DE2604248A1

DE2604248A1 - Verfahren zur herstellung von thienopyridinderivaten

Info

Publication number: DE2604248A1
Application number: DE19762604248
Authority: DE
Inventors: Auf Nichtnennung Antrag
Original assignee: Parcor SARL
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 1975-02-07
Filing date: 1976-02-04
Publication date: 1976-08-19
Also published as: ES444644A1; AU1091176A; DD122977A5; AT345831B; HU174050B; JPS5931513B2; CH599217A5; YU26776A; MX3207E; IL48926A0; DK136653B; ATA75976A; GR58595B; YU39610B; PL97671B1; JPS51101996A; IL48926A; PT64782B; SE7601247L; NL181432C

Description

VON KREISLER SCHONWALD MEYER EISHOLD FUES VON KREISLER KELLER SELTING

PATENTANWÄLTE Dr.-Ing. von Kreisler Ί" 1973

Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln Dr.-Ing. Th. Meyer, Köln Dr.-Ing. K. W. Eishoid, Bad Soden Dr. J. F. Fues, Köln Dipl.-Chem. Alelc von Kreisler, Köln Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln Dipl.-Ing. G. Setting, Köln

AvK/AX. 5 KÖLN 1

DEICHMANNHAUS AM HAUPTBAHNHOF

PARCOR , 60, Rue de Wattignies, Paris (Frankreich). Verfahren zur Herstellung von Thienopyridinderivaten

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Thienopyridinderivaten der Formel

(I)

in der R^ ein gegebenenfalls substituierter Alkylrest, Arylrest oder Aralkylrest ist und R₂ und R- für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, Arylrest oder Heterocyclus stehen.

Derivate von 4,5,6,7-Tetrahydrothieno/3 ,2-c7pyridin, ihre Verwendung in Arzneimitteln und ein Verfahren zu ihrer Herstellung wurden bereits in der französischen Patentanmeldung 73 03 503 (1.2.1973) der Anmelderin beschrieben. Bei diesem Verfahren kondensiert man Verbindungen der Formel

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in der A und B jeweils für wenigstens ein Atom bzw. eine' Gruppe aus der aus Wasserstoffatomen, Halogenatomen, Hydroxylgruppen, niederen Alkylresten, niederen Alkoxyresten, Nitrogruppen und Aminogruppen bestehenden Gruppe stehen, mit einem Halogenid der Formel HaI-R, in der Hai ein Halogenatom und R ein gegebenenfall.s substituierter Alkylrest, Arylrest oder Aralkylrest ist, unter Bildung eines Pyridiniumsalzes der Formel

R₁, HaI^ ;

und hydriert anschließend dieses Pyridiniumsalz zum Derivat der Formel (I).

Dieses Verfahren ist jedoch kostspielig und schwierig durchzuführen, da es zahlreiche und schwierige Verfahrensschritte erfordert. '

Die Erfindung stellt sich die Aufgabe, diese Nachteile '. auszuschalten und ein einfaches, billiges Verfahren zur Herstellung der vorstehend genannten Pyridinderivate verfügbar zu machen.

Gegenstand der Erfindung ist demgemäß die Herstellung der J Verbindungen der vorstehenden Formel (I) nach einem Ver- ■ fahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ι

a) Derivate der Formel

J^V-CII - CII - OX ^(II) :

in der R„ und R_ die für die Formel (I) genannten Bedeutungen haben und X ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall oder ein Rest der Formel Mg-Y ist, in der Y ein Halogenatom ist, mit einem sulfohalogenierten Derivat der Formel Hal-S02^R4_(_II]0_i_i-D-_^d--er_Hal

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ein Halögenatom und R. ein gegebenenfalls substituierter; Alkylrest, Arylrest oder Aralkylrest ist, zu einer Verbindung der Formel ^:

ί 1

r-cii - cn - oso« - R,

(IV)

umsetzt,

b) die Verbindung (IV) anschließend mit einem Amin der
Formel R₁-NH₂ (V), in der R₁ die für die Formel (I)
genannte Bedeutung hat, zu einer Verbindung der
Formel

ι iT^CH

- CH - NH - R

(VI)

umsetzt und

c) die Verbindung (VI) anschließend mit Formaldehyd zum j

Derivat der Formel (I) cyclisiert.

Das Verfahren gemäß der Erfindung kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden: !

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Κ«

- CII - OH (X β H) + Hal - SO₂ ·

(IH)

/V-CH- CH - OM (X £ H) + Hal - SO₂ -

(lib)

"^CH" ^0S°²"

(III)

+ Base

Derivat (iv) + 2R₁-NHg \

(V)

(VI)

HSO₃R₄

_c\ Derivat (γΐ) +H- CHO.

(ι)

Die Verbindungen der Formel (IIa) oder (lib) (2-Äthanol-2-thienylderivate) können durch Umsetzung von Metaliierungsprodukten _von Thiophen der Formel (VII) mit einem Oxiran der Formel (VIII) gemäß dem folgenden Schema hergestellt werden:

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(VII) (VIII)

CH - ClI - OM

Ü-

s b l· „ο s ?3

Y-. CH - CII - OM —-— > / \ ru

Li

Säure

h- CH - CH - OH (Ha) .

In den Derivaten der Formel (lib) und (VII) ist M ein ! Alkalimetall, z.B. Lithium, Natrium und Kalium, oder \ ein Rest der Formel MgY, worin Y ein Halogenatom ist, während Rp und R- die oben genannten Bedeutungen haben.

Im allgemeinen kann die Metallierung des Thiophens mit beliebigen Reagentien erfolgen, die zu diesem Zweck be- ''■ kannt sind, z.B. mit organischen Lithiumderivaten RLi, worin R ein Methylrest, Äthylrest, Propylrest, Isopropylrest, Butylrest, Isobutylrest, Amylrest, Phenylrest, ein substituierter Phenylrest usw. ist, vorzugsweise mit Lithiummethyl, Lithiumäthyl und Lithium-n-butyl, mit organischen Natriumderivaten der Formel RNa, in der R die oben genannte Bedeutung hat, oder mit organischen Kaliumderivaten der Formel RK, in der R die oben genannte Bedeutung hat. Die Metallisierung des Thiophens kann auch durch eine Grignard-Reaktion erfolgen, die zu entsprechenden Organomagnesiumderivaten führt.

Die Derivate der Formel (Ha) (X=H) können durch Hydrolyse der Derivate der Formel (lib) hergestellt werden. j Bei Verwendung des Derivats (Ha) mit dem sulfohalogeniei*· ten Derivat HaI-SO₂R₂^ in der Stufe (a) wird die Reaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt. Als Basen eignen J sich beispielsweise tertiäre Amine vom Typ des Trialkyl-'

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amins oder Aryldialkylamins oder Pyridin- oder Chinol ltt derivate oder Derivate von schwachen Mineralsau-en (Alkalicarbonate, Alkalihydrias oder Erdel¹--anhydride Metallalkoholate).

BlS halogenierte und sulfonierte Derivate eignen Sich a.B. Methansulfonylchlcrid, Tr ic*HOrme+han sulfonyl-Chlorid, Trif i uormethanSulfoay Lch torld, Ben.zolsul-forv/1-chlorid, p-Tol uol sulfonyl Ch Ic ι id, m-Ace.tyLbsnzol&ul-fony L-f .i uorid und p-iromp.-;enyL§ulf onylchlOrid _t

Die Aminierung.;reaktion der Stufe (b) des Verfahrens gernaß der Erfindung wird Vorteilhaft unter Verwendung eines Über schüssel des Am ir. ^ R^-;;h-, durchgeführt, Überschuss kann leicht 'iucückgeNOnner» und für di«, art« Schließende Operation im tCreislauf geführt werdea« Reaktion wird zwecKrräßig ία der Wärme in. ein€ni LösungsnrütteL, z.B. Aceccnitri Lj.. Äthanol oder Pyrldirif durchgeführt.

(Semäf? einer Aüsführungsferm wird die tion der stvfa (c) mit Fcrm-aldehyd in einer Stufe_r 2vfck"mäBig in ein:-nr> sauren Medium u.;d in inerten Lösungsmittel, z.B. Vvasstr oder Äthanol oder einem Gemisch von Wasser oder Äthanol, oder In eineir» beliebigen ar ieren Lösungsmittel, aa:3 im sauren Medium "r.-eständig ist, durchgeführt. Es ist zweckmäßig, b«I d«JT Siedetemperatur des Lösungsmittels und mit einen äquimolaren Gemisch des Derivats der Formel (VI) und des Formaldehyds zu arbeiten.

Gemäß einer anderen Ausführungsform könnerv die gewünschten Verbindungen der Formel (I) in erhöhter Ausbeute hergestellt werden, indem die Cyclisierung in zwei getrennten Stufen durchgeführt wird, nämlich

a) durch Umsetzung des Formaldehyds mit dem Derivat der Formel (Vl) in einem wässrigen Medium, und

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BAD ORIGINAL

des wasserfreien Produkts und

b) anschließende Umsetzung der in der Stufe (a) erhaltenen Verbindungen mit einer Lösung von trockener Salzsäure in einem aprotischen polaren Lösungsmittel.

Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) in der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise können- Ausbeuten in der Größenordnung von 80% erhalten werden, während die Ausbeuten bei der direkten Cyclisierung etwa 40% betragen.

Die Verbindungen, die aus der Stufe (a), d.h. durch Umsetzung von Formaldehyd mit der Verbindung der Formel (VI) erhalten werden, haben eine schlecht definierte Struktur, die lediglich als Anhaltspunkt durch die Struk türen des folgenden Typs dargestellt werden können:

CHr

(IX)

(X)

ILJ

«3 £2 Pl

I I I

CH-CH-N-CH₂OII

(XI)

Die Verbindung (IX), in der R₃=R₂=H und R^

wurde aus dem Gemisch isoliert und durch Elementaranalys« und NMR-Spektroskopie charakterisiert.

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Es ist wesentlich, daß das Additionsprodukt bzw. die Additionsprodukte von Formaldehyd mit der Verbindung j der Formel (VI) isoliert und in wasserfreier Form er— ■ halten werden. Sie können jedoch auch als Lösung in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol oder jedem , anderen ähnlichen Lösungsmittel, das mit der Natur der Produkte verträglich ist, in der anschließenden Stufe verwendet werden, wobei es wesentlich ist, daß eine solche Lösung wasserfrei ist.

Das Produkt bzw. die Produkte, die aus der Stufe (a) erhalten werden, werden zu einer Lösung von trockener Salzsäure in einem polaren aprotisehen Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, gegeben. Auch andere Lösungsmittel von ähnlicher Natur, z.B. Dimethylsulfoxyd, N-Methylpyrrolidon und N,N-.Dimethylacetamid, können verwendet werden. Es ist zweckmäßig, das !»ösungsmitel so zu wählen, daß das Hydrochlorid der Formel (I) darin möglichst wenig löslich ist, um die Isolierung des Endprodukts zu erleichtern. ί

j ι Es ist festzustellen, daß der Umsatz der Verbindung der Formel (VI) sehr häufig nicht vollständig ist und dieses Amin häufig in Lösung bleibt, während der größere Teil des Hydrochlorids der Formel (I) in Form von Kristallen ausgefällt.wird. Es ist hierbei sehr leicht, den noch nicht umgesetzten Teil der Verbindung der Formel (VJE) in einem zweiten Arbeitsschritt wie folgt umzusetzen:

Das Filtrat der Cyclisierungsstufe (b) wird mit einer wässrigen Lösung einer Base neutralisiert, wobei die Verbindungen der Formeln (VI) und (I) freigesetzt werden. Diese Verbindungen werden gemeinsam mit einem Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist, extrahiert. Diese Lösung, die.die Verbindungen der Formel (VI) und (I) enthält, wird mit wässrigem Formol in der gleichen Weise, wie unter (a) beschrieben, gerührt, wobei die Verbindung der Formel (VI) in ein oder mehrere Produkte,

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die mit den in der Stufe (a) erhaltenen identisch sind, umgewandelt werden. Die organische Phase, die diese Produkte sowie die Verbindung der Formel (I) enthalt, die keinerlei Veränderung erfährt, wird getrocknet- Die getrocknete Lösung kann eingeengt oder als solche der Cyclisierung in der gleichen Weise, wie unter (b) beschrieben, unterworfen werden. Hierbei ist die Ausfällung des Hydrochlorids der Formel (VI) in kristalliner Form festzustellen. Die Mutterlauge enthalt noch Hydrochlorid der Verbindung der Formel (I) und sehr wenig Hydrochlorid der Verbindung der Formel (VI). Dieses Fil~ trat kann, wenn man es für erforderlich hält, erneut im Kreislauf geführt werden.

In die Cyclisierungsstufe (b) können die Reaktionsteilnehmer auch in umgekehrter Reihenfolge eingeführt werden, d.h. die Lösung der Salzsäure in einem polaren Lösungsmittel kann dem Amingemisch (des Typs IX, X, XI) zugesetzt werden. Hierbei ist jedoch festzustellen, daß die Ausbeuten im allgemeinen weniger gut und in Abhängigkeit von den Bedingungen unterschiedlich sind.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiel 1

Herstellung von 5-(2-Chlorbenzyl)-4,5,6 ,7-tetrahydro— thieno-/f3,2—c_7pyridin (in Form des Hydrochlorids).

1) Herstellung von 2-(2-Thienyl)-äthanol (Derivat Ha;; R₂=R₃=H)

Eine Lösung von 6,40 kg (100 Mol) Lithiumbutyl in 64 1 Hexan wird zu 8,75 1 (110 Mol) Thiophen, das mit 10 1 trockenem Tetrahydrofuran gemischt ist, in einer inerten Atmosphäre (Stickstoff) gegeben. Die exotherme Reaktion wird am Rückflußkühler durchgeführt. Die Zugabe des Lithiumbutyls erfolgt in 1,5 Stunden unter Verwendung geeigneter Kühlvorrichtungen. Das Reaktionsgemisch wird

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dann auf etwa 1O°C gekühlt, worauf eine Lösung von 4,62 kg (105 KoI) Äthylenoxyd in 10 1 Tetrahydrofuran zugesetzt wird. Die Reaktion ist exotherm. Die Temperatur wird durch Kühlen unter .25⁰C gehalten. Die Dauer dieses Arbeitsschritts beträgt etwa 1 Stunde. Das Lithiumthienylalkoholat scheidet sich ab. — -

Anschließend wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 6n-Salzsäure neutralisiert. Die organische Schicht wird abgetrennt und eingeengt und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Hierbei werden 12,47 kg (Ausbeute 79%) 2-(2-Thienyl)-äthanol erhalten.

2) Herstellung von 2-(2-Thienyl)-äthyl-p-rtoluolsulfonat

Eine Lösung von 8,32 kg (65 Mol) des in der Stufe (1) erhaltenen 2-(2-Thienyl)-äthanols wird mit 12,68 kg (66,6 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid und 6,8 kg (67,2 Mol) Triäthylamin sowie 63 1 Diisopropylather bei Raumtemperatur gemischt. Nach einer Rührdauer von 70 Stunden wird das Reaktionsgemisch, in 40 1 Wasser gegossen- Die organische Phase wird mit einer wässrigen Älkalicarbonatlösung gerührt und dann mit reinem Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels werden 16",62 kg (Ausbeute 90,60%) 2-(2-Thienyl)-äthyl-p-toluolsulfonat erhalten. ^:

3) Herstellung von N-(2-Chlorbenzyl)-2-(2-thienyl)äthylaminhydrochlorid

850 g (3 Mol) 2-(2-Thienyl)äthyl-p-toluol₃ulfonat und 85o g (6MoI) o-Chlorbenzylamin werden in 5,2 1 Acetonitril gelöst. Die Lösung wird 6,5 Std. am Rückflußkühler erhitzt. Nach dem Kühlen werden 630 g o-Chlorbenzylamin—ptoluolsulfonat abfiltriert. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand in Diisopropylather und 5OO ml 2n-K'atriumhydroxyd aufgenommen. Die organische Phase wird abgetrennt und dann mit 3n-Salzsäure angesäuert. Das hierbei ausgefällte Hydrochlorid wird abfiltriert, abgenutscht und dann mit Aceton gewaschen. Hierbei werden 684 g (Aus—

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beute 78%) der gewünschten Verbindung erhalten.

Diese Verbindung kann auch unmittelbar über das Derivat (Hb) wie folgt hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 87,5 ml (1,1 Mol) Thiophen in 100 ml Tetrahydrofuran wird bei einer Temperatur zwischen 35° und 39°C eine Lösung von 64 g Lithiumbutyl (1 Mol) In 1 1 Hexan gegeben« Das Gemisch wird auf 10°C gekühlt und mit einer Lösung von 48 ml (1,08 Mol) Äthylenoxyd in 50 ml Tetrahydrofuran so versetzt, daß die Temperatur 25°C nicht überschreitet.

Das Reaktionsgemisch wird anschließend auf —20⁰C -gekühlt, worauf eine Lösung von 190,50 g (1 Mol) p—Toluolsulfonylchlorid in 250 ml Tetrahydrofuran zugesetzt wird, wobei die Temperatur bei etwa -20⁰C gehalten wird. Die Temperatur des Gemisches wird anschließend auf 0°C gebracht, worauf 282 g (2 Mol) o-Chlorbenzylamin zugesetzt werden.

Nach 18-stündigem Erhitzen am Rückflußkühler kühlt man und gibt 600 ml Wasser zu. Man extrahiert die wässrige Phase mit Diisopropyläther und engt die vereinigten organischen Phasen ein. Man nimmt den öligen Rückstand In Diisopropyläther und 520 ml 4n—Salzsäure auf. Hierbei wird das N-(2-Chlorbenzyl)-2-ithienyl)äthylaminhydro- ^! Chlorid ausgefällt. Nach dem Abnutschen und Waschen mit j Aceton erhält man 112 g Produkt (Gesamtausbeute 39%, bezogen auf Lithiumbutyl).

4) Herstellung von 5-(2—Chlorbenzyl)—4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c7pyridinhydrochlorid

Ein Gemisch von 15 g (0,052 MoDder auf die unter (3) , beschriebene Weise hergestellten Verbindung, 1OO ml Wasser und 5 ml einer wässrigen 35%igen Formaldehyd— lösung (0,058 Mol) wird 15 Minuten auf 9O°C erhitzt und dann mit 100 ml 2n-Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird 1,5 Stunden auf 90⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird eine

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leichte Fällung abfiltriert. Die wässrige Phase wird mit 2n-NaOH alkalisch gemacht und dann mit 350 ml Diisopropyläther extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 11,32 g eines hellorgangefarbenen Öls erhalten werden. Durch Auflösen dieses Öls in Isopropyläther und Zugabe von trockener HCl werden 10 g des Hydrochlorids ausgefällt, das durch Umkristallisation aus siedendem absolutem Äthanol gereinigt wird (Ausbeute 64%).

Beispiel 2

Herstellung von 5-(2-Chlorbenzyl)-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c7Pyridin (in Form des Hydrochlorids)

1) Herstellung von l-(2-Thienyl-)-2-propanoltosylat

Zu einer auf O⁰C gekühlten Lösung von 135 g (0,71 Mol) Tosylchlorid in 360 ml trockenem Pyridin wird tropfenweise eine Lösung von 98,1 g (0,69 Mol) l-(2-Thienyl)-2-propanol in 360 ml trockenem Pyridin gegeben. Das Gemisch wird 65 Stunden im Kühlschrank gehalten und dann in 2,5 1 kaltes Wasser gegossen. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gespült und dann getrocknet. (Ausbeute 182,8 g = 89%; Schmelzpunkt 68°C).

2) Herstellung von N-o-Chlorbenzyl-l-methyl-2-thienyl)-äthylaminhydrochlorid .

Ein Gemisch von 18,2 g (0,0615 Mol) des auf die unter (1) beschriebene Weise erhaltenen Tosylats, 17,4 g (0,123 Mol) o-Chlorbenzylamin und 50 ml Toluol wird 24 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 50 ml Wasser und 35 ml 2n-Natriumhydroxyd zugesetzt, worauf mit Äther extrahiert wird. Die Ätherphase wird unter starkem Rühren mit einer wässrigen 6n-Salzsäurelösung behandelt. Die abgeschiedene Fällung wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. (Ausbeute 11,6 g = 66%; Schmelzpunkt 166°C).

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3) Herstellung von 5-o-Chlorbenzyl-6-methyl-i4,5,6,7-tetrahydrothieno^3,2-c/pyridin (in Form des Hydrochlorids)

Ein Gemisch von 1 g des auf die unter (2) beschriebene Weise hergestellten Hydrochlorids des Amins, 20 ml Wasser, 3 ml Formol in wässriger 35%iger Lösung und 0,5 ml konzentrierter Salzsäure wird 2,5 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit einer 2n-Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule cereinigt (Elutionsmittel: Benzol-Äthylacetat 7:3).

Das in dieser Weise erhaltene S-o-Chlorbenzyl-ö-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno/5?2-c7pyridin wird in Äther gelöst und mit 1 Äquivalent Salzsäure, die in Äther gelöst ist, behandelt. Das gebildete Hydrochlorid wird aus einem Gemisch von Diisopropyläther und Isopropylalkohol umkristallisiert. (Ausbeute 300 mg = 28%; Schmelzpunkt 178 bis 182°C).

Beispiel 3

Herstellung von 5-(2-Chlorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/"3 , 2-c_7pyridinhydrochlorid durch Cyclisierung in zwei Stufen

a) Zu einer Lösung von 2515 g (10 Mol) N-(2-Chlorbenzyl)-2-(2-thienyl)äthylamin werden unter Rühren 946 g (11 Mol) 35%iger Formaldehyd in Wasser gegeben. Die Reaktion setzt unmittelbar ein und ist leicht exotherm. Die wässrige Phase wird dekantiert und die organische Phase mit Wasser gewaschen und durch azeotrope Destillation getrocknet. Auf diese Weise werden 2780 g der Zwischenprodukte der Stufe (a) erhalten.

b) Das in der beschriebenen Weise hergestellte Gemisch von Zwischenprodukten wird in 5 1 einer Lösung von 5n-HCl in Dimethylformamid gegossen. Die Reaktion ist

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exotherm, und die Temperatur steigt auf 45° bis 5O°C. Das Gemisch wird durch Kühlen von außen bei dieser Temperatur gehalten. Die Zugabe erfolgt in etwa 30 Minuten. 10 Minuten nach erfolgter Zugabe beginnt die Ausfällung von 5-(2-Chlorbenzy1)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c7-pyridinhydrochlorid. Nach Kühlung auf Raumtemperatur und beendeter Ausfällung wird die Fällung (1920 g) abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Das FiItrat enthält noch 330 g des gewünschten Produkts und 325 g N-(2-Chlorbenzyl)-2-(2-thienyl)äthylamin. Der Umsatz dieses Amins beträgt somit 87,1% und die Ausbeute an 5-(2-Chlorbenzyl>4, 5 , 6 , 7-tetrahydrothieno/~3 , 2-c?pyridin 86%, wobei der größte Teil im gefällten Zustand vorliegt.

Zur Rückgewinnung des nicht umgesetzten Ausgangsamins und zur Gewinnung des nicht ausgefällten gewünschten Produkts wird das Piltrat wie folgt behandelt: Das FiItrat wird in V/asser gegossen, das Natriumhydroxyd enthält. Die freigesetzten Amine werden mit Methylenchlorid extrahiert. Das Methylenchlorid kann für eine erneute Behandlung mit Formol und eine neue Cyclisierung in einer Arbeitsweise ähnlich der oben beschriebenen entfernt werden oder nicht. Der Umsatz und die Ausbeuten, bezogen auf das im Filtrat des hauptsächlichen Arbeitsschritts enthaltene N-(2-Chlorbenzyl)-2-(2-thienyl)äthylamin sind ungefähr die gleichen.

Die in den folgenden Tabellen I und II genannten Derivate wurden nach den oben beschriebenen Verfahren hergestellt.

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Tabelle I

II

- η.

Verbin dung Nr.	^Rl	Schmelzpunkt bzw. Siedepunkt, °C	Aus- j beute,¹
1	CH₃	Kp 52-54°/O,l mm Hg	39 ,
TVJ	(CH_O)_CC C. D	Kp 118°C/O,5 mm Hg	42 ^!
3		240° (Hydrochlorid)	40


'LJ • Π »χ

CH,

208-210° (Hydrochlorid) 46

-CII.

.Jx

215° (Hydrochlorid) 47

CH,

²⁶°° ^(Hy^{drochlorid) 38}

-CII₂-

168°C (Maleat)

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Tabelle I (Forts.)

Verbindung Nr.

R. Schmelzpunkt
bzw. Siedepunkt ⁰C

Ausbeute

8 -CH

216° (Jodmethylat) 51

-^F 215° (Hydrochlorid) 50

• 10 -CII

190° (Hydrochlorid) 38

11

12

Cl

- CII₂-

212° (Maleat)

44

Cl

182° (Jodmethylat) 48

-CH₂-

200° (Hydrochlorid) 46

Cl

-0,,.-/Ye₁

-CH₂-(/ ^Λ)-σΐ 240° (Hydrochlorid) 5 2

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Verbindung Nr

Schmelzpunkt
bzw. Siedepunkt
⁰C

Ausbeute

Cl

15

200° (Hydrochlorid) 49

Cl

16

-Cl 210° (Hydrochlorid) 32

-CH.

J \ 122^C

38

OH

18 -CHW/ >0H 240° (Hydrochlorid) 49

19

-O-COCH 86°

43

-CH

90°

34

OCH

21

.CII₂-

200° (Hydrochlorid) 46

OCIL

// X

-OCH 215° (Hydrochlorid) 52

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Verbindung Nr,

Schmelzpunkt
bzw. Siedepunkt, ⁰C

Ausbeute

23

.-/ YoCH 100° (Jodmethylat) 48

24

210° (Hydrochlorid) 35

25 -CH,

195° (Hydrochlorid) 41

-OCH 196-198°
(Hydrochlorid)

43

Uli,

27

28

0CH_r

CH₂...

-OCH ²⁰⁵° (Hydrochlorid) 32

OCH,

OClL

OCH„ 19 5° (Jodmethylat) 46

OCJI₀

29 -CH,

OCH 230-235°
(Hydrochlorid)

38

CH,

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Tabelle I (Forts.)

Verbindung Nr¹

Schmelzpunkt Ausbeute bzw. Siedepunkt

⁰C %

30

31

33 -

34

180° (Hydrochlorid) 48

119-121°

46

226 (Hydrochlorid) 38

176° (Hydrochlorid) 29

120^c

48

35 ι-Cl 200° (Hydrochlorid) 37

36 -CH₉-CH(OH)

164-166°

(Hydrochlorid) 42

37 -CH(CII )-CH(OH)-// \ 230° (Hydrochlorid) 51

38 -CH₂-CIl(OH)

210° (Hydrochlorid) 55

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Tabelle I (Forts.)

Verbindung Nr Schmelzpunkt
bzw. Siedepunkt
°C

Ausbeute

39

P 124°C

40

41

Cl 195° (Hydrochlorid) 41

CH₀-CH(OH)-/ \oH 216-218°

* \ / (Hydrochlorid) 44

42

J\ 224° (Hydrochlorid) 37

OCH₃.

170° (Hydrochlorid) 38

44

CH₂-ClI(OH)

OCH₀ 206-208°

(Hydrochlorid) 42

OCH.

45 -CH₂-CH(OH)

106°

OCH,

46

•J.S

-CH -CH(OIl)-ς ^N 150° (Fumarat)

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Tabelle II

Verbindung
Nr.

Schmelzpunkt
bzw. Siedepunkt
⁰C

Ausbeute

47

190-194° (Hydrochlorid) 39

48 -CW^-C \ 179-180° (Hydrochlorid) 32

49 -CH

178-180° (Hydrochlorid) 44

NO.

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Claims

Patentansprüche

ϊ—CH - CH - OX

(II)

in der Rp und R-, die für die Formel (i) genannten Bedeutungen haben und X ein Wasserstoffatom, ein . Alkalimetall oder ein Rest der Formel Mg-Y ist, in der Y ein Halogenatom ist, mit einem sulfohalogenierten Derivat der Formel HaI-SO₂-R₁^ (III), in der Hai ein Halogenatom und R₂, ein gegebenenfalls substituierter Alkylrest, Arylrest oder Aralkylrest ist, zu einer Verbindung der Formel

R-

₁-CH - CH - OSO₂ -

(IV)

umsetzt,

b) die Verbindung (IV) anschließend mit einem Amin der Formel R^-NH₂ (V), in der R- die für die Formel (i) genannte Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel

s ^! I

^ CH-CH-NH-R₁ (VI)

umsetzt und

c) die Verbindung (VI) anschließend mit Formaldehyd zum Derivat der Formel (I) cyclisiert.
2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei Verwendung eines Derivats der Formel (II), in der X Wasserstoff ist, die Reaktion der Stufe (a) in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base durchführt.
3) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Stufe (a) ein Derivat der Formel (II), in der X ein Lithiumatom ist, verwendet.
4) Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als sulfohalogeniertes Derivat der Formel (III) Ilethansulfonyl chlor id, Trichlormethansulfonylchlorid, ! Trifluormethansulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid, m-Acetylbenzolsulfonylfluorid oder p-Bromphenylsulfonylchlorid verwendet. '
5) Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion der Stufe (b) unter Verwendung des

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Amins im Überschuss durchführt.
6) Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Cyclisierung in der Stufe (c) in einer einzigen Stufe in einem sauren Medium und in einem inerten Lösungsmittel durchführt.
7) Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Cyclisierung in zwei aufeinanderfolgenden Stufen durchführt, nämlich durch

a) Umsetzung des Formaldehyds mit der Verbindung der Formel (VI) in einem wässrigen Medium und Isolierung des wasserfreien Produkts und

b) anschließende Umsetzung der in der Stufe (a) erhaltenen Verbindungen mit einer Lösung von trockener Salzsäure in einem aprotischen polaren Lösungsmittel.
8) Verfahren nach Anspruch 1 bis 5 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als aprotisches polares Lösungsmittel Dimethylformamid verwendet.
9) Verfahren nach Anspruch 1 bis 5 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als aprotisches polares Lösungsmittel Dimethylsulfoxyd, N-Methylpyrrolidon oder N,N-Dimethylacetamid verwendet.

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