DE2025363A1 - Bactericidal cycloalkanoquinolone derivs from - cycloalkanoquinoline derivs - Google Patents
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Abstract
Description
Cycloalkanochinolonderivate und Verfahren zu deren Herstellunq Zusatz zur Patentanmeldung P 19 12 944.3, die eine Zusatzanmeldung zur Patentanmeldung P 17 70 951.2 ist.Cycloalkanoquinolone Derivatives and Processes for Their Production Addition for patent application P 19 12 944.3, which is an additional application for patent application P 17 70 951.2 is.
Gegenstand der Patentanmeldung P 19 12 944.3 sind Cycloalkanochinolonderivate der Formel I in welcher einer der Reste Rl und R2 Wasserstoff, eine Vitro+, Amino-, Acylamino-, Hydroxy- Acyloxy Alkoxy- oder Aryloxygruppe oder ein Halogenatom bedeutet, während der andere zusammen mit R3 eine aliphatische Brücke mit 2-6 Kohlenstoffatomen bildet, X Wasserstoff oder eine niedere Alkyl- oder Alkenylgruppe und Y eine Hydroxyl-, niedere Alkoxy- oder Aminogruppe bedeuten, deren pharmakologisch unbedenkliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel I, sowie die Verwendung von Verbindungen der Formel 1 zur Herstellung von Arzneimitteln mit antimikrobieller Wirkung.The subject of patent application P 19 12 944.3 are cycloalkanoquinolone derivatives of the formula I. in which one of the radicals Rl and R2 is hydrogen, a Vitro +, amino, acylamino, hydroxy, acyloxy, alkoxy or aryloxy group or a halogen atom, while the other forms an aliphatic bridge with 2-6 carbon atoms together with R3, X is hydrogen or a lower alkyl or alkenyl group and Y a hydroxyl, lower alkoxy or amino group, their pharmacologically acceptable salts, processes for their production, pharmaceutical preparations characterized by a content of compounds of the formula I, and the use of compounds of the formula 1 for the manufacture of drugs with an antimicrobial effect.
Es wurde nun gefunden, daß eine Reihe von neuen Cycloalkanochinolonderivaten, die unter die allgemeine Formel der Anmeldung P 19 12 944.3 fallen, aber nicht durch Beispiele belegt sind, in vitro und in vivo ebenfalls eine überraschend hohe und teilweise sogar überlegene antimikrobielle Aktivität besitzen. Die Verbindungen sind dadurch gekennzeichnet, daß sie alle in der 3-Stellung eine freie Carboxygruppe besitzen und am Chinolonstickstoff eine niedere Alkyl-, Alkenyl-, Allenyl- oder Alkinylgrupee, tragen.It has now been found that a number of new cycloalkanoquinolone derivatives, which fall under the general formula of application P 19 12 944.3, but not through Examples are proven, in vitro and in vivo also a surprisingly high and sometimes even have superior antimicrobial activity. The connections are characterized in that they all have a free carboxy group in the 3-position have and a lower alkyl, alkenyl, allenyl or quinolone nitrogen Alkynyl group.
Die erfindungsgemäßen Cycloalkanochinolonderivate werden hergestellt, indem man Cycloalkanochinolone der Formel II in welcher die Reste R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung haben mit Verbindungen der Formel 111 X- Z (III) in der Teine niedere Alkyl-, Alkenyl-, Allenyl- oder Alkinylgruppe bedeutet und Z einen reaktiven Rest darstellt, umsetzt, gewünschtenfalls ungesättigte Reste X¹ durch Behandeln mit starken Basen isomerisiert oder in an sich bekannter Weise einen der Reste Al bzw. R 2 einführt oder chemisch verändert und gogobcncnf1ls durch Umsetzen mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren oder Basen in die Salze überführt.The cycloalkanoquinolone derivatives according to the invention are prepared by adding cycloalkanoquinolones of the formula II in which the radicals R1, R2 and R3 have the abovementioned meaning with compounds of the formula III X-Z (III) in which Teine is lower alkyl, alkenyl, allenyl or alkynyl and Z is a reactive radical, reacts, if desired unsaturated X1 radicals are isomerized by treatment with strong bases or one of the radicals Al or R 2 is introduced or chemically modified in a manner known per se and converted into the salts by reaction with pharmacologically acceptable acids or bases.
Die Einführung des Restes Al bzw. R21 der nicht mit R3 zu einer Alkylgruppe verbunden ist, erfolgt normalerweise nach dem vollständigen Aufbau des Cycloalkanochinolongrundkörpers, kann jedoch bei stabilen Substituenten, zu denen beispielsweise Halogen und Alkoxyyruppen gehören, auch vorher durchgeführt leicht nitrieren lassen, bildet die Nitrierung und Umwandlung in die gewünschte Gruppe R1 bzw. R2 eine bevorzugte Methode zur Herstellung der erfindungsgemäßen Substanzen. Durch katalytische Reduktion lassen sich die G- oder 8-Aminoderivate herstellen, die ihrerseits durch Acylierung oder Alkylierung weiter umgesetzt werden können. Über die entsprechenden Diazoniumsalze gelangt man auf einfache Weise zu den 6 bzw. 8-Hydroxy- oder Halogenderivaten. Auch einen direkte Halogenierung der 6-bzw. 8-Position ist möglich und öffnet durch den nukleophilen Austausch gegen Hydroxyt- bzw. Aminogruppen einen weiteren Weg zu den erfindungsgemäßen Substanzen.The introduction of the radical Al or R21 which does not form an alkyl group with R3 is connected, usually takes place after the full build-up of the cycloalkanoquinolone base, can, however, with stable substituents, which include, for example, halogen and alkoxy groups belong, also let it nitride slightly beforehand, forms the nitration and conversion into the desired group R1 or R2 is a preferred method of preparation of the substances according to the invention. The G- or 8-amino derivatives, which in turn are produced by acylation or alkylation can be further implemented. One arrives at the corresponding diazonium salts in a simple way to the 6 or 8-hydroxy or halogen derivatives. Also a direct one Halogenation of the 6 or. 8 position is possible and opens through the nucleophile Replacement for hydroxyl or amino groups is a further route to the invention Substances.
Für die N-Alkylierung der Verbindungen II mit den reaktiven Substanzen III kommen insbesondere die Verbindungen infrage, in denen Z einen Halogenid- bzw. Sulphonsäurerest bedeutet.For the N-alkylation of the compounds II with the reactive substances III are especially those compounds in which Z is a halide or Sulphonic acid residue means.
Ebenfalls geeignet sind natürlich die symmetrischen Ester der Schwefelsäure. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig in einem höher siedenden, inerten Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid unter Zusatz einer schwachen Base zum Abfangen der freiwerdenden Säure.The symmetrical esters of sulfuric acid are of course also suitable. The reaction is expediently carried out in a higher-boiling, inert solvent such as dimethyl sulfoxide or dimethylformamide with the addition of a weak base to Trapping of the released acid.
In den nachstehenden Beispielen sind die neuen Verbindungen und die erfindungsgemäßen Verfahren näher erläutert.In the examples below are the new compounds and the Process according to the invention explained in more detail.
B e i s p i e l 1 1-Methyl-1,4-dihydro-3-carboxy-cycloepentano-(h)-chinolon-(4) 460 mg Natriummetall werden in 20 ml Dimethylsulfoxyd heiß gelöst. B e i s p i e l 1 1-methyl-1,4-dihydro-3-carboxy-cycloepentano- (h) -quinolone- (4) 460 mg of sodium metal are dissolved hot in 20 ml of dimethyl sulfoxide.
Nach dem Abkühlen werden 2,57 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-cyclopentano-<h)-chinolin und 7,1 g Methyljodid zugegeben und 7 Stunden bei 100°C gerührt.After cooling, 2.57 g of 3-carbethoxy-4-hydroxy-cyclopentano- <h) -quinoline are added and 7.1 g of methyl iodide were added and the mixture was stirred at 100 ° C. for 7 hours.
Dann werden 20 ml 2n Natronlauge zugegeben, wobei eine feste Substanz ausfallt. Es wird 1 Stunde auf l.20°C erwärmt, abgekühlt und soviel Wasser zugefügt, bis eine klare Lösung eintritt. Von geringen Mengen ungelöster Bestandteile wird abfiltriert, das Filtrat mit Tierkohle behandelt, Spuren von Natriumbisulfit zugegeben, bis die braune Farbe weitgehend verschwindet, und mit 5n Salzsäure angesäuert. Die abgeschiedene Carbonsäure wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Dimethylsulfoxid umkristallisiert. Man erhält 1,65 g reines l-Methyl-l,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4) vom Schmp. = 3180 C (Zers.) BeSs~Eiiel 2 l-Propyl-1,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano-(g)-chinolon-(4) 1,3 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-cyclopentano-(g)-chinolin, 2,1 g Kaliumcarbonat, 4,25 g n-Propyljodid und 12,5 ml Dimethylformamid werden 2 Stunden bei 1000C gerührt. Es wird vom Kaliumcarbonat abfiltriert, im Vakuum bis fast zur Trockene eingedampft, der Eindampfrest mit 24 ml 2n Natronlauge eine Stunde zum Rückflußsieden erhitzt und mit 5n Salzsäure angesäuert. Die abgeschiedene Carbonsäure wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 830 mg 1-Propyl-1,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano-(g)-chinolon-(4). Nach Umkristallisation aus Dimethylsulfoxyd wird ein Schmelzpunkt von 269-270°C erhalten.Then 20 ml of 2N sodium hydroxide solution are added, whereby a solid substance fails. It is heated to 1.20 ° C for 1 hour, cooled and enough water is added until a clear solution occurs. From small amounts of undissolved constituents becomes filtered off, the filtrate treated with animal charcoal, traces of sodium bisulfite added, until the brown color largely disappears, and acidified with 5N hydrochloric acid. the deposited carboxylic acid is washed with water, dried and extracted from dimethyl sulfoxide recrystallized. 1.65 g of pure 1-methyl-1,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano- (h) -quinolone- (4) are obtained of m.p. = 3180 C (decomp.) BeSs ~ Eiiel 2 l-propyl-1,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano- (g) -quinolone- (4) 1.3 g 3-carbethoxy-4-hydroxy-cyclopentano- (g) -quinoline, 2.1 g potassium carbonate, 4.25 g of n-propyl iodide and 12.5 ml of dimethylformamide are stirred at 100 ° C. for 2 hours. It is filtered off from the potassium carbonate, evaporated in vacuo to almost dryness, the evaporation residue is heated to reflux for one hour with 24 ml of 2N sodium hydroxide solution and acidified with 5N hydrochloric acid. The deposited carboxylic acid is filtered off and dried. 830 mg of 1-propyl-1,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano- (g) -quinolone- (4) are obtained. After recrystallization from dimethyl sulfoxide, it has a melting point of 269-270 ° C obtain.
B e i s p i e l 3 l-0thyl-l,4-dihydro-8-nitro-3-carboxy-cyclopentano-(g)-chinolon- (4) 8,2 g 1-Äthyl-1 ,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano- (g) -chinolon-(4) werden in 40 nil konzentrierter Schwefelsäure gelöst und bei 20-400C mit 6 nil 100%iger Salpetersäure versetzt. Es wird noch 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und auf Eis gegossen. B e i s p i e l 3 l-ethyl-1,4-dihydro-8-nitro-3-carboxy-cyclopentano- (g) -quinolone- (4) 8.2 g of 1-ethyl-1,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano- (g) -quinolone- (4) become Dissolved in 40 nil concentrated sulfuric acid and at 20-400C with 6 nil 100% Nitric acid added. It is stirred for a further 45 minutes at room temperature and on Poured ice.
Das abgeschiedene 1-Äthyl-1,4-dihydro-8-nitro-3-carboxycyclopentano-chinolon-(4) (8,0 g) wird abfiltriert und getrocknet. Schmelzpunkt > 3000C, Umkristallisation kann aus Dimethylformamid erfolgen.The separated 1-ethyl-1,4-dihydro-8-nitro-3-carboxycyclopentano-quinolone- (4) (8.0 g) is filtered off and dried. Melting point> 3000C, recrystallization can be made from dimethylformamide.
B e i s p i e l 4 1-Methyl-1,4-dihydro-3-carboxy-cyclohexano-(h)-chinolon-(4) 1,84 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-cycloehexano-(h)-chinolon 4,60 g Kaliumcarbonat und 10 ml Dimethylformamid werden bei 70°C gerührt und 4,57 g Methyljodid (verdünnt mit 10 ml Dimethylformamid innerhalb von 8 Stunden zugetropft. Die fortschreitende Alkylierung wird chromatographisch verfolgt, wenn unter den angegebenen Bedingungen die Alkylierung noch nicht vollständig ist, wird solange Methyljodid in Dimethylformamid zugetropft, bis der Umsatz vollständig ist. B e i s p i e l 4 1-methyl-1,4-dihydro-3-carboxy-cyclohexano- (h) -quinolone- (4) 1.84 g of 3-carbethoxy-4-hydroxy-cycloehexano- (h) -quinolone, 4.60 g of potassium carbonate and 10 ml of dimethylformamide are stirred at 70 ° C. and 4.57 g of methyl iodide (diluted with 10 ml of dimethylformamide added dropwise within 8 hours. The progressive Alkylation is followed by chromatography if under the specified conditions the alkylation is not yet complete, as long as methyl iodide is in dimethylformamide added dropwise until the conversion is complete.
Anschließend wird im Vacuum zur Trockene eingedampft, der Eindampfrest 3 Stunden mit 20 ml 2n Natronlauge zum Sieden erhitzt und mit 5n Salzsäure angesäuert. Das abgeschiedene l-Methyl-1,4-dihydro-3-carboxy-cyclohexano-(h)-chinolon-(4) wird abfiltriert, getrocknet und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Ausbeute 1,42 g vom Schmelzpunkt = 258-2600C.Then it is evaporated to dryness in a vacuum, the evaporation residue Heated to boiling with 20 ml of 2N sodium hydroxide solution for 3 hours and acidified with 5N hydrochloric acid. The deposited l-methyl-1,4-dihydro-3-carboxy-cyclohexano- (h) -quinolone- (4) becomes filtered off, dried and recrystallized from dimethylformamide. Yield 1.42 g of melting point = 258-2600C.
B e i 5 p i e 1 5 1-Äthyl-1,4-dihydro-3-carboxy-8-amino-cyclopentano-(g) chinolon- (4) 17 g 1-Äthyl-1,4-dihydro-8-nitro-3-carboxy-cyclopentano-(g)-chinolon-(4) werden in 15 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst, 130 ml Eisessig zugegeben und unter Zuhilfenahme von Palladium Kohle mit Wasterstoff unter Normalbedingungen hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird auf Eis gegossen und abfiltriert. Man erhält 16,1 g 1-Äthyl-1,4-dihydro-3-carboxy-8-amino-cyclopentano-(g)-chinolon-(4). Nach Umkristallisation aus Dimethylformamid/Dioxan (2:1) hat die Substanz einen Schmelzpunkt = 285-2860C. B e i 5 p i e 1 5 1-Ethyl-1,4-dihydro-3-carboxy-8-amino-cyclopentano- (g) quinolone- (4) 17 g 1-ethyl-1,4-dihydro-8-nitro-3-carboxy-cyclopentano- (g) -quinolone- (4) are dissolved in 15 ml of concentrated sulfuric acid, 130 ml of glacial acetic acid are added and hydrogenated with the aid of palladium carbon with hydrogen under normal conditions. After filtering off the catalyst, it is poured onto ice and filtered off. You get 16.1 g of 1-ethyl-1,4-dihydro-3-carboxy-8-amino-cyclopentano- (g) -quinolone- (4). To Recrystallization from dimethylformamide / dioxane (2: 1), the substance has a melting point = 285-2860C.
B e i s p i e l 6 1-Äthyl-3-carboxy-1,4-dihydro-8-acetylamino-cyclopentano-(g)-chinolon- (4) 1,08 g l-athyl-l,4-dihydro-3-carboxy-8-amino-cyclopentano-(g)-chinolon-(4) werden in 8 ml Acetanhydrid 45 Minuten auf 1200C erwärmt. Dann wird heiß filtriert, abgekühlt und die abge5chiedenen Kristalle abfiltriert und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhalt 0,7 g 1-Äthyl-3-carboxy-1,4-dihydro-8-acetylamino-cyclopentano-(g)-chinolon-(4) vom Schmelzpunkt= 295-299°C. B e i s p i e l 6 1-Ethyl-3-carboxy-1,4-dihydro-8-acetylamino-cyclopentano- (g) -quinolone- (4) 1.08 g of 1-ethyl-1,4-dihydro-3-carboxy-8-amino-cyclopentano- (g) -quinolone- (4) heated in 8 ml of acetic anhydride to 1200C for 45 minutes. Then it is filtered hot and cooled and the separated crystals are filtered off and recrystallized from dimethylformamide. 0.7 g of 1-ethyl-3-carboxy-1,4-dihydro-8-acetylamino-cyclopentano- (g) -quinolone- (4) are obtained from melting point = 295-299 ° C.
Bei spiel 7 l-Sthyl-3-carboxy-lt4-dihydro-8-chlor-yclopentano-(g)-chinolon- (4) 1,63 g l-Nthyl-3-carboxy-lt4-dihydro-8-amino-cyclopentano-(g)-chinolon-(4) werden in 16 ml konzentrierter Salzsäure und 16 ml Wasser suspendiert und bei OOC mit einer Lösung von 414 mg Natriumnitrit in 1 ml Wasser diazotiert. Das Reaktionsgemisch wird in eine siedend heiße Lösung 1,2 g Kupfer-I-chlorid in 12 inl Wasser eingerührt und 10 Minuten bei 90°C nachgerührt. Example 7 l-Sthyl-3-carboxy-lt4-dihydro-8-chloro-yclopentano- (g) -quinolone- (4) 1.63 g of 1-ethyl-3-carboxy-lt4-dihydro-8-amino-cyclopentano- (g) -quinolone- (4) suspended in 16 ml of concentrated hydrochloric acid and 16 ml of water and at OOC with a Solution of 414 mg Sodium nitrite diazotized in 1 ml of water. The reaction mixture 1.2 g of copper (I) chloride in 12 inl of water are stirred into a boiling solution and stirred at 90 ° C. for 10 minutes.
Anschließend wird abgekühlt, abfiltriert und das abgeschiedene l-Athyl-3-carboxy-14-dihydro-8-chlor-cyclopentano-(g)-chinolon-(4) aus Dimethylformamid umkristallisiert. Ausbeute 1,2 g. Schmelzpunkt - 340-351°C (Zers.) Beipiel 8 l-Athyl-3-carboxy-1,4-dihydro-6-chlor-cyclopentano-(h)-chinolon- (4) 816 mg l-Äthyl-3-carboxy-1#4-dihydro-6-amino-cyclopentano-(h)-chinolon-(4) werden in 8 ml konzentrierter Salzsäure und 8 ml Wasser suspendiert und bei 00C mit einer Lösung von 207 mg Natriumnitrit gelöst in 0,5 ml Wasser) diazotiert. Das Reaktionsgemisch wird in eine 90°C heiße Lösung von 600 ml Kupfer-I-chlorid in 6 ml Wasser rasch eingetropft und anschließend abgekühlt. Das abgeschiedene 1-Äthyl-3-carboxy-1,4-dihydro-6-chlor-cyclopentano-(h)-chinolon-(4) wird abfiltriert und aus einem Dimethylformamid-Dioxangemisch (1:1) umkristallisiert. Man erhält 550 mg vom Schmelzpunkt 259-2600C (Zers.).It is then cooled, filtered off and the separated l-ethyl-3-carboxy-14-dihydro-8-chloro-cyclopentano- (g) -quinolone- (4) recrystallized from dimethylformamide. Yield 1.2g. Melting point - 340-351 ° C (Dec.) Example 8 l-ethyl-3-carboxy-1,4-dihydro-6-chloro-cyclopentano- (h) -quinolone- (4) 816 mg l-ethyl-3-carboxy-1 # 4-dihydro-6-amino-cyclopentano- (h) -quinolone- (4) are suspended in 8 ml of concentrated hydrochloric acid and 8 ml of water and at 00C diazotized with a solution of 207 mg of sodium nitrite dissolved in 0.5 ml of water). That The reaction mixture is poured into a 90 ° C. solution of 600 ml of copper (I) chloride in 6 ml of water was quickly added dropwise and then cooled. The separated 1-ethyl-3-carboxy-1,4-dihydro-6-chloro-cyclopentano- (h) -quinolone- (4) is filtered off and recrystallized from a dimethylformamide-dioxane mixture (1: 1). 550 mg with a melting point of 259-2600C (decomp.) Are obtained.
Beispiel 9 l-[thyl-3-carboxy-1,4-dihydro-6-formylamino-cyclopentano-(h)-chinolon-(4) Variante a) 1,36 g l-xthyl-3-carboxy-ll4-dihydro-5-amino-cyclopentano-(h)-chinolon-(4) werden in 8,8 inl E-sigsäure-Ameisensäure-Mischanhydrid 30 Minuten zum Rückfiußsieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit wenig Xther gefällt und das abgeschiedene 1-Äthyl-3-carboxy-1,4-dihydro-6-formylaminocyclopentano-(h)-chinolon-(4) abfilitriert und aus Dimethylsulfoxyd umkristallisiert. Man erhält 95ß mg vom Schmelzpunkt 2770C (Zers.). Example 9 l- [ethyl-3-carboxy-1,4-dihydro-6-formylamino-cyclopentano- (h) -quinolone- (4) Variant a) 1.36 g of l-ethyl-3-carboxy-114-dihydro-5-amino-cyclopentano- (h) -quinolone- (4) are refluxed for 30 minutes in 8.8 ml of acetic acid-formic acid mixed anhydride heated. After cooling, it is precipitated with a little Xther and the separated 1-ethyl-3-carboxy-1,4-dihydro-6-formylaminocyclopentano- (h) -quinolone- (4) filtered off and recrystallized from dimethyl sulfoxide. You get 95β mg with a melting point of 2770 ° C. (dec.).
Variante b) 150 g technisches 3-Cabäthoxy-4-hydroxy-6-formylamino-cyclopentano-<h)-chinolin werden zusammen mit 540 g Kaliumcarbonat 15 g Kaliumjodid und 1,04 ltr. Dimethylformamid bei 700C gerührt und 468 g Diäthylsulfat in ca. 7-10 Portionen innerhalb von 7 Stunden zugegeben. Es wird noch 1 Stunde bei 70°C nachgerührt, vom anorganischen Material abgesaugt, zweimal mit 200-300 ml heißem Dimethylformami.d nachgewaschen und die vereinigten Filtrate im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Eindampfrest wird mit 1,5 ltr. 2 n Natronlauge 20 Minuten gekocht und noch heiß mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nach dem Abkühlen wird.Variant b) 150 g of technical 3-cabethoxy-4-hydroxy-6-formylamino-cyclopentano- <h) -quinoline together with 540 g of potassium carbonate, 15 g of potassium iodide and 1.04 ltr. Dimethylformamide stirred at 700C and 468 g of diethyl sulfate in about 7-10 portions within 7 hours admitted. The mixture is stirred for a further 1 hour at 70 ° C, from the inorganic material suctioned off, washed twice with 200-300 ml of hot Dimethylformami.d and the combined filtrates evaporated to dryness in vacuo. The evaporation residue is with 1.5 ltr. Boiled 2N sodium hydroxide solution for 20 minutes and while still hot with concentrated hydrochloric acid acidified. After cooling it will.
filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Zur Nachformylierung wird 15 Minuten mit 1,07 ltr. Ameisensäure-Essigsäure-Mischanhydrid bei 100°C gerührt, abgekühlt und das abgeschiedene 1-Äthyl-3-carboxy-1,4-dihydrp-6-formylamino-cyclopentano-(h)-chinolon-(4) abfiltriert und aus Dimethylsulfoxyd umkristallisiert.filtered, washed with water and dried. For post-formylation is 15 minutes with 1.07 ltr. Formic acid-acetic acid mixed anhydride stirred at 100 ° C, cooled and the deposited 1-ethyl-3-carboxy-1,4-dihydrp-6-formylamino-cyclopentano- (h) -quinolone- (4) filtered off and recrystallized from dimethyl sulfoxide.
Man erhält 78,3 g vom Schmelzpunkt = 2770C (Zers.).78.3 g of melting point = 2770 ° C. (decomp.) Are obtained.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-6-Formylamino-cyclopentano-(h)-chinolin wird wie folgt hergestellt: 200 g technisches 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-cyclopentano-(h)-chinolin werden in 1 ltr. konzentrierter Schwefelsäure gelöste so daß die Temperatur nicht über 400C ansteigt Dann werden innerhalb von 1 1/2 Stunden 150 mi 100%ige Salpetersäure bei 10-12 0C eingetropft. Nach beendeter Zugabe wird l Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt, auf ca 4 kg Eis gegossen, abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 213,9 g 3-CarbäthOxy-4-hydroxy-6-nitro-cyclopentano(h)schinolin vom Schmelzpunkt 250-255 0C.The 3-carbethoxy-4-hydroxy-6-formylamino-cyclopentano- (h) -quinoline used as starting material is made as follows: 200 g of technical 3-carbethoxy-4-hydroxy-cyclopentano- (h) -quinoline are in 1 ltr. concentrated sulfuric acid dissolved so that the temperature does not rises above 40 ° C. Then 150 ml of 100% nitric acid are added within 1 1/2 hours dropped in at 10-12 0C. After the addition has ended, it is 1 hour at room temperature stirred, poured onto about 4 kg of ice, filtered off, washed with water and dried. 213.9 g of 3-carbethoxy-4-hydroxy-6-nitro-cyclopentano (h) quinoline with a melting point are obtained 250-255 0C.
200 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-6-nitro-cyclopentano-(h)-chinolin werden in 2 ltr. Eisessig suspendiert, unter Rühren 80 ml konzentrierte Schwefelsäure zugegeben und die Lösung mit Wasserstoff unter Zuhilfenahme von Palladium/Kohle bei Normalbedingungen hydriert. (Die Temperatur darf bis 400C ansteigen) Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert, die Lösung auf ca. 600 ml eingeengt und auf ca. 2 kg Eis gegossen. Man neutralisiert vorsichtig mit wässriger Ammoniaklösung (pH = 8), filtriert und wäscht gut mit Wasser, mit etwas Isopropanol und schließlich mit Äther. Es werden 152 g eines Gemisches von 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-6-amino-cyclopentano-(h)-chinolin und 3-Carboxy-4-hydroxy-6-amino-cyclopentano- (h) -chinolin erhalten. Letzteres entsteht durch Verseifung unter den Hydrierbedingungen je nach Hydrierzeit und auftretender Selbsterwärmung.200 g of 3-carbethoxy-4-hydroxy-6-nitro-cyclopentano- (h) -quinoline become in 2 ltr. Suspended glacial acetic acid, 80 ml of concentrated sulfuric acid were added with stirring and the solution with hydrogen with the aid of palladium / carbon under normal conditions hydrogenated. (The temperature may rise up to 400C) After the hydrogen uptake has ended the catalyst is filtered off, the solution is concentrated to approx. 600 ml and reduced to approx. Poured 2 kg of ice. It is carefully neutralized with aqueous ammonia solution (pH = 8), filtered and washed well with water, with a little isopropanol and finally with ether. There are 152 g of a mixture of 3-carbethoxy-4-hydroxy-6-amino-cyclopentano- (h) -quinoline and 3-carboxy-4-hydroxy-6-aminocyclopentano- (h) -quinoline. The latter arises from saponification under the hydrogenation conditions, depending on the hydrogenation time and when it occurs Self-heating.
Das Gemisch aus 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-6-amino-cyclopentano-(h)-chinolin und 3-Carboxy-4-hydroxy-6-amino-cyclopentano-(h)-chinolin wird in 1,37 ltr. Ameisensäure-Essigsäure-Mischanhydrid eingetragen und unter starkem Rühren 20 Minuten auf 800C erhitzt.The mixture of 3-carbethoxy-4-hydroxy-6-amino-cyclopentano- (h) -quinoline and 3-carboxy-4-hydroxy-6-amino-cyclopentano- (h) -quinoline is in 1.37 ltr. Formic acid-acetic acid mixed anhydride entered and heated to 80 ° C. for 20 minutes with vigorous stirring.
Nach dem Abkühlen wird abgesaugt und mit Eisessig gewaschen.After cooling, it is filtered off with suction and washed with glacial acetic acid.
Man erhält 165,3 g eines Gemisches aus 3-Carbäthoxy-4 hydroxy-6-formylamino-cyclopentano-(h)-chinolin und 3 -Carboxy-4-hydroxy-6-formylamino-cyclopentano-(h)-chinolin. Das rohe Gemisch kann zur N-Äthylierung eingesetzt werden.165.3 g of a mixture of 3-carbethoxy-4-hydroxy-6-formylamino-cyclopentano- (h) -quinoline are obtained and 3-carboxy-4-hydroxy-6-formylamino-cyclopentano- (h) -quinoline. The raw mixture can be used for N-ethylation.
B e i 5 p i e 1 10 1-Äthyl-3-carboxy-1,4-dihydro-6-propionylamino-cyclopentano-(h)-chinolon- (4) 1,36 g 1-Äthyl-3-carboxy-1 , 4-dihydro-6-amino-cyclopentano- (h) -chinolon-(4) werden in 13 g Propionsäureanhydrid suspendiert und so lange zum Rückflußsieden erhitzt bis eine klare Lösung eintritt. Dann wird abgekühlt, mit Äther verdünnt und die.abgeschiedenen Kristalle abgesaugt. Man erhält 1,15 g l-Äthyl-3-carboxy-1,4-dihydro-6-propionylamino-cyclopentano-(h)-chinolon- (4). Nach Umkristallisation aus einem Dioxan-Dimethylformamid-Gemisch (1:1) wird ein Schmelzpunkt von 203-205°C erhalten. B e i 5 p i e 1 10 1-Ethyl-3-carboxy-1,4-dihydro-6-propionylamino-cyclopentano- (h) -quinolone- (4) 1.36 g of 1-ethyl-3-carboxy-1,4-dihydro-6-amino-cyclopentano- (h) -quinolone- (4) are suspended in 13 g of propionic anhydride and reflux for so long heated until a clear solution occurs. Then it is cooled, diluted with ether and sucked off die.abgeschiedenen crystals. 1.15 g of l-ethyl-3-carboxy-1,4-dihydro-6-propionylamino-cyclopentano- (h) -quinolone- (4). After recrystallization from a dioxane-dimethylformamide mixture (1: 1), a Melting point of 203-205 ° C obtained.
B e i 5 p i e 1 11 1-Allenly-3-carboxy-1,4-dihydro-cyclopentano-(h)-chinolon-(4) 900 mg 1-[Propin(2')-yl(1')]-3-carboxy-1,4-dihydro-cyclopentano-(h)-chinolon-(4) werden 1 1/2 Stunden in 18 ml ln Natronlauge bei 500C gerührt. Anschließend wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH = 1-2 angesäuert und das abgeschiedene 1-Allenyl-3-carboxy-1,4-dihydro-cyclopentano-(h)-chinolon-(4) abfiltriert und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält 630 mg vom Schmelzpunkt = 213-2140C. Das als Ausgangsmaterial benötigte 1-[Propin(2')-yl(1')]-3-carboxy-1,4-dihydro-cyclopentano-(h)-chinolon-(4) wird wie folgt hergestellt: 1,4 g 3-Carbäthox-4-hydroxy-cyclopentano-(h und -chinolin und 3,5 g Kaliumcarbonat werden in 10 ml Dimethylformamid suspendiert und unter Rühren bei 50°C eine Mischung von 2,8 g Propargylchlorid und 5 ml Dimethylformamid innerhalb von 4 Stunden eingetropft. Anschließend wird noch 2 Stunden bei 500C nachgerührt, mit Wasser versetzt und das abgeschiedene Öl durch Anreiben kristallisiert. Das Kristallisat wird abfiltriert und 2 Stunden mit 15 ml 2n Salzsäure zum Rückflußsieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird abfiltriert und aus Dimethylformami-d umkristallisiert. Man erhält 450 mg 1-[Propin(2')-yl(1')]-3-carboxy-1,4-dihydro-cyclopentano-(h)-chinolon-(4) vom Schmelzpunkt 249-251°C. B e i 5 p i e 1 11 1-Allenly-3-carboxy-1,4-dihydro-cyclopentano- (h) -quinolone- (4) 900 mg 1- [propyn (2 ') - yl (1')] - 3-carboxy-1,4-dihydro-cyclopentano- (h) -quinolone- (4) are stirred for 1 1/2 hours in 18 ml of sodium hydroxide solution at 50.degree. Then will acidified with concentrated hydrochloric acid to pH = 1-2 and the separated 1-allenyl-3-carboxy-1,4-dihydro-cyclopentano- (h) -quinolone- (4) filtered off and recrystallized from dimethylformamide. 630 mg of melting point are obtained = 213-2140C. The 1- [propyn (2 ') - yl (1')] - 3-carboxy-1,4-dihydro-cyclopentano- (h) -quinolone- (4) required as starting material is made as follows: 1.4 g of 3-carbethox-4-hydroxy-cyclopentano- (h and -quinoline and 3.5 g of potassium carbonate are suspended in 10 ml of dimethylformamide and taken under Stirring a mixture of 2.8 g of propargyl chloride and 5 ml of dimethylformamide at 50 ° C added dropwise within 4 hours. The mixture is then stirred for a further 2 hours at 50 ° C, mixed with water and the separated oil crystallized by trituration. That Crystals are filtered off and refluxed for 2 hours with 15 ml of 2N hydrochloric acid heated. After cooling, it is filtered off and recrystallized from dimethylformamide. 450 mg of 1- [propyn (2 ') - yl (1')] - 3-carboxy-1,4-dihydro-cyclopentano- (h) -quinolone- (4) are obtained with a melting point of 249-251 ° C.
B e i s p i e 1 12 1-Äthyl-3-carboxy-1,4-dihydro-cycloheptano-(g)-chinolon-(4) 1,36 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-cycloheptano-(g)-chinolin, 2,1 g Kaliumcarbonat, 3,9 g ethyljodid und 12,5 ml Dimethylformamid werden 5 Stunden bei 1000C gerührt. Dann wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Eindampfrückstand 1 Stunde mit 10 ml 2n Natronlauge zum Rückflußsieden erhitzt. Example 1 12 1-Ethyl-3-carboxy-1,4-dihydro-cycloheptano- (g) -quinolone- (4) 1.36 g of 3-carbethoxy-4-hydroxy-cycloheptano- (g) -quinoline, 2.1 g of potassium carbonate, 3.9 g of ethyl iodide and 12.5 ml of dimethylformamide will be 5 hours at Stirred at 1000C. It is then evaporated to dryness in vacuo and the evaporation residue Heated to reflux for 1 hour with 10 ml of 2N sodium hydroxide solution.
Es wird mit 2n Salzsäure angesäuert und das abgeschiedene l-Äthyl-3-carboxy-l , 4-dihydro-cycloheptano- (g) -chinolon- (4) abgesaugt und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Dimethylformamid werden 780 mg vom.Schmelzpunkt = 251-253°C erhalten.It is acidified with 2N hydrochloric acid and the separated l-ethyl-3-carboxy-l , 4-dihydro-cycloheptano- (g) -quinolone- (4) filtered off with suction and dried. After recrystallization 780 mg vom.Schmelzpunkt = 251-253 ° C are obtained from dimethylformamide.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Carbäthoxy-4-hydroxycycloheptano-(g)-chinolin wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 7,5 ml konzentrierter Schwefelsäure und 4,7 ml 56%iger Salpetersäure wird bei 0-50C zu 7,85 g Benzosuberan unter Rühren zugetropft. Es wird nach 30 Minuten bei 0-50C nachgerührt, auf Eis gegossen und mit Chloroform extrahiert, die Chloroformphase über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 9,7 g Eindampfrest. Dieser wird über einer Kieselgelsäule (Laufmittel Ligroin) getrennt. Man erhält 3,39 g reines 8-Nitrobenzosuberan (identifiziert durch NMR-Spektroskopie).The 3-carbethoxy-4-hydroxycycloheptano- (g) -quinoline used as the starting material is prepared as follows: A mixture of 7.5 ml of concentrated sulfuric acid and 4.7 ml of 56% nitric acid becomes 7.85 g of benzosuberane at 0-50 ° C. with stirring added dropwise. It is stirred after 30 minutes at 0-50C, poured onto ice and extracted with chloroform, the chloroform phase dried over sodium sulfate and evaporated. 9.7 g of residue from evaporation are obtained. This is over a silica gel column (Mobile solvent ligroin) separately. 3.39 g of pure 8-nitrobenzosuberane (identified by NMR spectroscopy).
3,3 g 8-Nitrobenzosuberan, gelöst in 50 ml Methanol werden mit Wasserstoff unter Zuhilfenahme von Palladium/Kohle oder Raney-Nickel unter Normalbedingungen hydriert. Man erhält 2,26 g 8-Aminobenzosuberan. Diese 2,26 g werden mit 3,04 g Äthoxymethylenmalonester in 7 ml Benzol 2 Stunden zum Rückflußsieden erhitzt, dann wird im Vakuum zur Trockene eingedampft. Es bleiben ca. 4,95 g Kondensationsprodukt. Dieses wird in die 15-20fache Menge auf 25OOC vorgeheizten Diphenyläther eingetragen, 20 Minuten bei 2500C belassen und schnell abgekühlt.3.3 g of 8-nitrobenzosuberane, dissolved in 50 ml of methanol, are mixed with hydrogen with the aid of palladium / carbon or Raney nickel under normal conditions hydrogenated. 2.26 g of 8-aminobenzosuberane are obtained. This 2.26 g becomes 3.04 g Ethoxymethylene malonic ester in 7 ml of benzene heated to reflux for 2 hours, then is evaporated to dryness in vacuo. About 4.95 g of condensation product remain. This is entered in 15-20 times the amount on diphenyl ether preheated to 250OC, Leave for 20 minutes at 2500C and quickly cooled.
Beim Verdünnen mit Ligroin fällt das 3-Carbäthoxy-4-hydroxycycloheptano-(g)-chinolin aus und kann abfiltriert und weiterverarbeitet werden. Ausbeute 2,30 g.When diluted with ligroin, the 3-carbethoxy-4-hydroxycycloheptano- (g) -quinoline falls and can be filtered off and processed further. Yield 2.30g.
B e i s p i e 1 13 1-Propyl-1,4-dihydro-3-carboxy-6-formylamino-cyclopentano-(h)-chinolon- (4) 3,16 g 1-Propyl-1,4-dihydro-3 carboxy-6"nitro-cyclopentano-(h)-chinolon-(4) werden in 150 ml Dimethylformamid gelöst und mit Wasserstoff unter Zuhilfenahme von Raney-Nickel unter Normalbedingungen hydriert. Nach Abfiltration des Katalysators wird mit Wasser verdünnt und das abgeschiedene 1-Propyl-1,4-dihydro-3-carboxy-6-amino-cyclopentano-(h)-chinolon-(4) abfiltriert (1,4 g) und getrocknet. Anschließend wird das rohe Aminocyclopentanochinolon in 13,5 g Ameisensäure-Essigsäure-Mischanhydrid 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Äther gefällt, abfiltriert und aus Dimethylformamid umkristallisiert. EXAMPLE 1 13 1-Propyl-1,4-dihydro-3-carboxy-6-formylamino-cyclopentano- (h) -quinolone- (4) 3.16 g of 1-propyl-1,4-dihydro-3 carboxy-6 "nitro-cyclopentano- (h) -quinolone- (4) are dissolved in 150 ml of dimethylformamide and with the aid of hydrogen hydrogenated by Raney nickel under normal conditions. After filtering off the catalyst is diluted with water and the deposited 1-propyl-1,4-dihydro-3-carboxy-6-amino-cyclopentano- (h) -quinolone- (4) filtered off (1.4 g) and dried. Then the crude aminocyclopentanoquinolone heated to boiling in 13.5 g of formic acid-acetic acid mixed anhydride for 30 minutes. To after cooling, it is precipitated with ether, filtered off and recrystallized from dimethylformamide.
Man erhält 955 mg 1-Propyl-1,4-dihydro-3-carboxy-6-formylaminocyclopentano-(h)-chinolon-(4) vom Schmelzpunkt = 238-2400C.955 mg of 1-propyl-1,4-dihydro-3-carboxy-6-formylaminocyclopentano- (h) -quinolone- (4) are obtained of melting point = 238-2400C.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 1-Propyl-1,4-dihydro-3-carboxy-6-nitro-cyclopentano-(h)-chinolon-(4) wird wie folgt hergestellt: 1,62 g 1-Propyl-1,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano-th)-chinolon-(4) werden in 7,5 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und tropfenweise 1,17 mi Salpetersäure (100%ig) unter Eiskühlung eingetragen. Nach beendeter Zugabe wird noch 45 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt und dann auf Eis gegossen. Es wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.The 1-propyl-1,4-dihydro-3-carboxy-6-nitro-cyclopentano- (h) -quinolone- (4) required as starting material is prepared as follows: 1.62 g of 1-propyl-1,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano-th) -quinolone- (4) are dissolved in 7.5 ml of concentrated sulfuric acid and 1.17 ml of nitric acid dropwise (100%) entered under ice cooling. After the addition has ended, another 45 minutes stirred at room temperature and then poured onto ice. It is filtered off with Water washed and dried.
Man erhält 1,9 g rohes 1-Propyl-1,4-dihydro-3-carboxy-6-nitrocyclopentano-(h)-chinolon-(4) B e i s p i e 1 14 1-Allyl-3-carboxy-1,4-dihydro-6-amino-cyclopentano-(h)-chinolon-(4) 3,5 g 3-Carboxy4-hydroy-6-formylamino-cyclopentano- (h) -chinolin (gemäß Beispiel 9 b).1.9 g of crude 1-propyl-1,4-dihydro-3-carboxy-6-nitrocyclopentano- (h) -quinolone- (4) are obtained EXAMPLE 1 14 1-Allyl-3-carboxy-1,4-dihydro-6-amino-cyclopentano- (h) -quinolone- (4) 3.5 g of 3-carboxy4-hydroy-6-formylamino-cyclopentano- (h) -quinoline (according to example 9 b).
350 mg Kaliumjodid, 12,8g Kaliuscarbonat, 3,5 ml Wasser, 35 ml Dimethylformamid und 7,05 g Allylbromid werden 2 Stunden bei 70°C gerührt, dann wird vom anorganischen Material abgesaugt und das Filtrat zur Trockene eingedampft.350 mg potassium iodide, 12.8 g potassium carbonate, 3.5 ml water, 35 ml dimethylformamide and 7.05 g of allyl bromide are stirred for 2 hours at 70 ° C, then the inorganic Sucked off material and evaporated the filtrate to dryness.
Der Eindampfrest wird mit 35 ml 2n Natronlauge und 3 ml Dioxan 10 Minuten zum Rückflußsieden erhitzt und anschließend 50 ml Eisessig in die heiße Lösung unter Rühren eingetragen. Nach dem Abkühlen werden die abgeschiedenen Kristalle abgesaugt und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält 1,4 g l-Allyl-3-carboxy-1,4-dihydro-6-amino-cyclopentano-(h)-chinolon-(4) vom Schmelzpunkt = 253-2540C.The evaporation residue is 10 with 35 ml of 2N sodium hydroxide solution and 3 ml of dioxane Heated to reflux for minutes and then 50 ml of glacial acetic acid into the hot one Solution entered with stirring. After cooling, the deposited crystals are suctioned off and recrystallized from dimethylformamide. 1.4 g of l-allyl-3-carboxy-1,4-dihydro-6-amino-cyclopentano- (h) -quinolone- (4) are obtained from melting point = 253-2540C.
B e i s p i e 1 15 1-Allyl-3-carboxy-1,4-dihydro-6-formylamino-cyclopentano-(h)-chinolon-(4) 1,0 g 1-Allyl-3-carboxy-1,4-dihydro-6-amino-cyclopentano-(h)-chinolon-(4) werden 10 Minuten in 6,4 g Ameisensäure-Essigsäure-Mischanhydrid bei 1200C zum Rückfiußsieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird abfiltriert und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält 0,95 g 1-Allyl-3-carboxy-1,4-dihydro-6-formylamino-cyclopentano-(h)-chinolon-(4) vom Schmelzpunkt =250°C. EXAMPLE 1 15 1-Allyl-3-carboxy-1,4-dihydro-6-formylamino-cyclopentano- (h) -quinolone- (4) 1.0 g of 1-allyl-3-carboxy-1,4-dihydro-6-amino-cyclopentano- (h) -quinolone- (4) 10 minutes in 6.4 g of formic acid-acetic acid mixed anhydride at 1200C to reflux heated. After cooling, it is filtered off and recrystallized from dimethylformamide. 0.95 g of 1-allyl-3-carboxy-1,4-dihydro-6-formylamino-cyclopentano- (h) -quinolone- (4) are obtained of melting point = 250 ° C.
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