DE899198C - Verfahren zur Herstellung von kernalkylierten 2,4, 6-Trioxyacylophenonen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von ker:.alkylierten 2, 4, 6-Trioxyacylophenonen Es wurde gefunden, daß in 2, 4., 6-Trioxyacylophenone bzw. in deren kernalkylierte Abkömmlinge Alkylreste dadurch eingeführt werden können, daß die Metallverbindungen von 2, :1, 6-Trioxyacylophenonen bzw. von deren kernalkylierten Abkömmlingen mit Alkyl- oder Aralkylhalogeniden umgesetzt werden, deren Halogen besonders reaktionsfähig ist. Die Reaktion verläuft nach dem Schema Hierbei können beliebige Alkyl- und Aralkylreste, insbesondere ß, -y-ungesättigte Alkylreste, zur Einführung in das Trioxyacylophenon verwendet werden, sofern nur das Halogen genügend reaktionsfähig ist. Zweckmäßig arbeitet man in einem wenig dissoziierenden Lösungsmittel und in einer inerten Gasatmosphäre wie z. B. in Stickstoffatmosphäre. Bei Anwendung von ß, y-ungesättigten Alkylhalogeniden ist es zweckmäßig, durch Einhalten einer Reaktionstemperatur um etwa o° der Bildung von bicyclischen Nebenprodukten vorzubeugen.
• Erfindungsgemäß kann die Reaktion auch mit solchen 2, 4, 6-Trioxyacylophenonen durchgeführt werden, die bereits durch beliebige gesättigte oder ungesättigte Alkyl- oder Aralkylreste kernalkyliert sind. Ferner kann die Umsetzung auch mit mehrwertigen, gegebenenfalls substituierten Metallverbindungen der 2, 4, 6-Trioxyacylophenone und der äquivalenten Menge Alkylhalogenid durchgeführt werden; dabei können bei Anwendung von mehreren Molen Alkylhalogenid zwei Alkylgruppen an dasselbe Kohlenstoffatom treten, nach dem Schema Die Verfahrensprodukte finden zur Herstellung physiologisch wirksamer Mittel Verwendung.
• Beispiel 1 3, 5-Di-(y, y-dimethyl-allyl)-2, 4, 6-trioxy-isovalero-l-phenon

  (= 4-Desoxy-humulon) 0 H CH,

  CH, \ /C= CH - CH,-(/ -CO - CH, - CH

  CH, HO-` OH CH,

  CH,

  CH2 - CH=C

  \ - ,CH,

  .Eine klare Lösung von 6,oÖ5 g 1Jhlor-isovalerophenon (1 Mol) in 8o ccm absolutem Äther wird mit 40 ccm absolutem Benzol versetzt, auf o° abgekühlt und darauf in diese eine Lösung von 1,315 g Natrium (2 M01) in 30 ccm absolutem Methanol unter Rühren und Kühlen eingetragen. Der anfänglich gebildete Niederschlag geht im Überschuß des Alkohols wieder in Lösung. Die Reaktionslösung wird nun im Vakuum, unter Stickstoff, auf dem Wasserbad von 30° bis auf etwa 3o ccm eingedampft, der Rückstand mit Zoo ccm absolutem Benzol versetzt und erneut auf 40 ccm eingedampft, wobei sich ein schwachgelb gefärbter Salzniederschlag abscheidet. Zu der auf o° abgekühlten Mischung werden unter Stickstoffatmosphäre und unter weiterem Kühlen und Rühren 8,55 g y, y-Dimethylallylbromid zugetropft und die Mischung darauf im Eisschrank noch 2 Stunden stehengelassen. Nun wird der Natriumbromidniederschlag abgetrennt, zweimal mit je 1o ccm absolutem Benzol ausgewaschen und das Filtrat sofort im Vakuum, unter Stickstoff, bei 30° zur Trockne verdampft, wobei das 3, 5-Di-(y, y-dimethyl-allyl)-2, 4, 6-trioxy-isovalero-l-phenon (4-Desoxy-humulon) als gelborange gefärbtes, zähes Harz erhalten wird.
• Durch Oxydation mit Luftsauerstoff in Gegenwart von Bleiacetat oder durch Oxydation mit Sauerstoff in Gegenwart von Palladiumkatalysator geht die Verbindung in Humulon über.
• Setzt man Phlor-isovalerophenon (i Mol) mit 2 Mol Natriummethylat und 2 Mol Prenylbromid (y, y-Dimethylallylbromid) in Äther-Methanol-Lösung um, so erhält man neben 4-Desoxy-humulon aus der mit Hexan ausgeschüttelten wäßrig-methanolischen Schicht das 3-Prenyl-phlorisovalerophenon in Form von gelben Prismen, die nach dem Umkristallisieren aus 50- bis 6o°/oigem wäßrigem Methanol bei 138,5 bis 14o° schmelzen.
• Beispiel 2 Lupulon Zu einer Lösung von 1,5 g Phlor-isovalerophenon (1 Mol) in 5 ccm absolutem Äther wird eine Lösung von o,492 g Natrium (3 Mol) in 4 ccm absolutem Methanol unter Kühlung auf o° hinzugegeben und die erhaltene Suspension unter Kühlen und Schütteln im Verlauf von 45 Minuten mit 3,1g g y, y-Dimethylällylbromid (3 Mol) in 1o ccm absolutem Äther versetzt. Nach 2 Stunden wird vom ausgeschiedenen Natriumbromid getrennt, das letztere zweimal mit je 1o ccm Äther gewaschen, das Filtrat zeit Äther auf ein Volumen von etwa 5o ccm verdünnt, nacheinander zweimal mit Wasser, mit Natriumbicarbonat, mit verdünnter Salzsäure und nochmals zweimal mit Wasser ausgeschüttelt, im Vakuum verdampft und der Rückstand in 30 ccm Methanol aufgenommen. Diese methanolische Lösung wird mit 50 ccm Petroläther (Kp. 4o bis 6o°) überschichtet und mit 30 ccm 0,5°/@ger Schwefelsäure versetzt; nach Durchschütteln und zweimaligem Nachschütteln mit je 30 ccm Petroläther werden die vereinigten Petrolätherextrakte zweimal mit go°/oigem wäßrigem Methanol gewaschen und getrocknet. Der Petroläther wird im Vakuum verdampft, der Rückstand in 5 ccm Benzol aufgenommen und über neutralem Kieselgel (15 ccm) mit 8o ccm Benzol chromatographiert. Die ersten 30 ccm werden gesondert aufgefangen und im Vakuum eingedampft, worauf der harzige Rückstand nach zweistündigem Lagern im Eisschrank zu einem Kristallbrei erstarrt, aus dem durch Waschen mit Petroläther bei - 15" die harzigen Bestandteile entfernt werden. Es hinterbleiben nach kurzem Trocknen an der Luft 614 mg Lupulon vom F. 84 bis 9o,5°. Nach einmaligem Umkristallisieren aus 7o°/oigem Methanol hat die Substanz den theoretischen Schmelzpunkt von 913 bis 92,5°. (Alle Operationen werden unter Stickstoffatmosphäre durchgeführt.) Beispiel 3 i-Acetyl-3, 3, 5-tri-(y, y-dimethyl-allyl)-cyclohexa-i, 5-dien-2, 6-diol-4-on (= Aceto-lupuphenon) Zu einer Lösung von 3 g Phlor-acetophenon (i Mol) in 2o ccm absolutem Äther wird eine Lösung von 1,26i g Natrium (3 Mol) in 7 ccm absolutem Methanol unter Kühlung auf o° hinzugegeben und die erhaltene Suspension unter Kühlen und Schütteln im Verlauf von 45 Minuten mit 7,98 g y, y-Dimethyl-allylbromid (3 Mol) in 15 ccm absolutem Äther versetzt. Nach 3 Stunden wird vom ausgeschiedenen Natriumbromid abgetrennt, das letztere zweimal mit je io ccm Äther gewaschen, das Filtrat im Schütteltrichter mit destilliertem Wasser durchgeschüttelt und so lange mit i°/jger Schwefelsäure versetzt, bis die wäßrige Schicht sauer reagiert. Darauf wird nacheinander einmal mit Wasser, zweimal mit Natriumbicarbonat, einmal mit verdünnter Schwefelsäure und zweimal mit Wasser geschüttelt. Nach dem Verdampfen des Äthers im Vakuum erstarrt der ölige Rückstand zu roten Kristallen, die mit 30 ccm Methanol versetzt, auf o° abgekühlt, abgesaugt, mit wenig eiskaltem Methanol gewaschen und getrocknet werden. Man erhält 634 mg Aceto-lupuphenon vom F. 118 bis iig°. Das methanolische Filtrat wird mit 5o ccm Petroläther (KP- 4o bis 6o°) überschichtet, mit etwa demselben Volumen Wasser versetzt und ausgeschüttelt. Aus der rötlich gefärbten Petrolätherschicht kristallisieren weitere Substanzmengen aus. Die Methanol-Wasser-Schicht wird noch zweimal mit je ioo ccm Petroläther geschüttelt, die vereinten Petrolätherextrakte werden bis zur völligen Lösung erhitzt, heiß filtriert und auf etwa 5o ccm eingeengt. Nach dem Abkühlen auf o° wird das erhaltene, schwach rötliche Kristallpulver abgesaugt, mit Petroläther gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. F. iig bis 12o°. Ausbeute 1,739 g (= 26,2 °/o der Theorie). Beispiel 4 i-n-Butyryl-3, 3, 5-tri-(y, y-dimethyl-allyl)-cyclohexa-i, 5-dien-2, 6-diol-4-on (= Butyrolupuphenon) Die Umsetzung von 3 g Phlor-n-butyrophenon (1 Mol) mit 1,057 g Natrium (3 Mol), gelöst in 6 ccm absolutem Methanol, und darauf mit 6,84 9 y, y-Dimethyl-allylbromid (3 Mol) und die Aufarbeitung erfolgen nach Beispiel 3, Der beim Eindampfen der ätherischen Lösung hinterbleibende Rückstand wird in 25 ccm warmem Methanol gelöst und nach Zusatz von 25 ccm Wasser mit 50 ccm Petroläther geschüttelt. Die methanolisch-wäßrige Schicht wird noch zweimal mit je 5o ccm Petroläther extrahiert, die vereinten Extrakte werden bis zur klaren Lösung erhitzt, heiß filtriert, auf etwa 25 ccm eingeengt und auf o° abgekühlt. Nach dem Absaugen der Kristalle, Waschen mit eiskaltem Petroläther und Trocknen erhält man 1,3z6 g farblose Prismen, die nach zweimaligem Umkristallisieren aus Petroläther bei 1o6 bis 1o7° schmelzen. Ausbeute 21,6 °/o der Theorie.
• Beispiel 5 i-Isobutyryl-3, 3, 5-tri-(y, y-dimethyl-allyl)-cyclohexa-i, 5-dien-2, 6-diol-4-on (= Isobutyro-lupuphenon) Die Umsetzung von 3 g Phlor-isobutyrophenon (1 Mol) mit 1,057 g Natrium (3 Mol), gelöst in 6 ccm absolutem Methanol, und mit 6,84 g y, y-Dimethylallylbromid (3 Mol) und die Aufarbeitung erfolgen nach Beispiel 3. Der nach dem Eindampfen der ätherischen Lösung erhaltene Rückstand wird dreimal mit je 50 ccm Petroläther ausgeschüttelt, filtriert und im Vakuum zur Trockne verdampft. Der harzige Rückstand wird mit 3 ccm Petroläther versetzt, auf - 15° abgekühlt, abgesaugt und auf der gekühlten Fritte mit Petroläther von -15° nachgewaschen. Man erhält 1,1577 g lange, glänzendweiße Prismen, die nach dem Umkristallisieren aus Petroläther bei gi bis 92° schmelzen. Ausbeute 18,9 °/o der Theorie. Beispiel 6 i-n-Capronyl-3, 3, 5-tri-(y, y-dimethyl-allyl)-cyclohexa-i, 5-dien-2, 6-diol-4-on (= n-Caprono-lupuphenon) 3,50 g Phlor-n-capronophenon (i Mol), 1,075 g Natrium (3 Mol), gelöst in 6 ccm absolutem Methanol, und 6,97 g y, y-Dimethyl-allylbromid (3 Mol) werden, wie oben beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Die blaßgelbe Ätherlösung hinterläßt nach dem Verdampfen des Äthers ein gelboranges Öl, das nach dem Lösen in 30 ccm Methanol, Zusatz von 30 ccm Wasser, zweimaligem Ausschütteln mit je 5o ccm Petroläther, Filtrieren und Verdampfen der vereinten Extrakte im Vakuum, Aufnehmen in io ccm Petroläther und Abkühlen auf o° erstarrt. Nach weiterem Abkühlen auf -15° wird abgesaugt, fünfmal mit je 5 ccm Petroläther von -15° nachgewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 1,426 g weiße Prismen, die nach zweimaligem Umkristallisieren aus Petroläther bei 89 bis go° schmelzen. Ausbeute 21,4 °/o der Theorie.
• Beispiel 7 i-Isocapronyl-3, 3, 5-tri-(y, y-dimethyl-allyl)-cyclohexa-i, 5-dien-2, 6-diol-5-on (= Isocaprono-lupuphenon) 3,50 g Phlor-isocapronophenon (1 Mol), 1,075 g Natrium (3 Mol), gelöst in 6 ccm absolutem Methanol, und 6,97 9 y, y-Dimethyl-allylbromid (3 Mol) werden, wie oben beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Eindampfen der gereinigten Ätherlösung, Aufnehmen in Methanol, Ausschütteln mit Petroläther und Filtrieren der vereinten Extrakte wird im Vakuum eingedampft. Man erhält aus dem harzigen, gelborangen Rückstand nach Versetzen mit 4 ccm Petroläther, mehrstündigem Kühlen auf -15°, Absaugen und Waschen mit Petroläther 895,5 mg schwachgelbliche Prisen vom F.89 bis 9i° (aus Petroläther). Ausbeute 13,5 @ der Theorie.
• Beispiel 8 i-Benzoyl-3, 3, 5-tri-(y, y-dimethyl-allyl)-cyclohexa-i, 5-dien-2, 6-diol-4-on (= Benzolupuphenon) 3,50 g 2-Benzoyl-phloroglucin (i Mol), 1,050 g Natrium (3 Mol), gelöst in 6 ccm absolutem Methanol, und 6,8o g y, y-Dimethyl-allylbromid (3 Mol) werden, wie oben beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Die gereinigte Ätherlösung hinterläBt nach dem Eindampfen einen gelben, kristallinen Rückstand, der in 30 ccm warmem Methanol gelöst und darauf auf o° abgekühlt wird. Die viermal mit je 5 ccm eiskaltem Methanol gewaschenen Kristalle schmelzen bei 149 bis 152° (aus Petroläther). Ausbeute 1,3o6 g. Aus dem gelben methanolischen Filtrat lassen sich durch Behandlung mit Petroläther weitere 450 mg isolieren. Gesamtausbeute 27 °/o der Theorie. Beispiel 9 i-Phenacetyl-3, 3, 5-tri-(y, y-dimethyl-allyl)-cyclohexa-i, 5-dien-2, 6-diol-4-on (= Phenaceto-lupuphenon) 2,o9 g Phlor-phenacetophenon (i Mol), o,596 g Natrium (3 Mol), gelöst in 6 ccm absolutem Methanol, und 3,835 g y, y-Dimethyl-allylbromid (3 Mol) werden, wie oben beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Aus der Petrolätherschicht lassen sich 1,16 g Phenaceto-lupuphenon als Prismen vom F. 107,5 bis 1o9° (aus Hexan) isolieren. Ausbeute 30 °/o der Theorie.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von kernalkylierten 2, 4, 6-Trioxyacylophenonen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Metallverbindungen von 2, 4, 6-Trioxyacylophenonen bzw. von deren kernalkylierten Abkömmlingen mit Alkyl- oder Aralkylhalogeniden umsetzt, deren Halogen besonders reaktionsfähig ist.