CH664959A5 - Verfahren zur herstellung von substituierten 2,4-diamino-5-benzylpyrimidinen. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von substituierten 2,4-diamino-5-benzylpyrimidinen. Download PDF

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CH664959A5
CH664959A5 CH4394/86A CH439486A CH664959A5 CH 664959 A5 CH664959 A5 CH 664959A5 CH 4394/86 A CH4394/86 A CH 4394/86A CH 439486 A CH439486 A CH 439486A CH 664959 A5 CH664959 A5 CH 664959A5
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hydrogen
vii
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Roy Archibald Jun Swaringen
John Fred Eaddy Iii
Thomas Ranney Henderson
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Description

BESCHREIBUNG Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Gruppe von substituierten 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinen.
Die deutsche Patentanmeldung Nr. 2 443 682 offenbart unter anderem Verbindungen der Formel I
worin
R4, R5 und R6 wie oben definiert sind mit Formaldehyd 25 und einem sekundären Amin R7R8NH, umsetzt, wobei eine Verbindung der Formel V
H-
30
(I)
k
R HN
ch nr7r8
(V)
35
und deren Salze, worin
R1 und R: gleich oder verschieden sind und je Q 3-Alkyl, C| j-Alkoxy, Ci j-Alkenyl oder C2 rAlkenyloxy und Z Amino oder alkylsubstituiertes Amino bedeuten.
Diesen Verbindungen wird antibakterielle Aktivität zugeschrieben und für 2,4-Diamino-5(4-amino-3,5-dimethoxy-benzyl)pyrimidin wurde nachträglich gefunden, dass es gute diuretische Aktivität besitzt.
Die deutsche Patentanmeldung Nr. 2 634 358 offenbart unter anderem Verbindungen der Formel II
entsteht, die dann mit einer Verbindung der Formel VI KH.
(VI),
45
reagiert, wobei eine Verbindug der Formel VII
O )"NH2
(VII)
und deren Salze, worin
R1 ein Halogenatom und
Z Amino oder alkylsubstituiertes Amino bedeutet.
Diesen Verbindungen wurde ebenfalls antibakterielle Aktivität zugeschrieben.
Eine neue Synthese der Verbindungen der Formeln I und II wurde nun gefunden.
Entsprechend betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel III
entsteht, gefolgt von reduktiver Entfernung der Gruppe R9, wenn R9 nicht Wasserstoff bedeutet, worin 60 R4, R5 und R6 die oben beschriebene Bedeutung haben, R7 und R8 beide Cj 4-Alkyl oder R7R8NH Morpholin oder Piperidin und R9 Wasserstoff, Hydroxy, C, 4-Alkylthio oder Mercapto bedeuten, und anschliessend gegebenenfalls eine Verbindung der Formel III, worin 65 R4a Wasserstoff bedeutet, zu einer Verbindung der Formel III, worin
R4a C| 4-Alkyl bedeutet, N-alkyliert wird.
Dieses Verfahren ist besonders geeignet zur Herstellung
664 959
4
jener Verbindungen, worin R4 Wasserstoff bedeutet. Geeignete Reste R" und R6 sind gleich und bedeuten je Methoxy, Chlor oder C, 4-Alkyl.
Die Herstellung der Verbindung der Formel V des Verfahrens wird im allgemeinen unter den Bedingungen durch-
tili b die flir die inali* ran MtnniMnai von
Miocque und Vierfond (Bull. Soc. Chem. France, 1970, 1896) beschrieben sind. Die Reaktion wird zweckmässig in Gegenwart von 0,5 Mol einer Säure, wie z.B. Essigsäure, pro Mol jedes der anderen Bestandteile durchgeführt. Die Verbindung der Formel VI wird dann mit einem kleinen Über-schuss an Verbindung der Formel V in Anwesenheit einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, umgesetzt. Die Reaktion wird normalerweise nicht bei erhöhter Temperatur, zweckmässig zwischen 100 C und 200 C in einem Lösungsmittel mit einem zweckmässig hohen Siedepunkt, z.B. in einem Glykol, wie Äthylenglykol, durchgeführt. Die Entschwefelung wird geeigneterweise durch Hydrogenolyse in Anwesenheit eines Ubergangsmetall-Katalysators durchgeführt, wobei Raney-Nickel besonders geeignet für dieses Verfahren ist. Diese Reaktion wird normalerweise in einem polaren Lösungsmittel, z.B. in einem Q 4-Alkanol, wie Methanol oder Äthanol, durchgeführt.
Die allfällige Alkylierung der Aminogruppe NR4H wird unter Bedingungen durchgeführt, die die Aminogruppen, die am Pyrimidinring gebunden sind, nicht beeinflussen. Geeignete Bedingungen sind dem Fachmann wiederum bekannt, z.B. die Reaktion mit Ameisensäure und dem geeigneten Aldehyd.
Die Verbindungen der Formeln VII sind neue Zwischenprodukte und bilden als solche einen wichtigen Bestandteil der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 1
Herstellung von 2,6-Diisopropyl-4-piperidinomethylanilin
Entsprechend den Bedingungen, beschrieben von Miocque und Vierfond (Bull. Soc. Chim. France 1970, 1896), wurden 2.6-Diisopropylanilin (17,73 g, 0,10 Mol), 37%-iger wässriger Formaldehyd (8,1 ml, 0,10 Mol), Piperidin (8,52 g, 0,10 Mol). Essigsäure (3,00 g, 0,05 Mol) und Äthanol (25 ml) zusammen erhitzt, bis die Temperatur der Lösung 92 C erreichte. Dann wurde die Lösung während 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Produkt wurde unter Vakuum destilliert (122 C bis 140 C bei 0,7 bis 0,8 mm), wobei die Titelverbindung (17,57 g, 64%) erhalten wurde.
"H NMR (CDClj): 5 1,25 (d, 12, CH3), 1,50 (m, 6, (CH-h). 2.35 (m, 4, N(OL)-,), 2,95 (m, 2, CH), 3,35 (s, 2, Ar-CH:), 3,70 (breit, s, 2, NH2), 7,0 (s, 2, Ar-H).
Beispiel 2
Herstellung von 2,6-Diäthyl-4-pipendinomethylanilin
Eine Lösung von 2,6-Diäthylanilin (29,85 g, 0,20 Mol), 37%igem wässrigem Formaldehyd (16,2 ml, 0,20 Mol), Piperidin (17,03 g, 0,20 Mol), Essigsäure (6,00 g, 0,10 Mol), und Äthanol (25 ml) wurde unter ähnlichen Bedingungen wie in Beispiel 1 zur Reaktion gebracht.
Die Titelverbindung (28,49 g, 57,8%) wurde durch Vakuumdestillation (115 C bis 125 C bei 0,05 mm) isoliert.
'H NMR (CDCU): S 1,25 (t, 6, CH,), 1,50 (m, 6, (CHo)3), 2.35 (m. 4. N(CH-.)->j, 2,55 (q, 4, CH,M~e), 3,45 (s, 2,
ArCH:). 3.55 (breit s, 2, NH2), 6,90 (s, 2, ArH).
Beispiel 3
Herstellung von 2,6-Diisopropyl-4-( N,N-Dimetliyiaminome-thyl umilili
Eine Lösung von 2,6-Diisopropylanilin (35,45 g, 0.20 Mol), 37%-igem wässrigem Formaldehyd (16,2 ml, 0.20 Mol). N.N-Dimethylamin (9,02 g, 0,20 Mol), Essigsäure (6,00 g, 0,10 Mol) und Äthanol (25 ml) wurde unter ähnlichen Bedingungen wie im Beispiel 1 zur Reaktion gebracht.
Die Titelverbindung (12,05 g, 26%) wurde durch Vakuumdestillation (112 C bis 120 C, 0,2 mm) isoliert.
'H NMR (CDCL): 5 1,25 (d, 12, CH-.), 2,20 (s, 6, NMe,),
u?5 (m. : oi). ]j] (i : Areni), UM 11 mia "
7,0 (s. 2. ArH).
Beispiel 4
Herstellung von 2,6-Diisopropyl-4-morpholmomethylanilm
Eine Lösung von 2,6-Diisopropylanilin (35,45 g, 0,20 Mol), 37%-igem wässrigem Formaldehyd (16,2 ml, 0,20 Mol), Morpholin ( 17,42 g, 0,20 Mol), Essigsäure (6,00 g, 0,10 Mol), und Äthanol (25 ml) wurden unter ähnlichen Bedingungen wie in Beispiel 1 zur Reaktion gebracht. Nach dem Konzentrieren am Rotationsverdampfer wurde der Rückstand in Diäthyläther gelöst und mit wässrigem Natrium-bicarbonat und Wasser gewaschen. Nach der Trocknung der Ätherlösung wurde eine Lösung von Chlorwasserstoff (0,20 Mol) in Äthanol zugegeben. Eine Filtration und Trocknung ergab das Hydrochloridsalz der Titelverbindung (47,58 g, 76,0%). Das Salz (20,0 g, 0,6 Mol), wurde in Aceton gelöst und mit festem Kaliumbicarbonat behandelt. Nach Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels wurde die Titelverbindung erhalten (16,27 g, 92,2%).
C|7H-.8N->: berechnet: C 73,87; H 10,21; N 10,13 gefunden: C 74,04; H 10,31; N 10,17.
Beispiel 5
Herstellung von 2,4-Diamino-5-( 4-amino-3,5-diisopropytben-zyl ) -6-methylthiopyrimidin
Zu 2,4-Diamino-6-methylthiopyrimidin (1,56 g, 10.0 mMol) in Äthylenglykol (50 ml) wurde bei 114 C eine Lösung von V (R4=H, R5 = R5=CHMe:, NR7R8 = Mor-pholino, 3,32 g, 12,0 mMol) in Äthylenglykol (25 ml) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,19 g, 1,0 mMol) hinzugegeben. Die Temperatur wurde während 3'/4 Stunden zwischen 125 C und 140 C gehalten, dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert und 3N Salzsäure (20 ml) zum Rückstand gegeben. Das rohe Hydrochloridsalz der Titelverbindung (3,44 g, 90,0%) wurde in Methanol gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und eingedampft, bis die Kristallisation einsetzte. Die Aufschlämmung wurde mit Iso-propanol verdünnt, filtriert und getrocknet, wobei das gereinigte Hydrochloridsalz der Titelverbindung erhalten wurde (2,58 g, 68%).
Die Titelverbindung wurde erhalten durch Zugabe von konzentriertem Ammoniumhydroxyd (6 ml) zu einer wässri-gen Lösung des Hydrochloridsalzes (1,67 g, 4,37 mMol). Eine Filtration und Trocknung ergab die Titelverbindung (1,38 g, 91,4%).
'H NMR (CDC1.0: 8 1,30 (d, 12, CH3), 2,60 (s, 3, SCH3), 3.0 (m, 2, CH), 3,6 (breit s, 2, ArNH-.), 3,35 (s, 2, ArCH-,), 4,7 (breit s, 4, NH2), 7,0 (s, 2, ArH).
In ähnlicher Weise wurde VI (R9 = SCH3, 1,56 g, 10.0 mMol) mit V (R4 = H, R5 = R6=CHMe2, NR7R8= Pi-peridino, 3,29 g, 12,0 mMol) umgesetzt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (1,41 g, 41%).
Ebenso wurde unter ähnlichen Bedingungen VI (R9 = SCH3, 1,56 g, 10,0 mMol) mit V(R4=H, R5 = R6 = CHMe2, R7 = RS = CH3, 2,81 g, 12,0 mMol) umgesetzt, wobei die Titelverbindung (0,97 g, 28,4%) entstand.
Beispiel 6
Herstellung von 2.4-Diamim>-5-( 4-ctmino-3,5-Diisopropylhen-zyl jpyriniidin
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
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Eine Lösung von VII (R4=H, R5=R6 = CHMe2, R9 = SCH3, 0,50 g, 1,45 mMol) in Methylcellosolve (10 ml) und Wasser (0,5 ml) wurde während 6 Stunden mit T-l Ra-ney-Nickel (3 g) unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde filtriert, und eingedampft, und der Rückstand wurde mit heissem Hexan zerrieben, wobei die Titelverbindung entstand (0,36 g, 84%), Schmelzpunkt 177 C bis 180 C.
Beispiel 7
Herstellung von 2,4-Diamino-5-(4-amino-3,5-diisopropylben-:yl)-6-hydroxypyrimidin
Eine Lösung von VI • H-.0 (R9=OH, 1,44 g,
10,0 mMol), V (R4 = H, R5 = R6 = CHMe2, NR7R8 = Mor-pholino, 3,32 g, 12,0 mMol) und p-Toluolsulfonsäuremono-hydrat (0,19 g, 1,0 mMol) in Äthylenglykol (75 ml) wurde während 4'/2 Stunden bei 133 C bis 138 C gehalten. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abdestilliert und 3N Salzsäure {20 ml) wurde zum Rückstand gegeben. Das resultierende Hydrochloridsalz wurde isoliert, in Wasser gelöst und durch Zugabe von konzentriertem Ammoniumhydroxid neutralisiert, wobei die Titelverbindung entstand (2,36 g, 74,9%). Die Titelverbindung wurde durch Umkristallisie-rung aus Äthanol gereinigt (1,44 g, 45,7%).
'H NMR (DMSO-d6): 8 1,05 (d, 6, CH,), 2,90 (m, 2, CH), 3,30 (s, 2. ArCH->), 4,15 (breit s, 2, ArNH,), 5,45 (breit s, 2, NH-0, 4,15 (breit s, 2, NH->), 6,80 (s, 2, ArH), 9,90 (s, 1, OH).
Die Titelberbindung kann durch nachfolgende Reaktion mit Methansulfonsäurechlorid zu VII (R9=0S02Me), gefolgt von katalytischer Hydrierung mit Palladium zur Verbindung VII (R9=H) überführt werden, wie z.B. im britischen Patent Nr. I 542 804.
5 Beispiel 8
Herstellung von 2,4-Diamino-5-(4-amino-3,5-diisopropylben-zyDpyrimidin
Eine Lösung von VI (R9 = H, 1,10 g, 10,0 mMol), V (R4=H, R5 = R6=CHMe2, NR7R8 = Morpholino, 3,32 g, 10 12,0 mMol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,19 g, 1,0 mMol) in Äthylenglykol (50 ml) wurde während 57z Stunden auf 150 C bis 160 X erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abdestilliert und 3N Salzsäure (20 ml) wurde zum Rückstand gegeben. Die resultierende Lösung wurde mit Methylenchlorid gewaschen und zu einem Öl eingedampft, das beim Stehenlassen kristallisierte. Die Kristalle wurden mit Isopropanol zerrieben, filtriert und getrocknet, wobei das Hydrochloridsalz der Titelverbindung (1,51 g, 45%) erhalten wurde, das aus Äthanol umkristallisiert wur-20 de (1,04 g, 68,9%).
Die Zugabe von 3N Natriumhydroxid zur wässrigen Lösung des Hydrochloridsalzes (0,74 g, 2,20 mMol) ergab die Titelverbindung (0,50 g, 76%).
'H NMR (DMSO-d6): 5 1,15 (d, 12, CH3), 2,95 (m, 2, 25 CH), 3,50 (s, 2, ArCHO, 4,50 (breit s, 2, ArNH2), 6,15 (breit s, 2, NH2), 6,55 (breit s, 2, NH2), 6,80 (s, 2, ArH), 7,40 (s, 1, Pyrimidin 5-H). Schmelzpunkt 179 'C bis 182 C.
C

Claims (5)

  1. 664 959
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel lila
    ItjN
    N —^Oy> ch2~<^0^^~NH2
    X\ V
    „4 4a R R
    4 4a R R N
    worin
    (inb)
    (lila) worin
    R4 Wasserstoff oder C, 4-Alkyl, R4a C, 4-Alkyl und io R5 und R6 gleich oder verschieden sind und je Halogen, Q 4-Alkyl oder Q 4-Alkoxy bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV
    R4 Wasserstoff oder C| 4-Alkyl, R4a Wasserstoff und R5 und R6 gleich oder verschieden sind und je Halogen, 15 C| 4-Alkyl oder C, 4-Alkoxy bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV
    (IV)
    mit Formaldehyd und einem sekundären Amin R7R8NH, worin
    R7 und R8 je Q 4-Alkyl bedeuten oder R7R8NH Morpholin oder Piperidin bedeutet, zu einer Verbindung der Formel V
    mit Formaldehyd und einem sekundären Amin R7R8NH, (IV) worin
    R7 und R8 je C, 4-Alkyl bedeutet oder 25 R7R8NH Morpholin oder Piperidin bedeutet, zu einer Verbindung der Formel V
    R-
    U
    r hm ch nr7r8
    30
    35
    U
    r hm ch nr7r8
    (V)
    umsetzt, die man anschliessend mit einer Verbindung der (V) Formel VI
    umsetzt, die man anschliessend mit einer Verbindung der Formel VI
    (VI),
    45
    worin
    (VI), R9 Wasserstoff, Hydroxy, Ci ^-Alkylthio oder Mercapto bedeutet, zu einer Verbindung der Formel VII
    50
    worin
    R9 Wasserstoff, Hydroxy, C, 4-Alkylthio oder Mercapto r hn bedeutet, zu einer Verbindung der Formel VII
    •5 .
    oVck2 / o y™-
    55
    (VII)
    HxN
    umsetzt, die Gruppe R9 anschliessend reduktiv entfernt, wenn sie nicht Wasserstoff bedeutet und die erhaltene Ver-(VII) 60 bindung der Formel Illb, worin R4a Wasserstoff bedeutet, N-Ci-C4-alkyliert wird.
  2. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung einer Verbindung der Formel V umsetzt, und die Gruppe R9 anschliessend reduktiv entfernt, 65 mit einer Verbindung der Formel VI in Gegenwart einer wenn sie nicht Wasserstoff bedeutet. Säure durchführt.
  3. 2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der For- 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
    mei Illb dass man als Säure p-Toluolsulfonsäure verwendet.
    3
    664 959
  4. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R9 Wasserstoff, Hydroxy oder C|-C4-Alkylthio bedeutet.
  5. 6. Verbindungen der Formel VII
    (VII)
    worin
    R4 Wasserstoff oder Q 4-Alkyl,
    R5 und R6 gleich oder verschieden sind und je Halogen, C| 4-Alkyl oder C, 4-Alkoxy und
    R9 Hydroxy, C, 4-Alkylthio oder Mercapto bedeuten und deren Säureadditionssalze als Zwischenprodukte im Verfahren nach Anspruch 1 oder 2.
    4 4a R R N
    worin
    (HD.
    R4 und R4a gleich oder verschieden sind und je ein Was-io serstoffatom oder eine Ci 4-Alkylgruppe,
    RÄ Halogen, C, 4-AIkyl oder Q 4-Alkoxy und R6 Halogen, Q 4-Alkyl oder Ci 4-Alkoxy bedeuten; das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel IV
    15
    r4hn
    20
    (IV)
CH4394/86A 1981-11-09 1982-11-08 Verfahren zur herstellung von substituierten 2,4-diamino-5-benzylpyrimidinen. CH664959A5 (de)

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