, reaktio keskeytettiin. Katalysaattori poistettiin, suodos haihdutettiin kuiviin tyhjössä ja jäännös puhdistettiin kromatografisosti, saatiin 10,8 g 4~amino-a-syaani-3,3~dimetoksihydrokanelihappoetyyliesteriä, joka uudelleen kiteytettynä etikkaesteri-petrolieetteristä suli 77 - 78°issa.

Liuokseen, jossa oli 1,13 g natriumia 30 mlsesa etanolia, lisättiin 13*9 g 4-amino-a-syaani-3,5-dimetoksihydrokanelihappoetyylie8teriä ja 1,13 g:sta natriumia 30 ml:ssa etanolia ja 3 g*sta guanidiinihydrokloridia valmistettua guanidiiniliuosta. Sekoitettiin ja keitettiin palauttaen tunnin ajan, haihdutettiin kuiviin, ja jäännös liuotettiin pieneen määrään vettä, liuos suodatettiin, tehtiin etikkahapolla heikosti happameksi ja säädettiin natriumbikarbonaatilla alkaliseksi. Saostunut 2,6-diamino-5-(4-amino- 3,5-dimetoksibentsyyli)-4-pyrimidinoli suodatettiin imulla ja kiteytettiin uudelleen etanoli-veeiseoksesta. Sul.p. 267 - 269°.

Suspensioon,jossa on 2,9 g 2,6-diamino-3-(4-amino-3,3-dimetoksibent-syyli)-4-pyrimidinolia 13 mlsssa fosforioksikloridia, lisättiin sekoittaen tipoittain 2,3 g dimetyylianiliinia. Seos kuumennettiin sitten tunnin kuluessa kiehumapisteeseen, ja sitä keitettiin 4 tuntia palauttaen. Seoksesta tislattiin pois alennetussa paineessa 8 - 9 ml fosforioksikloridia, ja jäännös kaadettiin sekoittaen 80 g!Ile jäitä. Seos sai seistä 6 vrk huoneen lämpötilassa, sitten lisättiin annoksittain 35 ml väkevää ammoniakkia.

2 tunnin seisotuksen jälkeen kiinteä aine suodatettiin imulla, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidi-eetteristä. 2,4-diamino-5-(4-amino-3,5-dimetoksibentsyyli)-6-klooripyrimidiini suli 222 - 224°*SBa.

Esimerkki 8

Liuokseen, jossa on 0,33 g natriumia 36 mltssa absoluuttista etanolia, lisättiin 2,16 g guanidiinihydrokloridia ja 3,4 g a-(anilinometyleeni)-3,5-' dimetoksi-4-(pyrrol-l-yyli)hydrokanelihapponitriiliä, ja seosta keitettiin ,τ 58638 samalla sekoittaen typpiatmosfäärissä 20 tuntia. Etanoli poistettiin alenne-tussa paineessa, jäännös liuotettiin veteen, liukenematon suodatettiin imulla, pestiin vedellä ja kiteytettiin etanolista. 2,4-diamino-5-[3,5-dimetoksi-4-(pyrrol-l-yyli)bentsyyli]pyrimidiini suli 220°:ssa.

Lähtöaine valmistettiin seuraavasti:

Liuokseen, jossa on 10,5 g 4-amiao-3,5-<lij&etoksibentsoehappooetyyli-esteriä 50 ml:ssa jääetikkaa, tiputettiin huoneen lämpötilassa ja sekoittaen seos, jossa on 9 g dietoksitetrahydrofuraania ja 5 ml jääetikkaa. Sekoitettiin vielä 30 minuuttia 100°:ssa, jäähdytettiin jäillä, suodatettiin imulla, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen sykloheksaanista. 3»5-dimetoksi-4(pyr-rol-l-yyli)-bentsoehappometyyliesteri suli 145 - 146°*ssa.

Suspensiota, jossa on 2,9 g natriumhydridlä (50 #:nen dispersio öljyssä) ja 3,8 g dimetyylisulfonia 20 ml:ssa absoluuttista dimetyylisul-foksidia, sekoitettiin 2 tuntia typpiatmosfäärissä 50°:ssa ja estäen kosteuden pääsyn. Kuumennus lopetettiin, ja seokseen lisättiin 5,2 g 3*5-dimetoksi-4“(pyrrol-l-yyli)bentsoehappometyyliesteriä, jolloin lämpötila kohosi 67°:een. Sekoitettiin vielä 2 tuntia, laimennettiin 200 ml:lla jäärettä, vesiliuos ravisteltiin etikkaesterin (50 ml) kanssa, suodatettiin hiilen lävitse, tehtiin happameksi jääetikalla ja jätettiin yön yli jääkaappiin. Saostunut 3',5,“dimetoksi-2-(metyylisulfonyyli)-4'-(pyrrol-l-yyli)asetofenoni suli uudelleenkiteytettynä etikkaesteri-petrolieetteristä 180°:ssa.

Suspensioon, jossa on 1,54 8 3'»S'-dimetokei^-imetyylisulfonyyli)^*-(pyrrol-l-yyli)asetofenonia 20 ml:ssa etanolia ja 20 ml:ssa vettä, lisättiin liuos, jossa on 0,4 g natriumboorihydridiä 5 ml:ssa vettä (samalla lisäten 0,1 g natriumhydroksidia). Sekoitettiin vielä 3 tuntia huoneen lämpötilassa, jäähdytettiin jäillä, laimennettiin 50 ml:lla vettä ja suodatettiin imulla. TJudelleenkiteyttämällä etanolista saatiin 3,5~d.imetoksi-a-[(metyylisulfonyyli)metyyli]-4-(pyrrol-l-yyli)bentsyylialkoholia, joka suli 192°:ssa.

Seosta, jossa on 2,45 g natrlummetylaattia, 9,75 g 3,5-dimetoksi-a-[(metyylisulfonyyli)metyyli]-4-(pyrrol-l-yyli)bentsyylialkoholia ja 6,6 g β-anilinopropionitriiliä 75 ml:ssa absoluuttista dimetyylisulfoksidia, sekoitettiin tunnin ajan typpiatmosfäärissä huoneen lämpötilassa ja estäen kosteuden vaikutuksen, seos kaadettiin 250 ml:ean jääkylmää vettä, uutettiin 3 kertaa 200 al:lla etikkaesteriä, etikkaasteri pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Puhdistus suoritettiin alumiinioksidilla ja uudelleenkiteyttämällä etanolista, jolloin saatiin a-(anilinometyleeni)- 3,5-dimetoksi-4-(pyrrol-l-yyli)hydrokanelihapponitriillä, sulamispiste 182 - 184°.

18 58638

Kwlmarlrki Q

Liuokseen, jossa on 0,53 g natriumia 36 ml:sea etanolia, lisättiin 2,16 g guanidiinihydrokloridia ja 3,2 g 4-amino-a-(anilinometyleeni)-3,5-dietoksihydrokanelihapponitriiliä, ja seosta keitettiin 20 tuntia typpiat-mosfäärissä samalla sekoittaen. Etanoli poistettiin alennetussa paineessa, jäännös liuotettiin veteen, sakka suodatettiin imulla, pestiin vedellä ja kiteytettiin metanolista. 2,4“diamino-5-(4-amino-3,5“dietoksibentsyyli) pyrimidiini suli 200 - 202°:ssa.

Lähtöaine valmistettiin seuraavasti:

Seokseen, jossa on 54,4 g 3,5-dihydroksi-4-(fenyyliateo)-bentsoehappo-metyyliesteriä, 400 ml mötanolia ja 86 g dietyylisulfaattia, tiputettiin liuos, jossa on 50 g natriumhydroksidla 200 ml:ssa vettä, jolloin lämpötila pidettiin 40 - 45°tssa. Sekoitusta jatkettiin vielä 2 tuntia huoneen lämpötilassa, edes haihdutettiin kuiviin, jäännöstä ravisteltiin veden ja etikkaesterin kanssa, orgaaninen faasi erotettiin, pestiin natriumkarbo-naattiliuoksella, ja sitten vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin.

3,5-dietoksi-4-(fenyyliatso)bentsoehappometyyliesteri saatiin eristettyä kromatografian ja uudelleenkiteyttämisen avulla metanolista. Sul.p. 92°.

6,56 g 3,5-dietoksi-4-(fenyyliatso)-bentsoehappometyyliesteriä liuotettiin 100 ml:aan etanolia ja Pd/hiilen lisäyksen (0,4 g) jälkeen hydrat-tiin normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa. Liuoksen lievästi lämmetessä sitoutui 2 moolia vetyä. Katalysaattori erotettiin, ja suodos väke-vöitiin tyhjössä. Muodostunut aniliini poistettiin vesihöyrytislauksella. Jäähdyttämisen jälkeen suodatettiin imulla vesisuspensiona jäljellejäänyt 4-amino-3,5-dietoksibentsoehappometyyliesteri, kuivattiin ja uudelleenki-teytetliin sykloheksaanieta. Sul.p* 90 - 92°.

Suspensiota, jossa on 3»76 g dimetyylisulfonia ja 2,88 g natriumhyd-ridiä (50 $:nen dispersio öljyssä 20 ml:ssa absoluuttista dimetyylisulfoksidia sekoitettiin 50°:ssa 2 tuntia typpiatmosfäärissä ja estäen kosteuden pääsyn. Kuumennus lopetettiin, ja seokseen lisättiin 4*78 g 4-amino-3»5-die-toksibentsoehappometyyliesteriä. Seosta kuumennettiin minuutin ajan 90°:ssa, sitten sekoitettiin 1 l/2 tuntia huoneen lämpötilassa, laimennettiin 100 ml:11a jäävättä, vesiliuosta ravisteltiin etikkaesterin (50 ml) kanssa, liuos suodatettiin hiilen lävitse, tehtiin happameksi jääetikalla, suodatettiin imulla, ja 4,-amino-3',5,-dietoksi-2-(metyylisulfonyyli)asetofenoni kiteytettiin uudelleen etikkaesteristä* Sul.p. l6l - 163°.

Suspensioon, jossa on 26 g 4,-amino-3',5,-dietoksi-2-(metyylisulfonyyli)-asetofenonia 350 ml:ssa vettä, lisättiin liuos, jossa on 7,0 g natriumboori- '9 58638 hydridiä 90 mlrssa vettä (samalla lisättiin 0,5 g natriumhydroksidia). Sekoitusta jatkettiin huoneen lämpötilassa 17 tuntia, sitten jäähdytettiin jäillä, laimennettiin 500 ml:lla vettä ja suodatettiin imulla. Uudelleen-kiteytettynä metanolista k-amino-3»5~dietoksi-o<.-/’(metyylisulfonyyli )metyyli7~ bentsyylialkoholi suli 166-I68°rssa.

Seosta, jossa on 0,82 g natriummetylaattia, 3,0 g li-amino-3,5~dietok-si-«(.-^(metyylisiilfonyyli )metyyli/bentsyylialkoholia ja 2,2 g ^,-anilinopro-pionitriiliä 12,5 ml:ssa absoluuttista dimetyylisulfoksidia, sekoitettiin 5 tuntia typpiatmosfäärissä 55°:ssa ja estäen kosteuden pääsyn, seos kaadettiin 100 ml:aan vettä, uutettiin 3 kertaa 100 ml:11a etikkaesteriä, etikkaesteri pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Puhdistamisen jälkeen alumiinioksidilla ja uudelleenkiteytettynä etikkaesteripetrolieetteristä U-amino-oL-(anilinometyleeni)-3,5“dietoksihydrokanelihapponitriili suli 179-l8l°:ssa.

Esimerkki 10

Seosta, jossa on 6,5 g natriummetylaattia, 21,6 g guanidiinikarbonaattia ja 12,8 g oi-(^-amino-3,5-dimetoksibentsyyli)-V-morfolinoakryylinitriiliä 120 mlrssa abs. DMSOrta, sekoitettiin 60 tuntia 120°:ssa. Tämän jälkeen laimennettiin 1,2 litralla vettä ja uutettiin 2x2 litralla etikkaesteriä. Etikkaesterifaasit pestiin 2 x 1 litralla vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännöksestä saatiin uudelleen- 20 58638 kiteyttämällä metanolista 2,4-diamino-5-(4-amino-3,5-dimetok8ibentsyyli)-pyrimidiiniä, sul.p. 215 - 216°.

Lähtöaineen valmistus:

Liuokseen, jossa on 8,1 g (0,15 moolia) natriummetylaattia ja 21,0 g (0,15 moolia) β-morfolinopropionitriiliä 100 ml:saa abs* DMS0:ta, lisättiin sekoittaen 60°:ssa 10 minuutin kuluessa liuos, jossa on 18,1 g (0,1 moolia) 4-amino-3,5-dimetoksibentsaldehydiä 50 ml:ssa abs. LMS0:ta. 30 minuutin sekoittamisen jälkeen 60°:ssa reaktioseos kaadettiin 1,5 litraan vettä, ja saostunut tuote uutettiin 2x1 litralla etikkaesteriä. Etikkaesterifaa-sit pestiin 2 x 500 ml:lla vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Kiteistä jäännöstä (35 g) hierottiin alkoholin (40 ml) kanssa, ja 2 tunnin seisottamisen jälkeen 4 *ssa suodatettiin <x-(4-amino-3,5-dimetoksibentjsyyli)-4-morfolinoakryylinitriili imulla, pestiin pienellä määrällä jääkylmää alkoholia ja kuivattiin. Sul.p. 128 - 129°.

Esimerkki 11

Liuokseen, jossa on 1,3 g natriumia 200 ml:ssa abs. alkoholia, lisättiin 10,3 g guanldiinikarbonaattia ja 5 g 4-amino-3,5-dimetQksi-a-(etoksi-metyyli)-kanelihapponitriiliä, ja seosta keitettiin palauttaen 46 tuntia. Lisättiin 200 ml vettä ja alkoholi poistettiin tyhjössä* sitten uutettiin 2 x 500 ml:11a etikkaesteriä. Liukenematon aine erotettiin ja hyljättiin. Etikkaesterifaasit pestiin 200 ml:11a vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös kromatofrafoitiin etikkaesteri-metanolilla (3*l) 90 g:lla piigeeliä (Merck), jälloin saatiin 2,4-diamino-5-(4-amino-3,5-dimetoksibentsyyli)-pyrimidiiniä, sul.p. 215 - 216° (metanolista).

Lähtöaineen valmistus:

Liuokseen, jossa on 4»6 g natriumia 400 mlsssa abs. alkoholia, lisättiin 18,1 g 4-amino-3,5-dimetoksibentsaldehydiä ja 19,8 g β-etoksipropio-nitriiliä, ja seosta keitetään palauttaen 20 tuntia, sitten se haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännös liuotettiin ravistellen seokseen, jossa on 1,2 litraa etikkaesteriä 300 ml vettä. Faasien erottamisen jälkeen etikkaesteriuu-tos pestiin 300 ml:11a vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin etikkaesteri-metyleeniklo-ridilla (l:9) 1 kg:11a piigeeliä (Merck), jolloin saatiin 4-amino-3,5-dimetoksi-a-(etoksimetyyli)-kanelihapponitriiliä, sulamispiste 54 - 55° (alkoholi-vesi).

Esimerkki 12

Liuokseen, jossa on 1,84 g natriumia 200 ml:ssa abs. alkoholia, lisättiin 14,4 g guanldiinikarbonaattia ja 8,9 g 4'-(5-anilino-2-syaaniallyyli)-2',6'-dimetokaiformanilidia, ja seosta keitettiin palauttaen 20 tuntia.

21 58638

Lisättiin 200 ml vettä ja alkoholi poistettiin tyhjössä. 2 tunnin seisottamisen jälkeen huoneen lämpötilassa suodatettiin kiteisenä erottunut 2,h-diamino-5-(l+-amino-3,5-dimetoksibentsyyli)-pyrimidiini imulla, se pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen metanolista. Sul.p. 215-216°.

Lähtöaineen valmistus: 10°:een jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 18,1 g (0,1 moolia) U-amino-3,5-äimetoksibentsaldehydiä 210 ml:ssa muurahaishappoa (98 %), lisättiin tipoittain TO ml asetanhydridiä siten, että reaktioseoksen lämpötila ei kohonnut 15°:n yli. Sitten liuosta sekoitettiin vielä 2 tuntia huoneen l½pötilassa, siihen lisättiin 80 ml vettä ja se haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Näin saatu 2' ,6'-dimetoksi-V-formyyliformanilidi pestiin vedellä ja kiteytettiin alkoholista. Sul.p. 159-160°.

Seosta, jossa on 2,7 g natriummetylaattia, 3>65 g ^-anilinopropio-nitriiliä ja k,2 g 2',6'-dimetoksi-1*’-formyyliformanilidia 30 ml:ssa abs.

DMS0:ta, sekoitettiin 50°:ssa 30 minuuttia. Liuos kaadettiin 500 ml:aan vettä ja syntynyt emulsio uutettiin 2 x 500 mltlla etikkaesteriä. Etikkaesterifaasit pestiin 2 x 300 ml:11a vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännöksestä saatiin uudelleenkiteyttämällä etikkaesteristä U'-(3-anilino-2-syaaniallyyli)-2',6'-dimetoksiformanilidia, sul.p. 186-1870.

Esimerkki 13

Liuokseen, jossa on 2,75 g 2,i+-diamino-5-(l+-amino-3,5-diinetoksibentsyyli)-pyrimidiiniä 50 ml:ssa metanolia, lisättiin 10 ml 1-n suolahappoa. Syntynyt sakka liuotettiin kuumentamalla, ja liuos haihdutettiin tyhjössä 6o°:ssa noin 20 ml:ksi. 2 tunnin seisottamisen jälkeen huoneen lämpötilassa suodatettiin saostunut 2,L-diamino-5~(^-amino-3,5~dimetoksibentsyyli)-pyrimidiinihydro-kloridi imulla, pestiin metanolilla ja kuivattiin. Sul.p. 296° (hajoaa).

Esimerkki 1^

Seosta, jossa on 8,7 g i+-/l2,i+-diamino-5-pyrimidinyyli )-metyyliJ-2,6-dimetoksikarbaniilihappoetyyliesteriä ja 1,1+1* g natriumhydridiä (50 %:nen dispersio öljyssä) 75 ral:ssa abs. dimetyyliformamidia, sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa, sitten seokseen lisättiin 1,6 g metyylijodidia.

3 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa dimetyyliformamidi poistettiin tyhjössä 6o°:ssa ja jäännös liuotettiin etikkaesterin (500 ml) ja veden (150 ml) seokseen. Faasien erottamisen jälkeen uutettiin vesifaasi 500 ml:11a etikkaesteriä. Yhdistetyt etikkaesterifaasit pestiin 300 ml:11a vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Uudelleenkiteyttämällä jäännös alkoholista saatiin !+-/"(2, h-diamino-5-pyri-midinyyli)-metyyliJ-2,6-dimetoksi-N-metyylikarbaniilihappoetyyliesteriä, sul.p. 187-188°.

22 5 86 38

Esimerkki 15

Seosta, jossa on 12 g U-/T[2,U-diamino-5“pyrimidinyyli)-metyyli.7-2,6-dimetoksikarbaniilihappoetyyliesteriä ja 2 g natriumhydridiä (50 %:nen dispersio öljyssä) 100 ml:ssa abs. dimetyyliformamidia, sekoitettiin k tuntia huoneen lämpötilassa, sitten seokseen lisättiin 6,5 g etyylijodidia. 30 minuutin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa dimetyyliformamidi poistettiin tyhjössä 60°tssa. Jäännös liuotettiin 250 ml:aan vettä, ja saostunut tuote uutettiin 2 x 600 ml:11a etikkaesteriä. Etikkaesterifaasit pestiin 2 x 300 ml:11a vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin etikkaesteri-alkoholilla (3:1) 350 g:lla piigeeliä (Merck), jolloin saatiin N-etyyli-4-/(2,ii-diamino-5-pyrimidinyyli )-metyyli_7-2,6-dimetoksikarbaniilihappoetyyliesteriä, sul.p. 165~167° (etikkaesteristä).

Esimerkki 16

Liuokseen, jossa on 1*11+ mg natriumia 100 ml:ssa abs. alkoholia, lisättiin 3,2U g guanidiinikarbonaattia ja 2 g o£-(anilinometyleeni )-l+-(dimetyyliamino)- 3,5-d-imetoksihydrokajielihapponitriiliä, ja seosta keitettiin palauttaen 20 tuntia. Lisättiin 50 ml vettä, ja alkoholi poistettiin tyhjössä. Saostunut 2 ,U-diamino-5~.A-(dimetyyliamino)-3,5-<iimetoksibentsyyli7-pyrimiJiini suodatettiin imulla, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen metanolista.

Sul.p. 218-219°· Lähtöaineen valmistus:

Suspensioon, jossa on Uo g ^-amino-3»5-dimetoksibentsoehappometyyli-esteriä ja 130 g vedetöntä kaliumkarbonaattia 1,7 litrassa vedetöntä tetra-hydrofuraania, tiputettiin sekoittaen huoneen lämpötilassa 30 minuutin kuluessa 1*8 g dimetyylisulfaattia. Reaktioseosta sekoitettiin ja keitettiin palauttaen 18 tuntia. Tetrahydrofuraani haihdutettiin tyhjössä, jäännökseen lisättiin 600 ml vettä, ja saostunut tuote uutettiin 2 x 600 ml:11a etikkaesteriä. Etikkaesterifaasit pestiin 2 x 300 ml:11a vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin metyleenikloridi-etikkaesterillä (9:1) 1,5 kg:11a piigeeliä (Merck), jolloin saatiin 1*-(dimetyyli-amino)-3,5-dimetoksibentsoehappometyyliesteriä, sul.p. 71~72° (sykloheksaanista).

Suspensiota, jossa on 21,6 g dimetyylisulfonia ja 7,7 g natriumhydridiä (50 #:nen dispersio öljyssä) 80 ml:ssa abs. DMS0:ta, sekoitettiin 3 tuntia typpiatmosfäärissä 50°:ssa ja estäen kosteuden pääsyn. 30°:een jäähdytettyyn reaktioseokseen lisättiin 15,6 g U-(dimetyyliamino)-3,5-dimetoksibentsoe-happometyyliesteriä. k tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa lisättiin 500 ml vettä, ja liuos säädettiin neutraaliksi jääetikalla. Saostunut V-(dimetyyliamino)-3*,5'-dimetoksi-2-metyylisulfonyyli)-asetofenoni suodatettiin imulla, pestiin vedellä, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen etikkaesteri-sykloheksaanista. Sul.p. 111-112°.

23 58638

Suspensiota, jossa on 2h g l+,-(dimetyyliamino)-3,,5'-d.imetoksi-2-(metyyli-sulfonyyli)-asetofenonia ja 12,1 g natriumboorihydridiä 260 ml:ssa alkoholia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia, jolloin saatiin liuos. Lisättiin 260 ml vettä ja alkoholi haihdutettiin tyhjössä. Saostunut h-(dimetyyliamino)- 3,5-dimetoksi- o^-/(metyylisulfonyyli)-metyyli7-bentsyylialkoholi suodatettiin imulla, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen etikkaesteristä. Sul.p. 11*7-1U8°.

Seosta, jossa on 3,3 g natriummetylaattia, 8,9 g yi>-anilinopropionitrilliä ja 15,7 g l*-(dimetyyliamino)-3,5-<iimetoksi-<>^-/‘(metyylisulfonyyli )-metyyli/~ bentsyylialkoholi a UO ml:ssa abs. DMSO:ta, sekoitettiin 2 tuntia 50°:ssa. Reak-tioseos kaadettiin 1*00 mlraan vettä, ja syntynyt emulsio uutettiin 2 x 1*00 ml :11a etikkaesteriä. Etikkaesterifaasit pestiin 2 x 200 ml:11a vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Uudelleenkiteyttämällä jäännös etikkaesteristä saatiin o<-(anilinometyleeni)-l*-(dimetyyliamino)-3,5~ dimetoksihydrokanelihapponitriiliä, sul.p. 130-132°.

Esimerkki 17

Liuokseen, jossa on 1,29 g (56 mmoolia) natriumia 200 ml:ssa abs. alkoholia, lisättiin 10 g (56 mmoolia) guanidiinikarbonaattia ja 6 g (18,6 mmoolia) -(anilinometyleeni )-3,5-dimetoksi-U-(metyyliamino )-hydrokanelihapponitriiliä, ja seosta keitettiin palauttaen 20 tuntia. Tämän jälkeen lisättiin 200 ml vettä, ja alkoholi haihdutettiin tyhjössä. 2 tunnin seisotuksen jälkeen huoneen lämpötilassa suodatettiin saostunut 2,l*-diamino-5-^3,5“d.imetoksi-l*-(metyyliamino)-bentsyyli7_pyrimidiini imulla, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen alkoholista. Sul.p. 20L°.

Lähtöaineen valmistus:

Liuokseen, jossa on 50,6 g U-amino—3,5-dimetoksibentsoehappometyyliesteriä 1 litrassa abs. pyridiiniä, lisättiin sekoittaen ja jäillä jäähdyttäen 30 minuutin aikana 82 g karbobentsoksikloridia, ja seosta sekoitettiin 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Pyridiini haihdutettiin tyhjössä, ja jäännökseen lisättiin 1 litra vettä ja 3-n suolahappoa vahvasti happameen reaktioon asti. Syntynyt emulsio uutettiin 2 x 1,5 litralla etikkaesteriä. Etikkaesteriuutos pestiin 2 x 800 ml:11a vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin uudelleen etikkaesteristä, jolloin saatiin 2,6-dimetoksi-L-(metoksi-karbonyyli)-karbaniilihappobentsyyliesteriä, jolla on sulamispiste 132-133°.

Suspensiota, jossa on 3^,2 g 2,6-dimetoksi-U-(metoksikarbonyyli)-karbaniili-happobentsyyliesteriä ja 5*8 g natriumhydridiä (50 %:nen dispersio öljyssä) 300 ml:ssa abs. dimetyyliformamidia, sekoitettiin U tuntia huoneen lämpötilassa. Syntyneeseen liuokseen lisättiin sekoittaen ja jäillä jäähdyttäen 17 g metyyli-jodidia. Tunnin sekoituksen jälkeen huoneen lämpötilassa dimetyyliformamidi poistettiin tyhjössä 60°:ssa. Jäännökseen lisättiin 1 litra vettä ja emulsio uutettiin 2x2 litralla etikkaesteriä. Orgaaniset faasit pestiin 2 x 1 litralla vettä, zh 58638 kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännöksestä saatiin uudelleenkiteyttämällä alkoholista 2,6-dimetoksi-U-(metoksikarbonyyli)-N-metyylikarbaniilihappobentsyyliesteri, sul.p. 130-131°·

Suspensiota, jossa on 33,5 g 2,6-dimetoksi-l+-(metoksikarbonyyl.i )-TJ-metyyli-karbaniilihappobentsyvliesteriä 1 litrassa metanolia, hydrattiin 5 “£:sen palla-diumhiilen (1,5 g) läsnäolessa, kunnes vedyn sitoutuminen lakkasi. Suspensio kuumennettiin kiehumapisteeseen ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin tyhjössä ja jäännös uudelleenkiteytettiin sykloheksäänistä, jolloin saatiin 3,5-dimetoksi-L-(metyyliamino)-bentsoehappometyyliesteriä, sul.p. 1+9—51°.

Suspensiota, jossa on hk,2 g dimetyylisulfonia ja 16 g natriumhydridiä (50 %:nen dispersio öljyssä) 150 ml:ssa abs. DMS0:ta, sekoitettiin k tuntia typpiatmosfäärissä 50°:ssa ja estäen kosteuden pääsyn. Lisättiin 30,1 g 3,5-dimetoksi-L-(metyyliamino)-bentsoehappometyyliesteriä, ja reaktioseosta sekoitettiin 10 minuuttia 8o°:ssa ja 30 minuuttia 25°:ssa, sitten se liuotettiin 600 ml:aan vettä. Liuos säädettiin neutraaliksi lisäämällä jääetikkaa. Saostunut 3' ,5 '-dinetoksi-l '-(metyyliamino )-2-(metyylisulfonyyli )-asetofenom suodatettiin imulla, pestiin vedellä, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen etikkaesteristä. Sul.p. 98-99°·

Suspensiota, jossa on 31 g 3',5'-dimetoksi-l'-(metyyliamino)-2-(metyyli-sulfonyyli)-asetofenonia ja 16,3 g natriumboorihydridiä 600 ml:ssa etanolia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Liuos laimennettiin 600 ml:11a vettä, ja alkoholi tislattiin pois tyhjössä. Kiteytynyt 3,5-dimetoksi-L-(metyyliamino)-<*-/(metyylisulfonyyli)-metyyli7-bentsyylialkoholi suodatettiin imulla, pestiin vedellä ja kuivattiin. Sul.p. 11+1 — 11+2°.

Seosta, jossa on 2,7 g natriummetylaattia, 7,3 g y3-anilinopropionitriiliä ja 12 g 3,5-dimetoksi-L-(metyyliamino)-/"(metyyli sulfonyyli )-metyyli7-bentsyyli-alkoholia 100 ml:ssa abs. DMS0:ta sekoitettiin 30 minuuttia typpiatmosfääriss^ 50°:ssa, sitten seos kaadettiin 1 litraan vettä. Syntynyt emulsio uutettiin 2 x 1 litralla etikkaesteriä. Etikkaesteriuutos pestiin 2 x 500 ml:11a vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Uudelleenkiteyttämällä jäännös etikkaesteristä saatiin <*£-(anilinometyleeni)-3,5-dimetoksi-l+-(metyyliamino)-hydrokanelihapponitriiliä, sul.p. 150-152°.

Esimerkki 18

Liuokseen, jossa on L,3 g natriumia 1 litrassa abs. alkoholia, lisättiin 33,6 g guanidiinikarbonaattia ja 21 g o<.-(anilinometyleeni )-H-(etyyliamino)- 3,5-dimetoksihydrokanelihapponitriiliä, ja seosta keitettiin palaut- 25 58638 taen 20 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin 1 litra vettä ja alkoholi poistettiin tyhjössä. Saostunut 2,4-diamino-5-[4-(etyyliamino)-3,5-dimetoksi-bentsyyli)]-pyrimidiini suodatettiin imulla, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen alkoholista, sul.p. 186 - 188°.

Lähtöaineen valmistus:

Suspensiota, jossa on 103 8 2,6-dimetoksi-4-(n»etoksikarbonyyli)-karba-niilihappobentsyyliesteriä ja 17»3 8 natriumhydridiä (50 #:nen dispersio öljyssä) 1 litrassa abs. dimetyyliformamidia, sekoitettiin 4 tuntia huoneen lämpötilassa, ja sitten siihen lisättiin sekoittaen ja jäillä jäähdyttäen 56*2 g etyylijodidia. 30 minuutin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa dimetyyliformamidi poistettiin tyhjössä 60O:esa. Jäännökseen lisättiin 1 litra vettä, ja sitten uutettiin 2 x 1,5 litralla etikkaesteriä. Etikkaesteriuutos pestiin 2 x 700 ml:11a vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännöksestä saatiin uudelleen-kiteyttämällä alkoholista N-etyyli-2,6-dimetoksi-4-(ffletoksikarbonyyli)-karbaniilihappobentsyyliesteri, sul.p. 85 - 86°.

Suspensiota, jossaon 77,5 8 N-etyyli-2,6-dimetoksi-4-(metoksikarbo-nyyli)-karbaniilihappobentsyyliesteriä 1 litrassa metanolia, hydrattiin 5 $:sen palladiumhiilen (2 g) läsnäollessa, kunnes vedyn sitoutuminen lakkasi. Suspensio kuumennettiin klehumapisteeseen ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin tyhjössä. TJudelleenki täyttämällä jäännös sykloheksaa-nista saatiin 4-(etyyliamino)-3,5-dimetoksibentsoehappometyyliesteri, sul.p. 50 - 51°.

Suspensiota, jossa on 50,4 g dimetyylisulfonia ja 21,2 g natriumhyd-ridiä (50 $:nen dispersio öljyssä) 200 ml:ssa abs. DMS0:ta, sekoitettiin 4 tuntia typpiatmosfäärissä 50°:ssa estäen kosteuden pääsyn. Lisättiin 42,6 g 4-(etyyliamlno)-3»5-dimetoksibentsoehappometyyliesteriä, reaktio-seosta sekoitettiin 10 minuuttia 80°:ssa, sitten se liuotettiin 1 litraan vettä. Liuos säädettiin neutraaliksi jääetikalla. Saostunut 4<-(etyyliamino)-3',5,-dimetoksi-2-(metyylieulfonyyli)-asetofenoni suodatettiin imulla, kuivattiin ja uudelleenkitäytettiin etikkaesteristä. Sul.p. 129 - 130°.

Suspensiota, jossa on 4β g 4'-(etyylianino)-3’,5’-dimetoksi»2-(metyy-li8Ulfonyyli)-asetofenonia ja 23,8 g natriumboorihydridiä 1 litrassa alkoholia, sekoitettiin 20 tuntia huoneen lämpötilassa, jolloin kaikki liukeni. Lisättiin 1 litra vettä, alkoholi haihdutettiin tyhjössä. Kiteisenä erottunut 4-(etyyliamino)-3,5-dimetoksi-a-[(metyylisulfonyyli)-metyyli]-bent-eyylialkoholi suodatettiin imulla, pestiin vedellä ja kuivattiin. Sul.p.

121 - 122°.

26 58638

Seosta, jossa on 8,9 g natriummetylaattia, 24,1 g β-anilinopropio-nitriiliä ja 41»5 g 4-(etyyliamino)-3,5-dimetoksi-<x-[(metyylisulfonyyli)-metyylij-bentsyylialkoholia 200 ml:ssa abs. DMSOtta, sekoitettiin 20 minuuttia typpiatmosfäärissä 50°:ssa. Reaktioseos kaadettiin 2 litraan vettä, ja syntynyt emulsio pestiin 2x1 litralla vettä, kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännöksestä saatiin uudel-leenkiteyttämällä etikkaesteristä <x-(anilinometyleeni)-4-(etyyliamino)-3,5-dimetoksihydrokanelihapponitriili, sul.p. 128 - 130°.

Esimerkki 19

Liuokseen, jossa on 1,95 g natriumia 500 mltssa abs. alkoholia, lisättiin 15,3 g guanidiinikarbonaattia ja 9»3 g 4-amino-a-(anilinometyleeni)- 3,5-dimetyylihydrokanelihapponitriiliä, ja seosta keitettiin 40 tuntia palauttaen. Siihen lisättiin 500 ml vettä, ja alkoholi poistettiin tyhjössä. Saostunut 2,4-diamino-5-(4-amino~3,5-dimetyylibentsyyli)-pyrimidiini suodatettiin imulla, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen metanolista.

Sul.p. 258 - 260°.

Lähtöaineen valmistuet

Suspensiota, jossa on 33 g dimetyylisulfonia ja 11 g natriumhydridiä (50 $tnen dispersio öljyssä) 160 mltssa abs. DMSOtta, sekoitettiin 3 tuntia typpiatmosfäärissä 50°tasa estäen kosteuden vaikutuksen. Sitten lisättiin 18 g 4-amino-3,5-dimetyylibentsoehappometyyliesteriä. Reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia 80°:ssa ja tunnin ajan huoneen lämpötilassa, sitten se liuotettiin 400 ml:aan vettä. Liuos säädettiin neutraaliksi jääetikalla, ja saostunut 4,-amino-3'-dimetyyli-2-(metyylisulfonyyli)-aeetofenoni suodatettiin imulla, pestiin vedellä, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen etikkaesteristä, sul.p. 179 - 180°.

Suspensiota, jossa on 16,5 g 4*-amino-3,,5,-dimetyyli-2-(metyyli-sulfonyyli)-asetofenonia ja 10,6 g natriumhydridiä 500 mltssa alkoholia, sekoitettiin 20 tuntia huoneen lämpötilassa, jolloin saatiin liuos. Lisättiin 500 ml vettä, ja alkoholi haihdutettiin tyhjössä, sitten uutettiin 2x1 litralla etikkaesteriä. Etikkaesterifaasit pestiin 2 x 500 mltila vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Kiteyttämällä jäännös eetteristä eastiin 4-amino-3,5-dimetyyli-a-[(metyyli-sulfonyyli)-metyyli]-bentsyylialkoholia, sul.p. 146 - 148°.

Liuokseen, jossa on 14t6 g 4-amino-3,5-dimetyyll-a-[(metyylisulfonyyli)-metyylij-bentsyylialkoholia 50 mltssa abs. DMSOtta, lisättiin 1,17 g nat-riumamidia, liuosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa, se laimen- 2τ 58638 nettiin 500 ml:11a vettä ja uutettiin 2 x 500 milliä etikkaesteriä. Etikka-esterifaasit pestiin 2 x 200 milliä vettä ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Uudelleenkiteyttämällä jäännös sykloheksaanista saatiin 4-amino-3,5-dimetyylibentsaldehydiä, sul.p. 75 - 76°.

Seokseen, jossa on 1,38 g natriummetylaattia ja 3,8 g 4-amino-3,5-dimetyylibentsaldehydiä 30 mlsssa abs. DMSOita, lisättiin typpiatmosfäärissä 55°sssa 10 minuutin aikana liuos, jossa on 3,72 g β-anilinopropionitriiliä 30 mlieea abs. DMSOita, ja seosta sekoitettiin tunnin ajan 70°issa. Liuos kaadettiin 1 litraan vettä, ja syntynyt emulsio uutettiin 2 x 500 mltila etikkaesteriä. Etikkaesterifaasit pestiin 2 x 300 ml:11a vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiriin tyhjössä. Jäännöksestä saatiin uudelleenkiteyttämällä etikkaesteristä 4-amino-oc-(anilinometyleeni)- 3.5- dimetyylihydrokanelihapponitriili, sul.p. 165 - 167°.

Esimerkki 20

Liuokseen, jossa on 0,69 g natriumia 100 mlissa abs. alkoholia, lisättiin 5,4 g guanidiinikarbonaattia ja 3 g a-(anilinometyleeni)-4-(dime-tyyliamino)-3»5-cli.netyy3ihydrokanelihapponitriiliä, ja seosta keitettiin 20 tuntia palauttaen. Siihen lisättiin 200 ml vettä, ja alkoholi haihdutettiin tyhjössä, Kiteisenä erottunut 2,4-diamino-5-[4-(dimetyyliamino)- 3.5- dimetyylibentsyyli]-pyrimidiini suodatettiin imulla, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen alkoholista, sul.p. 162 - I630.

Lähtöaineen valmistus:

Suspensioon, jossa on 18 g 4-amino-3,5-dimetyylibentsoehappometyyli-esteriä ja 69 g kaliumkarbonaattia 1 litrassa abs. tetrahydrofuraania, tiputettiin huoneen lämpötilassa 20 minuutin kuluessa 50,4 g (0,4 moolia) dimetyylisulfaattia. Beaktioseosta sekoitettiin ja keitettiin palauttaen 1Θ tuntia, se suodatettiin, ja suodos haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännökseen lisättiin 500 ml vettä, ja sitten uutettiin 2 x 300 milliä etikkaesteriä. Etikkaesterifaasit pestiin 2 x 150 ml:11a vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös kromatogra-foitiin metyleenikloridilla 500 gilla piigeeliä (Merck), jolloin saatiin 4-(dimetyyliamino)-3,5“dimetyylibentsoehappometyyliesteriä värittömänä öljynä.

Suspensioon, jossa on 24,5 g dimetyylisulfonia ja 9,1 g natriumhydri-diä (50 /imen dispersio öljyssä) 50 mlissa abs. DMSOita, sekoitettiin 3 tuntia typpiatmosfäärissä 50°:ssa ja estäen kosteuden pääsyn, sitten seokseen lisättiin 16 g 4-(dimetyyliamino)-3,5-dimetyylibentsoehappometyyli-esteriä. Beaktioseosta sekoitettiin 45 minuuttia 80°:ssa se jäähdytettiin 28 58638 ja liuotettiin 300 mitään vettä. Liuos säädettiin neutraaliksi jääetikalla. Saostunut k'-(dimetyyliamino)~3' ,5'-dimetyyli-2-(metyylisulfonyyli)-aseto-fenoni suodatettiin imulla, pestiin vedellä ja kiteyttiin uudelleen alkoholista, sul.p. 132-133°.

Suspensiota, jossa on 12 g k'-(dimetyylianri.no)-3',5'-dimetyyli-2-(metyylisulfonyyli)-asetofenonia ja 6,6 g natriumboorihydridiä 300 mltssa alkoholia, sekoitettiin 20 tuntia huoneen lämpötilassa, jolloin saatiin liuos. Lisättiin 300 ml vettä, ja alkoholi haihdutettiin tyhjössä. Kiteisenä erottunut U-( dimetyyli amino)-3,5-dimetyyli-o/--/’(metyyli sulfonyyli )-metyyli7-bentsyyli-alkoholi suodatettiin imulla, pestiin vedellä ja kuivattiin. Sul.p. 133-13^°·

Seosta, jossa on 1,3 g natriummetylaattia, 3,5 g /Vanilinopropio-nitriiliä ja U,8 g li-(dimetyyliaaiino)-3,5-dimetyyli-o^-£(metyylisulfonyyli)-metyyli7~bentsyylialkoholia 30 ml:ssa abs. DMS0:ta, sekoitettiin 30 minuuttia 50°:ssa. Reaktioliuos kaadettiin 1 litraan vettä ja uutettiin 2 x 500 ml:lla etikkaesteriä. Etikkaesterifaasit pestiin 2 x 300 ml:lla vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Uudelleenkiteyttämällä jäännös etikkaesteristä saatiin et— (anilinometyleeni)-U-(dimetyyliamino)-3,5-dimetyylihydrokanelihapponitriiliä, sul.p. 195-1960.

Esimerkki 21 Käyttämällä 3,5 g «<-(anilinometyleeni)-3,5“dietoksi-H-(pyrrol-1-yyli)-hydrokanelihapponitriiliä analogisesti esimerkissä 8 kuvatun menetelmän mukaisesti saadaan 2 -diamino-5-/3»5~dietoksi-U-(pyrrol-1-yyli)bentsyylij-pyri-midiiniä. Sul.p. 173-175°, kiteytytys: etanoli/vesi. Saanto 78 %.

Esimerkki 22 Käyttämällä 3,^ g *»£-(anilinometyleeni )-3-etoksi-5-metoksi-^-(pyrrol-1-yyli)hydrokanelihapponitriiliä analogisesti esimerkissä 8 kuvatun menetelmän mukaisesti saadaan 2,U-diamino-5-/3-etoksi-5-metoksi-*;-(pyrrol-1-yyli)bentsyyli7~ pyrimidiiniä. Sul.p. 160-162°C, kiteytytys: metanoli. Saanto 72 %.

Claims (1)

1. 29 5 86 3 8 Patenttivaatimus : Menetelmä antibakteerisesti vaikuttavien 2,U-diamino-5-bentsyyli-pyrimidiinien valmistamiseksi, joilla on kaava R1 v_ z1-/ \-CH2-/ \-NH2 I y=J )=N R2/ H2N 1.2 . . jossa R ja R ovat toisistaan riippumatta C -alkyyli tai C1__-alkoksi; 1. h / ks k1 -3 k k 1 -3 . . Z on amino, pyrrolo, -NHR , -N(R )2 tai -NR COOR ; R on ^-alkyyli; ja näiden yhdisteiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) kaavan R1\ /-^ ?N z1-{/ \-CH_ - CH At36 Ha \ / 2 I V—/ CIH tai b/CN — ch_ - iib ^CHY mukainen yhdiste, jossa kaavassa R^ on alempi alkyyli, tai molemmat R^-ryhmät 1 1 . 2 muodostavat yhdessä alemman alkyleenin*, Y on poistuva ryhmä, ja Z , R ja R merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan reaktioon guanidiinin kanssa, tai b) kaavan R1 NH2 z1—$ \- CH2-^ y-NH2 IV yj y, R^ X 30 58638 mukaisesta yhdisteestä, jossa kaavassa X^ on kloori, bromi tai hydroksi, ja 12 1 . „ R , R ja Z merkitsevät samaa kuin yllä, poistetaan pelkistämällä substi- tuentti x\ tai c) pelkistyksen tai hydrolyysin avulla aminoryhmäksi tai ryhmäksi i+ 2 -NHR muutettavissa oleva ryhmä Z kaavojen z2—^ —ch2——NHi? Va H2 H2N z1-/ \-CH2-y- Z2 Vb *~yy- CK2_^ y— z2 r2/ z2/ 1 · 2 mukaisissa yhdisteissä, joissa kaavoissa R ja R merkitsevät samaa kuin yllä 2 . . ... ja ryhmät Z voivat olla keskenään erilaiset, muutetaan aminoryhmäksi tai k ryhmäksi -NHR , tai d) alkyloidaan ryhmä Z kaavan R1 Z3-^ -CK2-^ y-NH2 Ia R2 NH2 3. h . 1 2 . U mukaisessa yhdisteessä, jossa kaavassa Z on ryhmä -NHC00R , ja R , R ja R merkitsevät samaa kuin yllä, minkä jälkeen näin saatu kaavan I mukainen yhdiste haluttaessa muutetaan suolaksi. 31 58638 Förfarande för framställning av antibakteriellt verksamma 2,U-diamino-5-bensylpyrimidiner med formeln R1 z1-^ -CH2-- NHg I R2 H2N 1 2 väri R och R oberoende av varandra betyder C -alkyl eller C. -alkoxi; 1 k , k U U Z' star för amino, pyrrolo, -NHR , -N(R )2 eller -?IR COOR ; R är C^-alkyl; jämte deras salter, kännetecknat därav, att man a) med guanidin omsätter en förening med formeln R\ f y eller R1. \_ CN 71-ft \- CH- - C ^ Hb Z V_/ 2 ^CHY R2 väri R^ är lägre alkyl eller bägge R^ betyder tillsammans lägre alkylen; Y är o 112 · . en avgaende grupp, och Z , R och R är som ovan defmierats, eller b) reduktivt avlägsnar substituenten X1 i en förening med formeln R\ V——v y- N Z1—/ —ch2-/ -nh2 IV J X1/ R^ X