DE1620437A1 - Neue heterocyclische Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Neue heterocyclische Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
Gase
SANDOZ AG.
Basel
Basel
Patentanwälte
Dr. W. Schalk, Dipl-Ing. P. Wirth .
Dipi-Ing. G. Dannenberg
Dr V. SchmieJKowar?ik
Dr. P. Weinhold, Dr. D. Gudel
6 Pronkfurt/M., Gr>
fschenheimer Sir, 39
Neu» heterocyclische Verbindungen sowie Verfahren, zu
ihrer Herstellung.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen
Formel I, worin R für Wasserstoff, Chlor, Brom,
eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Älkylsulfönylgruppe
mit Jeweils 1 - k Kohlenstoffatomen, die Trifluormethyl-
oder Cyanogruppe steht, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. V *
Erfindungsgemäss erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man Verbindungen der allgemeinen
Formel II, worin R obige Bedeutung besitzt* eyciisiert.
Diese Cyclisteruhg kann zum Beispiel BG ausgeführt werden*
dass man die Verbindungen der allgemeinen Formel II mit
Polyphosphorsäure während etwa 1/2 -* IQ Stunden auf ungefähr
IOO-1500 erhitsfe. :
Neu© Unterfaflpfti^^tiA^fc^ __
lOO-2291/lI
Nach einer anderen Variante der Cyclisierungsrealction
werden die Verbindungen der allgemeinen Formel II in einemunter den Reaktionsbedingungen inerten organischen
Lösungsmittel, z.B. o-Dichlorbenzol,in'Gegenwart von
Aluminiumchlorid auf etwa 8O-I5O0 während ungefähr
1/2 - 5 Stunden erhitzt. Nach Beendigung der Cyelisierungsreaktion
wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und, falls der Ringschluss mittels
Aluminiumchlorid durchgeführt wurde, das Lösungsmittel - z.B. ο-Dichlorbenzol durch Wasserdampfdestillation entfernt.
Falls der Ringschluss mit Polyphosphorsäure
bewerkstelligt wurde, wird· das wässrige Gemisch, z.B.
mit Ammoniak neutralisiert. Der so erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und z.B. durch Umkristallisation
gereinigt. '
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der allgemeinen
Formel II können wie folgt hergestellt werdenr
Durch Kondensation von Verbindungen der allgemeinen
Formel III, worin R .obige Bedeutung besitzt und Hai
für Chlor oder Brom steht, mit 2-Mercapto-thiophen auf
an sich bekannte Art, vorzugsweise in einem niederen Alkohol in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, erhält
man die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin R obige Bedeutung besitzt, die auf an sich bekannte Weise,
z.B. mit nascierendem Wasserstoff, zu Verbindungen
der aligemeinen Formel V, worin R obige Bedeutung besitzt,
reduziert werden. Diese werden in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten, organischen Lösungsmittel,
z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie
Toluol, etwa 1-2 Stunden bei ca -1Ö-bis 0° und anschllessend
bei Siedetemperatur der Lösung mit Phosgen behandelt. Man erhält so die Verbindungen der allgemeinen Formel
H. - .
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bei Zimmer- f ^
0098 T 1/1 SfI BADORaGiNAL
temperatur vorwiegend kristalline Verbindungen* Sie können
als Ausgangsvertoindungen für isahlreiche organische Synthesen
(z.B. Substitution in den Positionen4 und 5>
Grignard-Reaktion zur Hersteilung von Alkoholen bzw. der entsprechenden
ungesättigten Verbindungen durch Wässerabspaltung usw.)
verwendet werden, z.B. zur Herstellung von pharmäkodynamlsch
überaus wertvollen Verbindungen, wie z.B. den Verbindungen
tier allgemeinen Formel VI, worin R die obige Bedeutung besitzt und R, für Wasserstoff, eine niedrige Alkyl-,die 2-Hy-*
droxyäthyl- odereine 2-(Alkanoyloxy)äthy!gruppe steht.
Ebenso können auch die pharmäkodynamlsch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel VII aus den Verbindungen der allgemeinen
Formel I hergestellt werden, in der allgemeinen Formel
VII stehen Rg für Wasserstoff ,Chlor, Broin oder Jod und
entweder η für 1 oder 2, R, für Wasserstoff und R^ und R1. jeweils
für eine Alkylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen bzw. Rj1 und R1. zusammen mit dem Stickstoff atom für einen gegebenenfalls
in Stellung 1 durch eine Alkylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen substituierten Piperazinyl-4-Rest oder η für 2 und
Rr für eine Alkylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen und R1,
bildet zusammen mit R^, eine Tri- oder Tetramethylenkette.
Soweit die Ausgangsverbindungen nicht bekannt sind, können
sie nach an sich bekannten Verfahren oder analog den in der
vorliegenden Anmeldung beschriebenen Verfahren hergestellt
werden.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des
Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperatürängaben in
Celsiusgraden und sind korrigiert.
000811/16Tt
lOO-2291/lI
FormeIblatt
II
III
Tj
H-^S^^HO,
IV
IJ
S^ ^S
Jl
JT^>"NN =
VI R2
N
R,
R,
N-CO'
R5CH
N
R R
R R
VII
0098117161t
- 5 - W 9/ί
- . 1820437
Bei spiel Ir Ü^^
; 4-on
; 4-on
Zu einer Suspension von 25 g'. Aluminiumchlorid in 200 ecm"
o-Dichlorbenzol wird bei 100° Innenteinperatur während
Minuten eine Lösung von 50"B S-Isocjranatophenyl-S^thienyl-·
sulfid in 200 ecm o-Dichlorbenzol hinzugetropft und das
Gemisch während 1 Stunde bei I500 Innentemperatur ausreagieren
gelassen. Nach beendeter Reaktion und Abkühlen
,..auf 20° wird das Gemisch auf 500 g Eis gegossen und dann
wasserdampfdestilllert, bis alles o-Dichlorbenzol wegdestilliert
ist. Der Destillationsrückstand wird abfiltriert,
der Filterrückstarid mit 300 ecm Aceton aufgekocht,
filtriert und getrocknet, ,Nach dem Kristallisieren aus der zehnfachen Volumenmenge Dimethylformamid
erhält man das reine 4,5-Dihydrothienof2,5-b][l,5]ben!-
zothiazepin-4-on vom Smp. 280 bis 282"^V
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Isoeyanat©phenyl
-2-thienylsulfid kann wie folgt hergestellt werden«
Zu einer Lösung von 40 g Natriumhydroxyd in 1 ltr. Methanol
tropf t man innerhalb von^ 15 Minuten unter Rühren bei Raumtemperatur116
g 2-Mercaptothiophen hinzu. Nach der Zugabe
von 157 g 2-Chlornitrobenzöl wird 6 Stunden bei 9O0 Badtemperatur am Rückfluss gekocht. Nach Kühlen auf 10° wird
der erhaltene Niederschlag abfiltriert und getrocknet* Nach zweimaligem Umkristallisieren-aus 3e der 5-fachen Menge
abs. Aethanol erhält man das reine 2-Nitrophenyl-2-thienylsulfid
vom Smp»
b) a-Aminophenyl-g-thienylsulfid
Bei 120° Baötemperatür weiden zu einem Gemisch von 5.0° S
'■■■■■■·-6. «.- ioo-2291/11
2~Nitrophenyl-2-thienylsulfid, 530 g Eisenpulver, 730 ecm
Isopropylalkohol und 1200 ecm Wasser unter Rühren während 3 Stunden I65 ecm 5Q&ige Schwefelsäure hinzugetropft und
dann 1 Stunde ausreagieren gelassen*. Naeh Ablcühlen auf
60° werden 1 ltr. Chloroform und 80 g Natriumcarbonat
zugegeben, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und danach abfiltriert. Die vom Filtrat abgetrennte Chloroformschicht
wird mit 200 ecm Wasser ausgewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Eindampfrückstand
wird im Hochvakuum destilliert und die bei 0,04 mm Hg von IO5-II50 übergehende Fraktion, das
S-Aminophenyl-2-thienylsulfid, für sich aufgefangen.
c) ^-Isocyanatophenyl-2-thienylsulfld
Zu einer Lösung von 60 g Phosgen in 400 ecm Toluol wird
unter sehwachem Einleiten von Phosgen bei -5 bis 0° während ca. 1 Stunde eine Lösung von 65 g 2-Aminophenyl-2-thienylsülfid
in 500 ccraTToluol hinzugetropft. Unter weiterem
Einleiten von Phosgen wird das Reaktionsgemisch langsamt
auf 14O9 Oelbadtemperatur erhitzt und noch 15 Minuten
am Rückfluss gekocht. Dann wird während ca, 1 Stunde trockenes
Stickstoffgas eingeleitet, um das überschüssige Phosgen
zu entfernen..Man dampft die Reaktionslösung ein und destilliert im Hochvakuum. Bei einem Druck von 0,03 ^m Hg destilliert
bei 100° - 110° das reine 2-Isocyanatophenyl-2-thienylsulfid
über.
Beispiel 2: Ii^i^
thiazepin-4-οη
Zu einer Suspension von 105g Aluminiumchlorid in 85O ecm
o-Dichlorbenzol wird bei 100° Innentemperatur während I5 Min.
eine Lösung von 240 g 4-Chlor-2-isoeyanatophenyl-2-thienylsulfid
in 850 ecm o-Dichlorbenzol hinzugetropft und das erhaltene Gemisch bei I5O0 Innentemperatur während 1 Stunde
■■■ ' ..; 009811/1611 ■ ■
-7- 9/
ausreagiepen gelassen. Nach Abkühlen auf 20° wird das
Reaktionsgemisch auf lÖQOg Eis gegossen und wasserdampfdestilliert,
bis alles o-Dichlorbenzolentferrit ist. Der
Destillationsrückstand wird abfiltriert,der Filterrückstand mit 1,4 Itr» Aceton aufgekocht, abfiltriert und
getrocknet. Nach dem Kristallisieren aus der fünffachen Menge Dimethylformamid erhält man das reine 7-Chlor~4,5-dihydrothleno[2,3-b][li5]ben2othiäzepin-4*on
vom Smp* 297-299°. '
Das als Ausgangsmaterial verwendete A-Chlor-S-isoeyanatophenyl-2-thienylsulfid
kann wie folgt hergestellt werdent
Zu einer Losung von 2Ö7 g Natriumhydroxyd In 52OÖ ecm Methanol tropft man innerhalb von 15 Minuten unter^ Rühren bei
Raumtemperatür 60Ö g 2-MercaptothiOphen hinzu* Dann werden
während einer 1/2 Stunde in Portionen total 992 g 2,5-Di·^
chlornitrobenzol eingetragen und das Gemisch anschliessend
noch während 5 Stunden bei 90° Badtemperatür am Rüekfluss
gekocht. Nach Kühlen auf 10° wird abfiltriert und getrocknet.
Nach zv/eimaligem Kristallisieren aus je der dreifachen
Menge abs. Aethanol erhält man das reine4-Chlor-2-nitrophenyl-2-thlenylsulfld
vom Smp. 76-78°*
b) ^-Chlor^-amlnophenyl-S-thienylsülfid
Bei 120° Badtemperatur werden zu einem Gemisch von 443 g
4-Chlor-2-nitrophenyl-2-thienylsuliild, 387 g Eispulver,
300 ecm Isopropylalkohol und 2000 &cm Wasser unter Rühren
während 1 Stunde 310 ecm 20^iger Schwefelsäure hinzugetropft
und dann 2 Stunden ausreagieren gelassen. Nach Abkühlen auf 60° werden dem Gemisch 1200 ecm Chloroform zugegeben.
Nach weiterem Abkühlen auf Raumtemperatur wird
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- 8 - ιόο- 2291/H
das Gemisch filtriert. Die vom Pil trat" abgetrennte
Chloroformschicht, wird mit 200 ecm Wasser ausgewaschen,
über Kaliumcarbonat getrocknet,filtriert und eingeengt.
Der Eindampfrückstand wird zweimal aus je der dreifachen
Menge tiefsiedendem Petroläther kristallisiert. Das erhaltene reine 4-Chlor-2-aminophenyl-2-thienylsulfid hat
den Smp. 46-48°.
c) ^-Chlor^-isocyanatophenyl^-thienylsulfid ·
Zu einer Lösung von 23Ο Phosgen in I6OO ecm Toluol wird
unter schwachem Einleiten von Phosgen bei -5° bis 0° v/ährend ca. 1 Stunde eine Lösung von 291 g 4-Chlor-2-aminophenyl-2-thlenylsulfid
in I900 ecm Toluol hinzugetropft. Unter weiterem Einleiten von Phosgen wird das
Reaktionsgemisch langsam auf 140° Oelbadtemperatur erhitzt
und 15 Minuten am Rückfluss gekocht. Dann wird
während ca. 1 Stunde trockenes Stickstoffgas eingeleitet,
um das überschüssige Phosgen zu entfernen. Man dampft die
Reaktionslösung ein und destilliert im Hochvakuum. Bei einem Druck von 0,01 mm Hg destilliert bei 140° - I5O0
das reine A-Chlor^-isocyanatophenyl^-thienylsulfid.
Beispiel 3: IiJ^
thiazepin-4-on
Zu einer Suspension von 228 g Aluminiumchlorid in 1,8 1 o-Dichlorbenzol wird bei 100° Innentemperatur während
15 Minuten eine Lösung von 486 g 4-Methyl-2~isoeyanatophenyl-2-thlenylsulfid
in 1,8 1 o-Dlchlorbenzol hinzugetropft
und dann bei I5O0 Innentemperatur 1 Stunde ausreagieren ge
lassen. Bei 20° wird das Reaktionsgemisch auf 1000 g Eis
gegossen und wasserdampfdistilliert, bis alles o-Dluhlor-
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benzol entfernt ist* Der Destillationsrückstand wird abfiltriert, der Filterrückstand mit" 2,7 1 Aceton aufge kocht,
abfiltriert und getrocknet. Nach dem Kristallisieren aus der vierfachen Menge Dimethylformamid erhält man das reine 7-Methyl-4,5-dihydrothieno[2,3-b]
[ 1,5]benzothiazepin-Jt-on vom Smp. 257-259?
Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-Methyl~2-isocyanatophenyl-2-thienylsulfid
kann wie folgt hergestellt werden:
ä) 4-Methyl-2-nitrophenyl-2-thienylsülfid
Zu einer Lösung von l86 g Natriumhydroxyd in 3*9 1 Methanol
werden bei Raumtemperatur unter Rühren zuerst innerhalb
15 Minuten 453 g 2-Mercaptothiophen und dann innerhalb von
1/2 Stunde öoSgiUChlor-S-nltrotoluol hinzugegeben. Das Gemisch
wird anschliessend während 5 Stunden bei 9O0 Badtemperatur
am Rückfluss gekocht. Nach dem Kühlen auf 10° wird
abflltriert, mit kaltem Methanol und Wasser ausgewaschen und getrocknet. Nach dem Kristallisieren aus der dreifachen
Menge abs. Aethanol erhält man das reine 4-Me*thyl-2-nitrophenyl-2-thienylsulfid
vom Smp. 8O-820.
Zu einem kochenden Gemisch von 38O g U-Methyl-S-nitrophenyl-2-thienylsulfid,.
358 g Eisenpulver, 25Ö ecm Isopropylalkohol
und 1,65 1 Wasser tropft man unter Rühren während
1 Stunde 29O ecm 2Q^ige Schwefelsäure hinzu und kocht dann
weitere 3 Stunden. Nach dem Abkühlen auf 60° C wird 11 Chloroform
hinzugegeben Und*bei Raumtemperatur abfiltriert.
Die vom Filtrat abgetrennte Chloroforirschicht wird mit
20Ö ecm Wasser ausgewaschen, Übt?r Kaliumcarbpnät getrock- ,
net und eingedampft. Der Elnaampfrückstand wird. Im Hoch-^. ,
^ —' ν
BADQRiGIfSSAL
ooatTt/wtr
-10- 100- 2291/11
vakuum destilliert.
Die Hauptfraktion geht bei 0,08 mm Hg bei I30 - I390 über
und ist das reine Jl-Methyl^-aminophenyl^-thienylsulfid.
c) 4-Methyl-2-isocyanatophenyl-2-thienyl5ulfid
Zu einer Lösung von 399 g Phosgen in 2,6 1 Toluol wird
unter schwachem Einleiten von Phosgen.bg£^-5° bis 0°
während ca. 1 Stunde eine Lösung von 454 g 4-Methyl-2-aminophenyl-2-thienylsulfid
in 2,9 1 Toluol hinzugetropft. Unter weiterem Einleiten von Phosgen wird das
Reaktionsgemisch langsam auf l40° Oelbadtemperatur erhitzt und 15 Minuten am Rückfluss gekocht. Dann wird
während ca. 1 Stunde trockenes Stickstoffgas eingeleitet, um das überschüssige Phosgen zu entfernen. Man
dampft die Reaktionslösung ein und destilliert im Hochvakuum. Bei einem Druck von 0,01 mm Hg destilliert bei
126-I360 das reine 4-Methyl-2-lsocyanatophenyl-2-thienylsulfid.
Beispiel 4: 7^Brom-:4L5-dihydrothienof2,3-b] C1L5!benzothiazepine-on
*"■--
Unter Verwendung folgenden Ansatzes:
132 g Aluminiumchlorid in 1,1 1 o-Dichlorbenzol, zugetropft
werden 35^ S ^-Brom^-isQeyanätophenyl-S-thienyisulfid
in 1,1 1 o-Dichlorbenzol
wird die Umsetzung und Aufarbeitung analog dem in Beispiel 1
beschriebenen Verfahren durchgeführt. Nach dem Kristallisieren aus der sechsfachen Menge Dimethylformamid erhält
man das reine 7-Brom-4,5-dihydrothienoi2,3-b][l*5]benzo-.
thiazepin-4-on vom Smp. 309-3II0.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Brom-2-isocyanatophenyl«
2-thienylsulfid kann wie folgt hergestellt werden;
^ ^ 1 iß 11 " —-—- ,
SAD ORIGINAL
a). Ji-Brora^-nitropheiiyl-^-thlenylsulfid
100-2291/ίΐ
1S20437
Unter Verwendung,-"folgenden Ansatzes:
69*3 ß Natrlumhydiioxyd, 1750 ecm Methanol, 201. g 2-Mereaptothiophera
und 486 g.. 2-,5--DibromnItro"beiiz-ol",-
wird die Ümsefeztmg und-Aufarbeitung analog dem in Beispiel 1 unter"a) besßi^riebönlh Verfahren durchgeführt.
Das aus Methanol kristaliisierte reine ^-Brom^-nitro-«
phenyl-2-thienylsülfid hat den Srnp. 6I-630.
b) 4-Brom-2-aminophenyl-2-thienylsulfid
Unter Verwendung folgenden Ansatzes:
442 g ^-Br'öffl-.Si.-tiitrQphenyl.-ÖrtMÄnylsülfidi' 331g Eisen
pulver^ 240 ecm Isöpropylalkohol und 1,6 1 Wasser wird
die Umsetzung und Aufarbeitung analog dem in Beispiel 1
unter b) beschriebenenVerfahren durchgeführt» Zugetropft
werden 280 ecm-"20.^1'ge. Schwefelsäure. Pas aus der
dreifachen Menge Methanol kristallisiertes reine 4-Brom-2-aminophenyl-2-thienylsulfid
hat den Smp. 58-6I0.
" ..- *'-■' ' -".-'■
c) 4-Brom-«2-isocyanatophenyl-2-thienylsulfid
Unter Verwendung folgenden Ansatzes: /
Vorgelegt werden 239 S Phosgen in 1,6 1 Toluol und zugetropft
vier den 366 g 4-Brom-2-aminophenyl-2-thienylsulf id
in 2 1 Toluol
wirddie Umsetzung und Aufarbeitung analog dem in Beispiel 1
unter e) beschriebenen Verfahren durchgeführt. Das reine
4-Brom-2-isocyanatophenyl-2-thienylsulfid hat defr Sdp.
I35-I450 bei 0,05 mm Hg.
0^811/1611
. - 12 - 10C-2291/II
Beispiel 5: 7-Methoxy-4L5;:dihydrothieno[2/3-b] f l,5]bonzothiäzepin-4-on
Ein Gemisch von 27 β ^-Methoxy^-isocyanatophenyl^-thienylsulfid
und 270 g Polyphosphorsäure wird unter Rühren während 40 Minuten bei 13Ο0 Badtemperatur erhitzt. Die Reaktionslösung wird anschliessend auf 1,5 1 Eiswasser gegossen, mit
Ammoniak neutralisiert und abfiltriert. Durch dreimaliges Kristallisieren aus Aceton erhält man das reine 7-Methoxy-4,5-dihydrothieno[2,3-b3[l>5]fcenzothiazepin~4-on
vom Smp. 210-2129.
Das als Ausgangsprodukt verwendete ^-Methoxy-S-isocyanatophenyl-2-thienylsulfid
kann wie folgt hergestellt v/erden:
a) 4-Methoxy-2-nitrophenyl-2-thienylsulfid
Zu einer Suspension von 3IO g ^-Chlor-^-nitroanisol in 83Ο ecm
Methanol wird bei Raumtemperatur unter Rühren innerhalb von 1/2 Stunde eine Lösung von 66 g Natriumhydroxyd und I92 g
2-Mercaptothiophen in 83Ο ecm Methanol hinzugegeben und das Gemisch 22 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen
auf Raumtemperatur werden 1,5 1 Wasser und ^00 ecm
Chloroform hinzugegeben, durchgeschüttelt, die Chloroformschicht abgetrennt, mit Wasser ausgewaschen, getrocknet und
eingeengt. Der Eindampfrückstand wird im Hochvakuum bei 0,C4
ram Hg destilliert und die von I5O bis I7O0 übergehende Fraktion
aufgefangen. Durch Kristallisation aus der vierfachen Menge abs. Aethanol erhält man das reine 4-Methoxy-2-nitrophenyl-2-thienylsulfid
vom Smp. 64-65°.
b) ^-Methoxy^-aminophenyl^-thienylsulfid
Unter Verwendung folgenden Ansatzes:
311 g 4-Methoxy-2-nitrophenyl-2-thienylsulfid, 276 g Elsenpulver,
I85 ecm Isopro^ylalkohol urjd^.3 1 Wasser "Bm '^
- 13 - lOO-2291/lI
wird die Umsetzung und Aufarbeitung analog dem in Beispiel
1 unter b) beschriebenen Verfahren durchgeführt. Zugetropft werden 220 ecm 20#ige Schwefelsäure. Das
4-Methoxy-2-aniinophenyl-2-thienylsulfld hat den Sdp.
145-155° bei 0,03 mm Hg. .
c) 4-Methoxy-2-isocyanatophenyl-2~thieriylsulfid
Unter Verwendung folgenden Ansatzes;:
Vorgelegt werden I78 g Phosgen in 1,2 1 Toluol und zugetropft werden 220 g ^-Methoxy^-aminophenyl-^-thienyisulfid
in 1,5 1 Toluol
wird die Umsetzung und ,Aufarbeitung analog dem in Beispiel
1 unter c) beschriebenen Verfahren durchgeführt. Das reine 4-Methoxy-2-isocyanatophenyl-2-thienylsulfid
hat den Sdp. 140-150° bei 0,0> mm Hg.
Beispiel 6; 1-^thylthio^
benzothiazepin-4-on
Unter Verwendung folgenden Ansatzes:
Vorgelegt werden 133 g Aluminiumchlorid in 1,1 1 o-Dichlorbenzol,
zugetropft werden 3IO g ^-Methylthio-Ö-isocyanatophenyl-2-thienylsulfid
in 1,1 1 ο-Dichlorbenzol
wird die Umsetzung und Aufarbeitung analog dem in Beispiel 1
bescliriebenen Verfahren durchgeführt. Nach dem Kriistallisieren
aus der zweifachen Menge Dimethylformamid erhält man
das reine 7-Methylthio-4,5-dihydrothieno[2f3^b]iIv5']benzo-.
thiazepin-4-on vom Smp. 211-213°. · -^ ■./-;■ ■--■:-:<-·-■-: "r
Das als Ausgangsprodukt .verwendete ,4-Methylthio-Srlsocyana-;j
tophenyl-2-tnienylsulfid kanii wie. f olgt hergestjellt werden^
100-2291/IT
a) ^-Methylthio-^-nitrophenyl^-thienylsulfid ' 6204
Unter Verwendung folgenden Ansatzes:
207 g Natriumhydroxyd, 5,2 Ϊ Methanol, 6OO g 2-Mercaptothiophen
und I285 g 4-Brorr.-3-nitrothioanisol
wird die Umsetzung und Aufarbeitung analog dem in Beispiel 1 unter a) beschriebenen Verfahren durchgeführt.
Das aus der zwölffachen Menge abs. Aethanol kristallisierte, reine 4-Methylthio«2-nitrophenyl-2-thienylsulfid
hat den Smp. 80-82°.
b) 1i-Methylthio-2-aminophenyl-2-thienylsulfid
Unter Verwendung folgenden Ansatzes:
461 g 4-Methylthio-2-nitroρhenyl-2-thienylsulfid,
387 g Eisenpulver, 3OO ecm Isopropylalkohol und 2 1
Wasser
387 g Eisenpulver, 3OO ecm Isopropylalkohol und 2 1
Wasser
wird die Umsetzung und Aufarbeitung analog dem in Beispiel
1 unter b) beschriebenen Verfahren durchgeführt. Zugetropft werden 3IO ccm 20#lge Schwefelsäure. Das reine 4-Methylthio-2-aminophenyl-2-thienylsulfid hat den
Sdp. 172-I820 bei 0,04 mm Hg.
c) 4-Methylthio-2-isocyanatophenyl-2-thienylsulfid
Unter Verwendung folgenden Ansatzes:
Vorgelegt werden 23I g Phosgen in 1,5 1 Toluol und zugetropft
werden 305 g 4-Methylthio-2-amtnöphenyl-2-thienylsulfid
in 1,9 1 Toluol
r4 die Umsetzung und Aufarbeitung analog dejn in BeI-
BAD ORiQINAL 009811/1611
~>r ■'"■>-■■··■- „"15 _■ ;.-·■ 100-2291/11
spiel 1 untere) beschriebenen Verfahren durchgeführt.
das reine 2l-Methylthio-2risocyanatophenyl-2-thienylsuI-fid
hat den Sdp. von I65-I730 bei 0,02 mm Hg.
Beispiel 7; Z i^e thy 1 sulfonyl-4 ^-d^h^d^o^^
[1,53benzothiazepin-4 -on
Ein Gemisch von 70,3g 4-Methylsulfonyl-2-isocyanatophenyl-2-thIenylsulfid
und 710 ε Polyphosphorsäure wird unter Rühren während 1 Stunde bei 120° Oelbädtemperatur
erhitzt. Die Reaktionslösung wird anschllessend auf 2j"l 1 Eiswas-ser gegossen, mit Ammoniak neutralisiert und
abfiltriert. Nach dem Kristallisieren aus der fünffachen
Menge Eisessig und dann aus der zehnfachen Menge eines
Gemisches von 8 Teilen Aethanol und 2 Teilen Dimethylformamid erhält man das reine 7-Methylsulfonyl-4,5-dihydrothieno[2i3-bi[l,5Jbenzothiazepin-2i-qn
vom Smp, 218-220°.
Das als Ausgangs produkt verwendete il-Methyisuifonyl-2-isocyanatophenyl-2-thienylsulfid
kann viie folgt hergestellt werden: .
a) 4-Kethylsulfonyl-2^1fcrophe:nyl-2-thIenylsuifid
Zu einem kochenden Gemisch von 235 ß 4-methylsulfönyl-benzol
in 3 1 Aethanoi tropft man unter
Rühren während 1/2 Stunde eine Lösung von 4Ö g Natrlum-,hydroxyd
und 116 g 2-Mercapto-thiopheji in 8OO ecm Aethanol
hinzu. Es wird 3 l/2 Stunden ausreagieren gelassen. Bei
Raumtemperatur wird abfiltriert und getrocknet. Nach dem
Kristallisieren aus der vierzehnfachen Menge Aethanol erhält
man das reine -"4—Methylsulf onyl-2-nitrophenyl-2-thienylsulfid
vom Snip. I78-I8O0.
009 81 T/1611
- 16 - ■ lOO-2291/lI
-j c ρ η λ q «y
b) "" 4-Met).iylsulfonyl-2^.aininophenyl-2-thienylsulfid, ;
Unter Verwendung folgenden Ansatzes:
355 6 4-Methyisulronyl-2-nitrophenyl-2-thienylsulfid,
283 g Eisenpulver, I90 ecm Isopropylalkohol und 1,3 1
Wasser
wird die Umsetzung und Aufarbeitung analog dem in Beispiel
1 unter b) beschriebenen Verfahren durchgeführt.
Zugetropft werden 23O ecm 20#ige Schwefelsäure. Nach dem
Kristallisieren aus der vierfachen Menge Aethanol erhält
man das reine 4-Methylsulfonyl-2-arninophenyl-2~thienylsulfid
vorn Smp. 70-72°.
c) 2J-Methylsulfonyl-2-isocyanatopheny.l-2-thienylsulfid
Unter Verwendung folgenden Ansatzes:
Vorgelegt werden 100 g Phosgen in 700 ecm Toluol und zugetropft
werden I53 g if-Methylsulfonyl-2-aminophenyl-2-thienylsulfid
in 1,6 1 Toluol
wird die Umsetzung und Aufarbeitung analog dem in
Beispiel 1 unter e) beschriebenen Verfahren durchgeführt.
Das als Eindampfrückstand erhaltene rohe 4-MethyIsulfonyl-2-isocyanatophenyl-2-thienylsulfid
wird direkt weiterverwendet.
Beispiel 8: 7-Cyano-4,5-dihydrothieno|[2o-b] UL5]benzo-thiazepin-4-on
· .
Unter Verwendung folgenden Ansatzes:
Vorgelegt werden.11,4 g Aluminiumchlorid in 75 ecm o-Dichlor-
009811/1611 - - ^ - \
- 17 - Ιθσ-2291/Π.. ■■
benzol, zügetropft werden 20 g ii-Cyana-2-isoeyanatophenyl-2-thienylsulfid
in 75 ecm o-Dichlorbenzol
wird die Umsetzung und Aufarbeitung analog dem in Beispiel 1
beschriebenen Verfahren durchgeführt. Nach dem Kristallisieren
aus der siebenfachen Menge Dimethylformamid erhält man das reine 7-Cyana-^,5-dihydrothieno[2,3-b][l,5]benzothiazepin-ty-on
vom Smp. 339-3]H°.
Das als Ausgangsprodukt verwendete A-Cyano-2-isocyanatophenyl-2-thienylsulfid
kann wie folgt hergestellt werden:
a) 5--Cyano-2-nitrophenyl-2-thienylsulfid .
Zu einem kochenden Gemisch von 60,8 g 4~Chlor-3-nitrobenzonitril
in I70 ecm Methanol tropft man unter Rühren
während 3/^' Stunden eine Lösung von 13*3 S Nätriumhydroxyd
•und 3.8*7, S 2-Mercaptothiophen in l?0 'ecm Methanol hinzu.
Es wird v/eitere 5 l/2 Stunden ausreagieren gelassen. Bei
Raumtemperatur wird abfiltriert und getrocknet. Nach dem
Kristallisieren aus abs.Aethanol erhält man das reine
Λ-Cyano-2-nitrophenyl-2-thieήylsulfid vom Smp. 137-139°.
b) 4~Cyano-2-aminophenyl-2-thienylsulfid
Unter Verwendung folgenden Ansatzes:
g H-Cyano-2-nitrophenyl-2-thienylsulfid, 263 g Eisen
pulver, 5OO ecm Isopropylälkohol und 1,7 1 Wasser
wird die Umsetzung und Aufarbeitung analog dem in Beispiel 1 unter b) beschriebenen Verfahren durchgeführt»
Zugetropft werden.210 ecm 20$ige Schwefelsäure. Der
Chloroform-Eindampfrückstand wird im Hochvakuum .destil*·.-
981171611
.. ' ' " l8 ~ ioo-2291/τΐ
liert. Das reine ty-Cyano~2-aminophenyl~2-thienylsulfid
.hat den Sdp. I65-I750 bei Ο,Ογ mm Hg.
c) 4-Cyano-2-isocyanatophenyl-2-thienylsulfid
Unter Verwendung folgenden Ansatzes:
Vorgelegt werden I57 g Phosgen in 1,1 1 Toluol und zugetropft
werden"I90 g 4-Cyano-2-aminophenyl-2-thlenylsulfid
in 1,3 1 Toluol
wird die Umsetzung und Aufarbeitung analog dem in Beispiel 1 unter c) beschriebenen Verfahren durchgeführt.
Das reine 4-Cyano-2-isocyanatophenyl-2-thienylsulfid hat den Sdp. 145-I550 bei Ο,Οβ mm Hg,
Beispiel 9: 7-Trifluorinethyl-4,5-dihydrothieno[2, 3-b] f 1,5 J
benzo thiazepin-4-on
Ein Gemisch von 20 g 4-Trifluormethyl-2-isocyanatophenyl-2-thienylsulfid
und 200 g Polyphosporsäure wird unter Rühren während 5 Stunden bei 110° Oelbadtemperatur erhitzt. Die
Reaktionslösung wird anschliessend auf 600 ecm Eiswasser
gegossen, mit Ammoniak neutralisiert und abfiltriert. Nach dem Kristallisieren aus der zweifachen Menge Dimethylformamid
erhält man das reine 7-Trifluormethyl-4,5-dihydrothieno
[2,3-b][l/5Jbenzothiazepin-4-on vom Smp. 263-265°.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-Trifluormethyl-2-isocyanatophenyl-2-thienylsulfid
kann wie folgt hergestellt werden:" :·:'■<■ Jr
a) 1^-Trifluormethyl-2'■nitrophenyl-2-thienylsulfid
Zu einer kochenden Lösung von 100 g k-Chlor-3-nitro-tr!fluor-
009811/1611
_ 19 - . 100-2291/11
inethylbenzol in 225 ecm Methanol tropft man unter Ruhren
während 1/2 Stunde eine Lösung von 17,8 g Natriumhydridyd und 51,6g 2-Mercaptothiophen in-225 ecm Methanol
hinzu. Es-wird weitere Jl Stunden .ausreagieren gelassen.
Bei Raumtemperatur wird filtriert, das Filtrat im Vakuum
eingeengt, der Rückstand in 5OO ecm Chloroform
gelöst, mit Wasser ausgewaschen und wieder eingedampft.
Der Eindampfrückstand wird im Hochvakuum destilliert
und die bei 0,03 mm Hg von 115-120° übergehende Fraktion
für sich aufgefangen. Nach dem Kristallisieren aus der zweifachen
Menge Isopropylalkohol erhält .man das reine 4-Trifluormethyl-2-nitrophenyl-2-thienylsulfid
vom Smp, ll8-]\^° t
b) 4-Trifluormethyl-2-aminophenyl-2r-thienylsulfid
Unter Verwendung folgenden Ansatzes:
g it-Trifluormethyi-2-nitrophenyl-2-thienylsulfid,
g Eisenpulver^ I90 ecm,Isopropylalkohol und 1,3 1
Wasser
wird die Umsetzung und Aufarbeitung analog dem in Beispiel 1 unter b) beschriebenen Verfahren durchgeführt.
Zugetropft werden 200 ecm 20^ige Schwefelsäure. Der
Chloroform-Eindampfrückstandwird im Hochvakuum destilliert.
Das reine A-Trif^luormethyl-2-aminophenyl-2-thienylsulfid
hat den Sdp. 98-IO30 bei 0,05 mm Hg.
c) 4-Trif luormethyl^-isocyanatophenyl-^-thienylsulf id
Unter Verwendung folgenden AnsatzesJ
Vorgelegt werden I35 g Phosgen in 93^ ecm Toluol und zugetropft
v/erden I93 g' -1V-TrIfluörmethyl^-aminophenyl^-thienylsulfid
in 1,2 .1 Toluol :
- BAD ORJQIiMAL
00981171611
- 20 - 100-2291/11
wird die Umsetzung und Aufarbeitung analog dem in
Beispiel 1 unter c) beschriebenen Verfahren durchgeführt. Das reine ^-Trifluormethyl^-isocyanatophenyl-2-thienylsulfid
hat den Sdp. 95-100° bei 0,03 mm Hg.
00 9811/1611
Claims (1)
- - 21 - 100-2291/11PATENTANSPRÜCHE.1, Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg· Formel I, worin R für Wasserstoff, Chlor, Brom, eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 -4 Kohlenstoffatomen, die Tri fluor methyl- oder Cyanogruppe steht, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allg. Formel II, worin R obige Bedeutung hat, einem Ringschluss unterwirft.2· Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, das? der Ringschluss in ο-Dichlorbenzol in Gegenwart von Aluminiumchlorid durchgeführt wird.5· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Ringschluss mit Hilfe von Polyphosphorsäure durchgeführt wird·4. Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R für-Wasserstoff, Chlor, Brom, eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen, dieTrIfluormethyl- oder Cyanogruppe steht«Der Patentanwalt jBAD ORIGiNAL,
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