DE2459631A1

DE2459631A1 - Pyridinderivate, verfahren zur herstellung und arzneimittel

Info

Publication number: DE2459631A1
Application number: DE19742459631
Authority: DE
Inventors: Adrian Charles Ward Curran; Robin Gerald Shepherd
Original assignee: John Wyeth and Brother Ltd
Current assignee: John Wyeth and Brother Ltd
Priority date: 1973-12-17
Filing date: 1974-12-17
Publication date: 1975-06-26
Also published as: JPS5093975A; US4000142A; SE421418B; CA1040636A; NL7416141A; ATA996574A; GB1463666A; JPS5912667B2; IN140165B; CY1040A; KE3032A; HK10082A; SE7415798L; AT340927B; CH608487A5

Description

patentanwXltc

PROF. DR. DR. J. FEITSTC7TER DR.-ING. WOLFRAM BUNTE DR. WERTJER KIM7.E3ACH

D-SOOO MÜNCHEN 40. BAUERSTRASSE 22 ■ FERNRUF (OSB) 37 SS 83 · TELEX S21820S ISAR D POSTANSCHRIFT: D-ΘΟΟΟ MÜNCHEN 43. POSTFACH 7GO

München, den 17. Dez. 1974 M/15 571

JOHN WYETH & BROTHER LIMITED Huntercombe Lane South, Taplow, Maidenhead, Berkshire, England

Pyridinderivate, Verfahren zur Herstellung und Arzneimittel

Die Erfindung betrifft neue Pyridinderivate, ein neues Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel.

Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I

(D

- 1 5098 26/0993

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und Säureadditionssalzen davon geschaffen, worin Z für CONH₀»

1 ? ß
CSNH₂ oder CN steht, R , R und R gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Trifluormethyl oder einen Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest bedeuten, wobei jeder Rest durch Alkyl, Nitro oder Trifluormethyl substituiert sein kann,

1 2
oder worin R und R zusammen eine Alkylenkette

-CH₂(CH₂)_nCH₂-

darstellen, worin η für 1, 2 oder 3 steht, R' eine einfache oder mehrfache Substitution durch Wasserstoff oder Alkyl-, Aralkyl- oder Arylreste bedeutet, wobei jeder Rest durch Alkyl, Nitro oder Trifluormethyl substituiert sein kann,

12

und, wenn R und R zusammengenommen eine Alkylenkette darstellen, der resultierende Ring durch einen oder mehr Reste

7
R , wie oben definiert, substituiert sein kann und worin m für 1, 2 oder 3 steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II

(II)

H⁶,

worin R , R , R , R' und m die in Verbindung mit Formel I, oben, angegebenen Bedeutungen besitzen und M für Natrium, Kalium, Lithium oder MgHaI steht, worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, mit einer Silylverbindung der Formel

R_xSi(NCY)_4-,

-x

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worin R für einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest steht und R irgendeine Mischung von diesen darstellen kann, Y für Sauerstoff oder Schwefel steht und χ einen Wert von 0 bis 3 hat, behandelt, anschließend das Produkt der Hydrolyse oder Alkoholyse unterwirft, unter der-Voraussetzung, daß, wenn eine Verbindung der Formel.I, in der Z für CN steht, gewünscht ist, das molare Verhältnis von Verbindung

R_xSi(NCY)₄__x

zu Verbindung Ha mindestens 2:1 beträgt und χ die Zahl 3 bedeutet und Y für S steht.

Verbindungen der Formel I, worin Z für CSNH₂ oder CN steht,

weisen pharmakologische Aktivität, nämlich anti-ulkus und/

oder anti-sekretorische Aktivität auf (Verbindungen, worin

Z für GONHp steht, sind Zwischenprodukte).

Beispiele	für die	Verbindung
		R Si(NCY).
sind:
	x = 0	: Si(NCY)₄
	x= 1 χ = 2	: RSi(NCY)₃ . : R₂Si(NCY)₂
	x= 3	: R₃SiNCY

worin R irgendeine der oben angegebenen Bedeutungen besitzt,

Wenn χ für 3 steht, kann der Rest R Si eine Trialkyl-, Triaryl- oder TriaralkylsiIyIgruppe sein und er ist vorzugsweise eine Tri-(niedrig)-alkylsilylgruppe, beispielsweise Trimethylsilyl.

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Die Reaktion mit der Verbindung der Formel

wird unter wasserfreien Bedingungen, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem Kohlenwasserstoff lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Hexan, durchgeführt. Äther, einschließlich cyclischer Äther, wie Tetrahydrofuran, sollten vermieden werden. Günstigerweise wird das Ausgangsmaterial der Formel II in situ hergestellt und dasselbe Lösungsmittel wird bei der Reaktion mit der Verbindung der Formel

R_xSi(NCY)₄__x

verwendet. Wenn jedoch eine Verbindung der Formel II, worin Z für MgHaI steht, verwendet wird, wird diese üblicherweise in Äther als Lösungsmittel hergestellt. Der Äther wird entfernt und die Reaktion mit der Siliziumverbindung wird in einem anderen Lösungsmittel durchgeführt. ·

Das Produkt der ersten Stufe ist eine Verbindung der Formel III

R⁷-

^(CV. JSs

CYNMSiR (NCY)

χ ^v— '3-x

1 ? f\ Π

worin R , R , R , R' und m die in Verbindung mit Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen und Y, M, R und x die obigen Bedeutungen besitzen, die durch Wasser oder Alkohol in die gewünschte Verbindung der Formel I, vermutlich über eine

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Zwi s.chenverbindung der Formel IV

R⁶

(IV)

CYNHSiR(NCY),

χ ι »j—χ

worin R den obigen organischen Rest bedeutet und Y für Sauer-

A O f. Π

stoff oder Schwefel steht und M, R , R , R , R , m und χ die in Verbindung mit Formel II, oben angegebenen Bedeutungen besitzen, überführt.

Verbindungen der Formel III und IV sowie das oben beschriebene Verfahren zu ihrer Herstellung, sind in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. Diese Verbindungen werden nicht isoliert, werden jedoch erhalten und in Lösung verwendet.

Die gewünschte Verbindung der Formel I, worin X für CONHp oder CSNHp steht, wird günstigerweise gebildet, indem man die Verbindung der Formel III mit Wasser oder einem niedrigen Alkohol, beispielsweise Äthanol, behandelt.

Die Ausgangsmaterialien der Formel II, worin M für Natrium, Kalium oder Lithium steht, sind in der DT-OS 2 352 585 beschrieben oder können nach analogen Arbeitsweisen hergestellt werden. Sie können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel I, worin Z' für Wasserstoff steht, mit einem Metallalkyl, beispielsweise MR , worin M für Natrium, Kalium oder Lithium steht und R Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet, umsetzt.

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Es wurde gefunden, daß, wenn eine Verbindung der Formel I,

1 ? fi 7

worin R für Methyl steht und R , R und R Wasserstoff bedeuten und M Wasserstoff darstellt, mit Metallalkyl behandelt wird, das Metallatom entweder an der gewünschten Position oder in der Methylgruppe R eingeschoben werden kann. Diese Nebenreaktion kann auch bei jeder Verbindung erfolgen, die eine Alkylgruppe R besitzt, worin sich an dem Kohlenstoffatom, das dem Pyridinring benachbart ist, ein oder zwei Wasserstoffatome befinden. Diese Nebenprodukte, die ein Metallatom in einer Alkylgruppe R aufweisen, reagieren normalerweise nicht mit Alkylsilylisothiocyanaten.

Verbindungen der Formel II, worin M für MgHaI steht, können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel I, worin Z für Wasserstoff steht, mit einem Alkylmagnesium-

11 11

halogenid R MgHaI, worin R eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine niedrige Alkylgruppe darstellt und Hai für Chlor,

11
Brom oder Jod steht, behandelt. R kann eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe sein, wobei die Isopropylgruppe bevorzugt ist. Es ist günstig, wenn die Verbindung der Formel II in situ hergestellt wird. Verwendet man Xthe.r als Lösungsmittel, wird dieser abdestilliert und ein anderes Lö- . sungsmittel wird zugefügt, worauf das Produkt dann mit der Verbindung der Formel

R Si(NCY). _v

behandelt wird, gefolgt von Hydrolyse oder Alkoholyse, um die gewünschte Verbindung der Formel I zu erhalten.

12 6 V Wenn eine der Gruppen R , R , R oder R eine Alkylgruppe ist, ist es bevorzugt, daß es sich hierbei um eine niedrige Alkylgruppe handelt, die geradkettig oder verzweigt sein kann und die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, beispiels-

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weise Methyl, Äthyl, n- und Isopropyl und n-, s- und t-Butyl,

•7

wobei R eine gem-Dimethylgruppe sein kann und, falls es sich um einen einzelnen Rest handelt, sich an demselben Kohlenstoffatom wie die Gruppe Z befinden kann. Der Begriff "Alkylrest" umfaßt auch cyclische Alkylreste, beispielsweise Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Wenn eine der Gruppen R , R , R oder R einen.Aralkylrest darstellt, ist es bevorzugt, daß es sich um einen Aryl-(niedrig)-alkylrest handelt, worin der niedrige Alkylteil dieselben Bedeutungen, wie oben für eine niedrige Alkylgruppe angegeben, besitzen kann. Der Arylteil ist vorzugsweise ein Phenylrest.

1 ? ß 7

Wenn eine der Gruppen R , R , R oder R einen Arylrest darstellt, handelt es sich vorzugsweise um einen Phenyl- oder einen substituierten Phenylrest (substituiert durch Alkyl, Nitro oder Trifluormethyl). Jedoch umfassen andere Arylreste, die verwendet werden können, auch die Naphthylgruppe.

Besonders bevorzugte Verbindungen sind bicyclische Verbindungen, insbesondere diejenigen, bei denen eine der Gruppen R , R und R Methyl bedeutet, die anderen Gruppen Wasser-

7
stoff' darstellen und worin R für Wasserstoff steht. Tricyclische Verbindungen können symmetrisch (d.h. η und m sind .gleich) oder unsymmetrisch (d.h. η und m sind verschieden) sein.

Bevorzugt sind auch die Verbindungen, worin m für 2 steht.

Es wurde gefunden, daß man bei Durchführung der obigen Reaktion mit einer Verbindung II und einer Verbindung .der !Formel

R₃SiNCS

wobei das molare Verhältnis größer als 2:1 ist, zusätzlich zur Verbindung der Formel I, worin Z für CSNH₂ steht, eine

— 7 ~- ■ ' 5 0 9 8 2 6/0993

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Verbindung der Formel I erhalten wird, worin Z für Cyano steht.

Zur Herstellung von Verbindungen, worin Z für CSNH₂ oder CONH₂ steht, ist es bevorzugt, daß das Verhältnis der Silylverbindung zur Verbindung der Formel II im Bereich von 0,5:1 bis 2:1, beispielsweise 0,5:1 bis 1,5, liegt.

Bei größeren Verhältnissen, beispielsweise 4:1, wird in bestimmten Fällen ausschließlich die Cyanoverbindung erhalten.

Demgemäß schafft die vorliegende Erfindung in einer Hinsicht ein Verfahren zur Herstellung einer. Verbindung der Formel I, wie oben definiert, worin Z für Cyano steht, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel II, wie oben beschrieben, mit einer Verbindung der Formel

R₃SiNCS
worin R ein Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest ist, oder R

.X.

irgendeine Mischung dieser Reste darstellt, in einem molaren Verhältnis von mindestens 2:1 umsetzt und das Produkt der Hydrolyse oder Alkoholyse unterwirft.

Erfindungsgemäß wurde auch gefunden, daß die Ausbeuten an Endprodukt der Formel I, worin Z für CONH₂ oder CSNH₂ steht, verbessert werden können, wenn die Reaktion mit dem Metallalkyl in Gegenwart eines sekundären Amins (vorzugsweise in einer molaren Menge, die der des Metallalkyls entspricht) durchgeführt und von der Reaktion mit dem Silylisothiöcyanat oder -isocyanat gefolgt wird. Dies kann günstigerweise erreicht werden, indem man das Ausgangsmaterial der Formel II, worin M für Lithium, Natrium oder Kalium steht, in situ durch Reaktion einer Verbindung der Formel II, worin

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M für Wasserstoff steht, mit einem Metallamid, das sich, von einem sekundären Amin ableitet, herstellt.

Demgemäß schafft die vorliegende Erfindung in anderer Hinsicht ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, wie oben beschrieben, worin eine entsprechende Verbindung der Formel I, in der Z für Wasserstoff steht, mit einem Metallamid MA behandelt wird, worin M für Natrium, Kalium oder Lithium steht und A einen sekundären Aminrest darstellt, und anschließend das Produkt mit einer Verbindung der Formel

wie oben beschrieben, behandelt und dann das Produkt der Hydrolyse oder Alkoholyse unterwirft.

Das Metallamid kann in situ durch Reaktion einer Metallver-

10
bindung MR , worin M für Natrium, Kalium oder Lithium steht, und R Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet,.mit einem sekundären Amin (vorzugsweise in einer molaren Menge entsprechend der des Metallalkyls) gebildet werden. Die Verbindung der Formel I, worin Z für Wasserstoff steht, kann dann zugesetzt werden.

Vorzugsweise ist das Metall M Lithium. Das sekundäre 'Amin kann ein Dialkylamin, beispielsweise Diäthylamin, Diisopropylamin, Di-tert.-butylamin, Di-n-decylamin, Dicyclohexylamin, N-tert.-amyl-N-t-butylamin, N-Isopropyl-N-cyclohexylamin oder N-(1 '--äthylcyclohexyl)-1,1, 3, 3-tetramethylbutylamin oder eine cyclische Verbindung, beispielsweise Piperidin oder 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin, sein.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Temperaturen sind in ⁰C angegeben.

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Beispiel 1

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3-Meth.yl.-5 ,6,7, B-tetrahydrochinolin-S-thiocarboxamid

Eine lösung von 7,3 g (0,05 Mol) 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin in 50 ml Hexan wird auf O⁰C gekühlt und tropfenweise unter Rühren mit einer 15 ^igen (Gew./Gew.) lösung von Butyllithium (0,06 Mol) in 26 ml Hexan in einer Stickst off atmosphäre behandelt. Die Reaktionsmischung wird eine weitere Stunde bei O⁰C gerührt und portionsweise zu einer Lösung von 13,1 g (0,1 Mol) Trimethylsilylisothiocyanat in 50 ml Hexan unter Stickstoff zugegeben, wobei man die Innentemperatur bei -20⁰C hält. Die Reaktionsmischung wird weitere 30 Min. bei -20⁰C gerührt, auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und mit 50 ml Wasser verdünnt. Den pH stellt man durch Zugabe von konz. HCl auf 2,0 ein und die Hexanschicht wird abgetrennt und verworfen. Die wäßrige Lösung wird mit Natriumcarbonat auf pH 10,0 eingestellt und mit 3 x 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte v/erden über MgSO. getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Den Rückstand verreibt man mit n-Hexan, filtriert den Feststoff ab und kristallisiert ihn aus Benzol um, wobei man die Titelverbindung in Form farbloser Nadeln (3,5 g, 39 1°) mit Schmelzpunkt 153⁰C erhält; diese Verbindung ist in jeder Hinsicht mit authentischem Material identisch.

Analyse C₁₁H₁^N₂S:

	64	C	6	H	13	N
ber.:	64	,1	7	,8	13	,6
gef.:	,6	,0	,9

Das in Hexan lösliche Material wird destilliert, wobei man 3,5 g (50 <f) 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin mit Siedepunkt 12O°/15 mm, wiedergewinnt.

- 10 -

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spiel 2

5-Methyl-5 »6,7, B-tetrahydrochinolin-e-carboxamid

Eine lösung von 7,3 g (0,05 Mol) 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin in 50 ml Hexan wird auf O⁰C gekühlt und tropfenweise mit 15 % (Gew./Gew.) Butyllithium (0,06 Mol) in 26 ml Hexan in einer Stickstoffatmosphäre behandelt. Die Reaktionsmischung wird 1 Std. "bei O⁰C stehengelassen und wird dann tropfenweise im Verlauf von 30 Min. zu einer Lösung von 19,5 g (0,17 Mol) Trimethylsilylisocyanat in 50 ml Hexan zugegeben, wobei man die Innentemperatur bei -20⁰G hält. Die Reaktionsmischung läßt man 1 Std. bei -20⁰C stehen und verdünnt sie dann mit 50 ml Wasser und stellt den pH durch Zugabe von konz. HCl auf 2,0-ein. Die Hexanschicht wird abgetrennt und verworfen und die wäßrige Lösung wird durch Zugabe von Natriumcarbonat auf pH 10,0 eingestellt und mit 3 x 25 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wäscht man mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Den Rückstand verreibt man mit η-Hexan, filtriert und kristallisiert den Peststoff " aus Äthylacetat, wobei man 3,1 g der Titelverbindung (35 $>) in Form farbloser Nadeln mit Schmelzpunkt 104⁰C erhält. Diese Verbindung ist in jeder Hinsicht mit authentischem Material identisch (nach Kristallisation aus Ithylacetat). . ■

Analyse Ci₁H₁ J^₂0:

	C	5	7	H	N	T
ber.:	"69,	1	7	».4 .	14,	7
gef.:	*69,*		,4	14,

Das in Hexan lösliche Material wird destilliert, wobei man 4,2 g 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin mit Siedepunkt 12O°/15 mm wiedergewinnt.

.- 11 -

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Beispiel

8-Cyano-3-methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin

Eine Lösung von 29 g (0,2 Mol) 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin in 200 ml Benzol wird auf O⁰C gekühlt und tropfenweise mit einer 15 $igen (Gew./Gew.) Lösung von n-Butyllithium (0,2 Mol) in 88 ml Hexan unter Stickstoff "behandelt. Nach 1 Std. bei O⁰C wird die Reaktionsmischung portionsweise zu einer Lösung von 112 ml (0,8 Mol) Trimethylsilylisothiocyanat in 200 ml Benzol bei O⁰C unter Stickstoff zugegeben. Nach 2 1/2 Std. bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit 100 ml Wasser behandelt und mit 2n HCl auf pH 2,0 eingestellt. Die wäßrige Schicht wi-rd abgetrennt, einmal mit 50 ml Äthylacetat gewaschen und der pH wird durch Zugabe von Natriumcarbonat auf 9,0 eingestellt und man extrahiert dreimal mit 100 ml Chloroform. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über MgSO. getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wobei man ein rotes öl erhält, das zuerst bei 0,25 mm Hg destilliert wird, wobei man 17 g (59 $>) 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin mit Siedepunkt 54 bis 57⁰C wiedergewinnt und anschließend bei 0,05 mm Hg 12 g (35 $) der Titelverbindung in Porm eines blaßgelben Öls mit Siedepunkt 115 bis 120⁰C, R₂, = 4.1/4 min (3 $> SE30, 200⁰C) erhält, die mit authentischem Material identisch ist.

Beispiel

4-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-thiocarboxamid ·

Eine Lösung von 5,83 g (0,04 Mol) 4-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin in 40 ml trockenem Benzol wird auf O⁰C gekühlt und zur gerührten Lösung gibt man tropfenweise eine 15 #ige (Gew./Gew.) Lösung von Butyllithium (0,04 Mol) in

- 12 - "

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17,5 nil Hexan unter einer Stickstoffatmosphäre zu. Die rote Reaktionsmischung wird weitere 30 Min. bei O⁰C gerührt. Anschließend gibt man 5,6 ml (0,04 Mol) Trimethylsilylisothiocyanat tropfenweise zu, während man die Temperatur bei O⁰C hält. Nach weiteren 30 Min. läßt man die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen und verdünnt mit 40 ml Wasser. Den pH stellt man durch Zugabe von konz. HCl auf 2,0 ein und die Benzolschicht wird abgetrennt und verworfen. Die wäßrige Phase wird durch Zugabe von wasserfreiem NapCO* auf, pH 10,0 eingestellt und mit 3 x 40 ml CHC1- extrahiert. Die CHCl₅-Lösung wird anschließend über MgSO. getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man 5,77 g eines Öls erhält. Zugabe von Äther bewirkt Kristallisation der Titelverbindung in Form farbloser Nad'eln. Filtrieren liefert 0,69 g einer Base, die in das Hydrochlorid überführt wird, indem man sie in einer minimalen Menge ÄtOH löst, ÄtOH/HCl zugibt, bis das Medium gerade sauer ist und anschließend Äther zugibt, um die Kristallisation hervorzurufen. Filtrieren liefert 0,64 g des Hydrochloride der Titelverbindung in Form farbloser Nadeln mit Schmelzpunkt 213⁰C

Analyse C₁₁H_1AN₉S·HCl:

	C	42	6	H	1	N	54
ber.:	54,	95	6	,23	1	1,	52
gef.:	54,		,40	1,

Beispiel 5

3,7,7-Trimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-e-thiocarboxamidhydrochlorid

Eine Lösung von 10,3 g (59 mMol) 3,7,7-Trimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin in 50 ml Hexan wird auf O⁰C gekühlt und tropfenweise mit einer 15 #igen (Gew./Gew.) Lösung von Butyl-

- 13 -

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M/15 ^Γ/71

lithium (59 roMol) in 25,8 ml Hexan behandelt und 1 Std. bei O⁰C stehengelassen; Die Lösung behandelt man tropfenweise mit 8,25 ml (59 iaMol) Trimethylsilylisothiocyanat in 50 ml Hexan und läßt 1 1/2 Std. bei O⁰C stehen. Anschließend wird die Reaktionsmischung auf Räumtemperatur erwärmt, mit 25 ml Wasser verdünnt und der pH wird durch Zugabe von konz. HCl auf 1,0 eingestellt. Die Lösung wird mit 3 x 25 ml Äther extrahiert und die wäßrige Phase wird durch Zugabe von Natriumcarbonat auf pH 10,0 eingestellt und mit 3 x 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wäscht man mit Kochsalzlösung, trocknet über MgSO. und entfernt das Lösungsmittel. Das zurückgebliebene Öl (12,6 g) wird auf Silikagel chromatographiert und mit Methanol/Chloroform eluiert. Durch Eluieren mit 2 $ Methanol/Chloroform gewinnt man 7,6 g 3,7,7-Trimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin zurück. Eluieren mit 5 % Methanol/Chloroform ergibt 2 g (15 $] 3,7,7-Trimethyl-5,6,7,S-tetrahydrochinolin-S-thiocarboxamid in Form eines gelben Feststoffs, der aus Benzol/Hexan umkristallisiert wird und in Form blaßgelber Nadeln erhalten wird und der durch Auflösen in Äther und Behandeln mit überschüssiger trockener HCl in das Hydrochlorid überführt wird. Der erhaltene Feststoff wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei man das 1 1/4 Hydrat der Titelverbindung in Form farbloser Nadeln mit Schmelzpunkt 162'⁰C erhält.

Analyse C₁₃H₁₈N₂S-HCl -11/4 H₂O:

C HN

ber.:	53,	3	7	,4	9,	55
gef.:	• 53,	3	7	,35	9,	5

- 14 -

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245963t

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Beispiel

3-Methyl-5,6,7, e-tetrahydrocMnolin-S-thiocarboxamid

Befolgt man die allgemeine Arbeitsweise gemäß Beispiel 1, verwendet jedoch verschiedene molare Verhältnisse von Trimethylsilylisothiocyanat (TMS.NCS):8-Lithio-3-methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin (LiTHQ) (hergestellt aus äquimolaren Mengen von Bütyllithium und 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin) , erhält man die nachfolgenden Ergebnisse:

Molares Verhältnis*
TMSNCS:LiTHQ

Ausbeute** d.h. f THQ, überführt in Titelprodukt

Ausbeute in $ TMSNCS, überführt in Titelprodukt

0,5:1	35	70
0,8:1	34	42
1:1	30-40	30-40
i,2:1	36	30
1,5:1	39	26
2:1	30***

Lösungsmittel Benzol

quantitative Wiedergewinnung von unumgesetztem 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin (THQ)

*** 8-Nitril (10

ebenfalls erhalten.

- 15 -

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M/15

Beispiel 7

3-Methyl-5,6,7 ,S-tetrahydrochinolin-S-thiocarboxamid

Man gibt 7,3 g (0,05 Mol) 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin zu einer Lösung von Isopropylmagnesiumbromid (hergestellt aus 6,15 g (0,05 Mol) Isopropyl"bromid, 1,44 g (0,06 Mol) Magnesium in 10 ml Äther) und erhitzt die Lösung auf 60 C, um den Äther durch Destillieren zu entfernen. Man gibt 5 ml Toluol zu und erhitzt die Reaktionsmischung 2 Std. auf 120⁰C, kühlt ab, verdünnt mit 30 ml Toluol und gibt diese Lösung zu einer Lösung von 7,85 g (0,06 Mol) Trimethylsilylisothiocyanat in 50 ml Toluol bei O⁰C zu. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 12 Std. gerührt, mit 15 ml Wasser verdünnt und der pH wird mit konz. HCl auf 2,0 eingestellt. Die wäßrige Lösung extrahiert man mit Äther und verwirft die Extrakte. Die wäßrige Lösung wird mit Na₂CO, auf pH 9,0 eingestellt und mit 3 x 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wäscht man mit Kochsalzlösung, trocknet und entfernt das Lösungsmittel, wobei man eine Mischung von 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin und 5 % der Titelverbindung erhält, die durch Chromatographie isoliert und durch Vergleich mit authentischem Material identifiziert wird.

- 16 -

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2A59631

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B e i s ρ i e 1 8

2, 3,5,6,7,8-Hexaliydro-1H-cyclopenta/b7Giiinolin-5-thiocarboxamid

2-(2'-Oxocyclopentyl)-methyl-oyclohexanon wird aus 2-(Dime thylajninomethyl) -cyclohexanon und Cyclopentanon gemäß der in Ann.CMm. 1963, 53. (6), 819, beschriebenen Arbeitsweise hergestellt und in Form eines farblosen Öls in 80 $iger Ausbeute mit Siedepunkt 92°/0,05 mm isoliert.

2,5, S^^^-Hexahydro-IH-cyclopenta/Wchinolin wird aus 2-(2'-Oxocyclopentyl)-methyl-cyclohexanon gemäß der in Ann.Chim., 1963, 5.5 (6), 819, beschriebenen Arbeitsweise hergestellt und in 65 $iger Ausbeute in Form eines farblosen Öls mit Siedepunkt 80°/0,05 mm isoliert.

Man stellt zur Charakterisierung das Hydrochlorid her, indem man eine ätherische Lösung der Base mit ätherischer HCl behandelt und man isoliert es als Halbhydrat in Form farbloser Nadeln aus Äthanol/Äther mit Schmelzpunkt 104⁰C.

Analyse C₁₂H₁₆N-HCl · 1/2

	65	C	7	H	fei
ber.:	65	,8	7	,8	6,4
gef.:	,7	,8	6,6

Eine Lösung von 5,19 g (0,03 Mol) 2,5,5,6,7,8-Hexahydro-IH- · cyclopenta/b/chinolin in 5 ml Benzol wird auf O⁰C gekühlt und mit einer 15 #igen (G-ew./Gew.) Lösung von 0,03 Mol, Butyllithium in 13,5 ml Hexan behandelt und 1 Std. bei O⁰C stehengelassen.

Die Reaktionsmischung behandelt man tropfenweise mit einer Lösung von 4,5 ml (0,03 Mol) Irimethylsilylisothiocyanat in.

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7459631

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2 ml Benzol, wobei man mit Eis kühlt. Die Reaktionsmischung wird eine weitere Stunde bei O⁰C gerührt, mit 15 ml Wasser verdünnt und der pH wird mit 2n HCl auf 2,0 eingestellt. Die Lösung extrahiert man mit 3 x 50 ml Äthylacetat und verwirft die Extrakte. Die wäßrige Lösung wird mit Na₂CO, auf pH 9,0 eingestellt und mit 3 x 50 ml Chloroform extrahiert.

Die vereinigten Extrakte wäscht man mit Kochsalzlösung, trocknet über MgSO. und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum.

Das zurückgebliebene öl wird mit 100 ml η-Hexan verdünnt und auf O⁰C gekühlt. Den ausgefällten'Peststoff filtriert man, kristallisiert aus Isopropanol um, löst in Äther auf und behandelt mit überschüssiger ätherischer HCl. Den erhaltenen Feststoff kristallisiert man aus Äthanol/Äther um, wobei man 0,9 g des Hydrochloridmonohydrats der Titelverbindung mit Schmelzpunkt 118⁰C erhält.

Analyse C₁₃H₁₆N₂S₂

CHN

ber.: 54,4 6,6 9,8 gef.: 54,6 6,3 10,0

Beispiel 9

3-Methyl-5,6,7,S-tetrahydrochinolin-S-thiocarboxamid

Eine Lösung von 11,11 g (0,11 Mol) Diisopropylamin in 50 ml Benzol wird auf O⁰C gekühlt und portionsweise mit einer 9 #igen (Gew./Vol.) Lösung von Butyllithium (0,11 Mol) in 79 ml Hexan behandelt. Nach 45 Min. bei O⁰C wird die Lösung tropfenweise mit 14,7 g (0,10 Mol) 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin unter schnellem Rühren und unter einer Atmosphäre von Stickstoff behandelt. Nach 1 1/2 Std. bei O⁰C wird die rote Suspension im Verlauf von 2 Min. portionsweise

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mit 14,7 ml (0,11 Mol) Trimethylsilylisotliiocyanat behandelt und die Reaktionsmischung .wird 1/2 Std. bei O⁰C und 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung verdünnt man mit 25 ml Wasser und den pH stellt man mit 2n HGl auf 2,0 ein. Die Mischung wird mit 3 x 25 ml Äthylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte werden verworfen. Die wäßrige Lösung wird mit Natriumcarbonat auf pH 10,0 eingestellt und mit 3 χ 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wäscht man einmal mit 50 ml gesättigter Kochsalzlösung, trocknet über MgSO. "und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Den zurückgebliebenen öligen Feststoff verreibt man mit 100 ml η-Hexan und den Feststoff filtriert man und kristallisiert ihn aus Isopropanol um, wobei man 8,9 g (43 ?&)der Titelverbindung in Form blaßgelber Nadeln mit Schmelzpunkt 153⁰C erhält, die in jeder Hinsicht mit authentischem Material identisch·ist. Das Filtrat wird durch g.l.c. (Gas-Flüssigkeitschromatographie) (10 % SS30, T=160°C) analysiert und als eine Mischung von 1 g (6 io Ausbeute, bezogen auf das Ausgangsmaterial) 8-Cyano-3-methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin und 7,17 g (48 $ Ausbeute, bezogen auf das Ausgangsmatefiäl) wiedergewonnenes 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin identifiziert.

Beispiel 10 _v

5,6,7,e-Tetrahydrochinolin-S-thiocarboxamid

Eine Lösung von 33,3 g (0,33 Mol) Diisopropylamin in 150 ml Benzol wird in Eis gekühlt und mit 9 $ (Gew./Vol.) Butyllithium (0,33 Mol) in 237 ml Hexan behandelt. Nach 45 "Min. wird die Lösung mit 39,9 g (0,3 Mol) 5,6,7,8-Tetrahydrochinolin tropfenweise unter Rühren behandelt. Nach 1,5 Std. gibt man 43,2 ml (0,3 Mol) Trimethylsilylisothiocyanat zu und läßt die erhaltene Lösung 0,5 Std. bei O⁰C und 1 Std. bei

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Raumtemperatur stehen. Man gibt 50 ml Wasser zu und säuert die erhaltene Mischung mit 2n HCl an. Die saure Lösung wird abgetrennt, mit Äthylacetat gewaschen und der pH wird mit festem Natriumcarbonat auf 9 eingestellt. Extrahieren mit Chloroform, gefolgt von Trocknen des Extrakts über MgSO., Filtrieren und Eindampfen ergibt eine dicke, gummiartige Substanz, die beim Verreiben mit η-Hexan kristallisiert. Umkristallisation aus Methanol ergibt 16 g (30 fi) 5,6,7,8-Tetrahydrochinolin-8-thiocarboxamid mit Schmelzpunkt 160⁰C. Das Hydrochlorid wird hergestellt, indem man die freie Base in heißem Isopropylalkohol löst und eine ätherische HCl-Lösung zugibt und kristallisieren läßt. Schmelzpunkt 263 bis 264⁰C

Analyse C₁₀H₁₂N₂S

	52	C	5	H	N	3
ber.:	52	,5	6	,7	12,	CvJ.
gef.:	,6	,0	12,

Beispiel 11

4-Methyl-5,6,7,S-tetrahydrochinolin-e-thiocarboxamid-hydrochlorid

Eine gerührte Lösung von 12,2 ml (0,085 Mol) Diisopropylamin in 100 ml Benzol wird bei O⁰C tropfenweise mit einer 9 $igen (Gew./Vol.) Lösung von Butyllithium (0,085 Mol) in 62 ml Hexan behandelt. Nach 1 Std. bei O⁰C gibt man tropfenweise 12,8 g (0,085 Mol) 4-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin zu und nach einer weiteren Stunde wird das Anion tropfenweise mit 12,2 ml (0,095 Mol) Trimethylsilylisothiocyanat be- ' handelt. Nach 0,5 Std. bei O⁰C und 0,5 Std. bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit 50 ml Wasser verdünnt und der pH wird mit konz. HCl auf 2,0 eingestellt. Die wäßrige

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Schicht wird abgetrennt und mit festem Natriumcarbonat auf pH 10,0 eingestellt, mit 3 x 50 ml Chloroform extrahiert und die vereinigten Extrakte werden über MgSO. getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Das zurückgebliebene Öl wird mit η-Hexan verrieben, wobei man 3,4 g (19 ^) 4-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-thiocarboxamid erhält. Das Hydrochlorid wird hergestellt, indem man in heißem Isopropylalkohol löst, überschüssige ätherische HCl-Lösung zusetzt und kristallisieren läßt, wobei man das 4Hyiethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-thiocarboxamid-hydrochlorid mit Schmelzpunkt'212 bis 213⁰C erhält.

Analyse C₁₁H₁₄N₂S

	C	4	6	H	11	N
ber.:	■ 54,	9	6	,2	11	,5
gef.:	54,		,4	,5

Beispiel 12

2-Äthyl-5,6,7_>6-tetrahydrochinolin-8-thiocarboxamid

Gemäß der in Beispiel 11 beschriebenen Arbeitsweise und unter Verwendung von 2 ml (0,014 Mol) Diisopropylamin in 20 ml Benzol, 10 ml einer 9 %igen (Gew./Vol.) (0,014 Mol) n-Butyllithiumlösung, 2,3 g (0,014 Mol) 2-Äthyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin und 2 ml (0,015 Mol) Trimethylsilylisothiocyanat, erhält man-600 mg (20 #) 2-ithyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-thiocarböxamid mit Schmelzpunkt 73 bis,75⁰C.

Analyse C₁₂H₁₆N₂S:

C H N

ber.:	65,	4	7,	3	CVJ	7
gef.:	65,	25	7,	6	12,	75

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M/15 571 Beispiel 13

2-Butyl-5,6,7,S-tetrahydrochlnolin-B-thiocarboxamid

Gemäß der in Beispiel 11 beschriebenen Arbeitsweise und unter Verwendung von 4,45 ml (0,03 Mol) Diisopropylamin in 50 ml Benzol, 13,5 g 9 $ige (Gew./Vol.) (0,03 Mol) n-Butyllithiumlösung, 6 g (0,03 Mol) 2-Butyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin und 4,45 ml (0,033 Mol) Trimethylsilylisothiocyanat erhält man 1,2 g (15 <fo) 2-Butyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-thiocarboxamid mit Schmelzpunkt 54 bis 56⁰C.

Analyse C₁.H_9nN₉S:

	C	8	.•8	H	N	3
ber.:	67,	0	8	,1	11,	2
gef.:	68,		,4	11,

Beispiel 14

2-Methyl-4-phenyl-5,6,7,8-tetrahydrochiriolin-S-thiocarboxamid

Gemäß der in Beispiel 11 beschriebenen Arbeitsweise und unter Verwendung von 11,2 ml (0,077 Mol) Diisopropylamin in 150 ml Benzol, 57 ml 9 $iger (Gew./Vol.) (0,077 Mol) n-Butyllithiumlösung, 17,7 g (0,077 Mol) 2-Methyl-4-phenyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin und 11,2 ml (0,087 Mol) Trimethylsilylisothiocyanat erhält man 1,2 g (5 $) 2-Methyl-4-phenyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-S-thiocarboxamid mit Schmelzpunkt 174 bis 175⁰C

Analyse C^H.gNgS:

• C H N '

ber.: 72,3 6,4 9,9 # gef.: 72,0 6,7 9,4 %

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Beispiel 15

5,4-Dimethyl-5 ,6,7, 8-tetrahydrochinolin-e-thiocarboxamid

Gemäß der in Beispiel 11 "beschriebenen Arbeitsweise und unter Verwendung von 4,9 ml (0,034 Mol) Diisopropylamin in 50 ml Benzol, 25 ml (0,034 Mol) 9 ^iger (Gew.'/Vol.) n-Butyllithiumlösung,. 5,65 g (0,034 Mol) 3,4-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin und 4,9 ml (0,038 Mol) Trimethylsilylisothiocyanat erhält man 0,4 g (5 #) 3,4-Dimethyl-5,6,7,e-tetrahydrochinolin-e-thiocarboxamid mit Schmelzpunkt 163 bis 1'65°C.

Analyse C^H*6^2^S:

CHN

tier.:	65	,4	7	,3	12	CVJ
gef.:	65	,1	7	,8	12	,2

Beispiel 1_6

3-Methyl-5,6,7, S.-tetrahydrochinolin-S-thiocarboxamid

Zu einer Lösung von 4,44 g (0,044 Mol) Diisopropylamin in 30 ml Benzol gibt man bei O⁰C unter Stickstoff unter Rühren 31,6 ml einer 9 $igen (Gew./Vol.) (0,044 Mol) Lösung von n-Butyllithium in Hexan und rührt die erhaltene Lösung 1 Std. bei O⁰O. Man gibt 5,86 g (0,04 Mol) 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin zu und rührt weitere 1 1/2 Std. Die Reaktionsmischung wird mit 7,66 g (0,044 Mol) Dimethylsilyldiisothiocyanat behandelt und die Mischung wird 0,5 Std. bei O⁰C und 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt 50 ml Wasser zu und stellt den pH mit konz. HCl auf 2 ein. Die wäßrige Schicht trennt man ab, wäscht mit A'thylacetat und stellt den pH mit festem Natriumcarbonat auf 10 ein. Die erhaltene Mischung wird mit 3 χ 50 ml Äthylacetat extrahiert.

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9ft

Die vereinigten Extrakte trocknet man (MgSO.), filtriert und das Lösungsmittel entfernt man im Vakuum. Den Rückstand verreibt man mit η-Hexan, wobei man 0,9 g (15 %) 3-Methyl-5,6,7,e-tetrahydrochinolin-e-thiocarboxamid erhält.

Beispiel 12

3-Methyl-5,6,7, e-tetrahydrochinolin-S-thiocarboxamid

Eine Lösung von 1,43 g (0,01 Mol) 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin in 20 ml Benzol behandelt man mit 4,5 ml einer 15 $igen (Gew./Gew.) (0,01 Mol) Lösung von n-Butyllithium und läßt die Lösung bei Raumtemperatur 0,5 Std. stehen. Die Lösung wird anschließend mit einer Suspension von 1,3 g (0,005 Mol) Siliciumtetraisothiocyanat in 5 ml Benzol bei O⁰O behandelt. Nach 10 Min. gibt man 50 ml Wasser zu und rührt die Mischung 0,5 Std. bei Raumtemperatur und säuert dann mit konz. HCl an. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, mit Äthylacetat gewaschen und der pH wird mit festem NagCO, auf 10 eingestellt. Die basische Mischung wird mit 3 x 50 ml Äthylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden über MgSO, getrocknet, filtriert und eingedampft. Den Rückstand verreibt man mit η-Hexan, wobei man 0,2 g (10 ⁰Ja) 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-thiocarboxamid erhält.

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Claims

PATENTANS PR Ü C H E

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der IOrmel I

(D

oder eines Säureadditionssalzes davon, worin Z für CONH₀,

1 ? £i

CSNH₂ oder CN steht, R , E und R gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Trifluormethyl oder einen Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest darstellen, wobei jeder dieser Reste durch Alkyl, Nitro oder Trifluor-

1 2

methyl substituiert sein kann, oder worin R und R zusammengenommen eine Alkylenkette -CHp(CHp)_nCHp- darstellen, worin η für 1, 2 oder 3 steht, R' eine einfache oder mehrfache Substitution durch Wasserstoff oder Alkyl-, Aralkyl-oder Arylreste darstellt, wobei ;jeder dieser Reste durch Alkyl, Nitro oder Trifluormethyl

1 2

substituiert sein kann und wenn R und R zusammengenommen eine Alkylenkette darstellen, der erhaltene Ring wie oben beschrieben durch einen oder mehr Reste R' substituiert sein kann und m für 1, 2 oder 3 "steht, d a -

- 25 -

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?. 4 5 9 6 3 1

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durch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II

R⁶

1 ? fs Π

worin R , R , R , R und m die in Verbindung mit Formel I genannten Bedeutungen besitzen-und M für Natrium, Kalium, Lithium oder MgHaI steht, worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, mit einer Silylverbindung der Formel

R Si(NGY)

worin R ein Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest ist und R irgendeine Mischung dieser Reste sein kann, Y für Sauerstoff oder Schwefel steht und χ einen Wert von 0 bis 3 besitzt, behandelt, anschließend das Produkt der Hydrolyse oder Alkoholyse unterwirft, unter der Voraussetzung, daß, wenn eine Verbindung der Formel I, worin Z für CN steht, gewünscht ist, das molare Verhältnis von Verbindung

E_xSi(NOY)

zu Verbindung II mindestens 2:1 beträgt und χ für 3 steht und Y die Bedeutung S besitzt.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Ausgahgsmaterial der Formel II in situ durch Behandeln einer entsprechenden Verbindung der

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Μ/15 ί>71

Formel II, -worin M für Wasserstoff steht, mit einem Metallamid MA, worin M für Natrium, Kalium oder Lithium steht und A einen sekundären Aminrest darstellt, herstellt. .

3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Metallamid ein Metalldiisopropylamid verwendet .

4. ,Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche,- dadurch gekennzeichnet, daß man ein Ausgangsmaterial der Formel II verwendet, worin M für Lithium steht.

5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3> dadurch gekennzeichnet, daß man ein Ausgangsmaterial der Formel II verwendet, worin m für 2 steht.

6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial der Formel II 5,6,7,8-Tetrahydrochinolin oder ein substituiertes 5,6,7,8-Tetra-. hydrochinolin verwendet. . .

7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet,

daß man ein Ausgangsmaterial der Formel II verwendet,

12 6
worin R , R und R Wasserstoff oder Methyl bedeuten.

7
und R¹ für Wasserstoff steht.

8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial der Formel II ein 3- oder 4-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin verwendet.

9. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel II mit einem Trialkylsilylisothiocyanat behandelt.

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10. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel II mit Trimethylsilylisothiocyanat behandelt.

11. Verbindung der Formel III

IYNF)SiR(NCY),

A O "" X

(III)

ή Q /T ry /

worin R , R , R , R , M und m die in Verbindung mit Formel I in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Y, R und χ dieselben Bedeutungen wie in Anspruch 1 besitzen.

12. Verbindung der Formel IV

JYNHSiR (NCY),

Λ *D *"" X

(IV)

12 6 7 ■

worin R , R , R , R , Y, R und χ dieselben Bedeutungen wie in Anspruch 1 besitzen.

15. Verbindung gemäß den'Ansprüchen 11 oder 12, worin M für Natrium, Lithium oder Kalium steht und, falls die

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Verbindung tricyclisch ist, m und η gleich sind.

14· Bicyclische Verbindung gemäß Anspruch 13·

12

15· Verbindung gemäß Anspruch 14, worin R , R und R

7 Wasserstoff oder niedriges Alkyl bedeuten und R/ für Wasserstoff steht.

1 2 fi

16. Verbindung gemäß Anspruch 15, worin R , R und R

Wasserstoff oder Methyl bedeuten.

17. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 13 bis 16, worin R Methyl bedeutet, χ für 3 steht, Y -die Bedeutung S besitzt und M für Lithium steht.

18. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung der Formel I, worin Z für CSNH₂ oder CN steht oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und üblichen pharmakologisch verträglichen Verdünnungs- und/oder Formulierungsmitteln.

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