DE2207856A1 - CYCLOALKANOCHINOLONE CARBONIC ACID ESTERS AND PROCESS FOR THEIR PRODUCTION - Google Patents
CYCLOALKANOCHINOLONE CARBONIC ACID ESTERS AND PROCESS FOR THEIR PRODUCTIONInfo
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Description
BOEHRINGER MANNHEIM GMBH 1802BOEHRINGER MANNHEIM GMBH 1802
220785S220785S
Cycloalkanochinoloncarbonsäureester und Verfahren zu derenCycloalkanoquinolone carboxylic acid esters and processes for their
HerstellungManufacturing
In den deutschen Patentanmeldungen P 17 70 951.2, P 19 12 944.3, P 20 25 363.8, P 20 43 817.9 und P 20 11 885.8 sind Cycloalkanochinoloncarbonsäuren beschrieben. In diesen Anmeldungen sind teilweise auch die niederen Allylester der fraglichen Chirioloncarborisäuren beschrieben und beansprucht, ohne daß jedoch ihre besondere Bedeutung erkannt wurde.In the German patent applications P 17 70 951.2, P 19 12 944.3, P 20 25 363.8, P 20 43 817.9 and P 20 11 885.8 are cycloalkanoquinolone carboxylic acids described. In some of these applications, the lower allyl esters are also the ones in question Chirioloncarboric acids described and claimed without however, its particular importance was recognized.
Wir haben nunmehr gefunden, daß eine spezielle Gruppe dieser Cycloalkanochinoloncarbonsäureester, bei denen der Chinolonstickstoff durch einen Substituenten blockiert und die Cycloalkanobrücke die 7- und 8-Position des Chinolons verbindet, trotz relativ geringer in vitro Wirkung in vivo eine überraschend hohe antibakterielle Aktivität aufweisen und bereits in sehr geringen Konzentrationen das Wachstum von vielen grammnegativen und grammpositiven Mikroorganismen, wie z.B. Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Streptococcus pyogenes und Pseudomonas aeruginosa, welche als Erreger von Infektionskrankheiten bekannt sind,hemmen. Wegen der raschen Ausscheidung in den Urin sind diese Substanzen insbesondere zur Behandlung von Harnweginfektionen geeignet.We have now found that a special group of these cycloalkanoquinolone carboxylic acid esters, in which the quinolone nitrogen blocked by a substituent and the cycloalkano bridge connects the 7- and 8-position of the quinolone, have a surprisingly high antibacterial activity in vivo despite a relatively low in vitro effect and already in very low concentrations the growth of many gram negative and gram positive microorganisms such as Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Streptococcus pyogenes and Pseudomonas aeruginosa, which are causative agents of Infectious diseases are known to inhibit. Because of the rapid excretion in the urine, these substances are particular suitable for the treatment of urinary tract infections.
Es ist für den Fachmann selbstverständlich, daß dieser Unterschied zwischen der in vitro und der in vivo Wirkung nur auf einer Metabolisierung dieser Substanzen durch den menschlichen oder tierischen Organismus bewirkt werden kann. Ungeklärt ist jedoch noch welche Molekülveränderungen dabei auftreten und wieso die bekannten unveresterten Chinoloncarbonsäiiren diese wirkungs-It is obvious to the skilled person that this difference between the in vitro and the in vivo effect only on a metabolism of these substances by the human or animal organism can be effected. However, it is still unclear which molecular changes occur and why they occur known unesterified quinolone carboxylic acids have this
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steigernde Metabolisierung im Organismus nicht erleiden.do not suffer from increased metabolism in the organism.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demgemäß Cycloalkanochinoloncarbonsäureester der allgemeinen Formel IThe present invention accordingly relates to cycloalkanoquinolone carboxylic acid esters of the general formula I.
JiJi
. CO, R. CO, R
(D(D
in welcher R eine niedere Alkylgruppe, X eine niedere Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch Chlor, eine Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy- oder Alkylmercaptogruppe substituiert ist/oder eine niedere Alkenylgruppe und η eine der Zahlen 3 bis 5 bedeutet,in which R is a lower alkyl group, X is a lower alkyl group which is optionally substituted by chlorine, a hydroxy, alkoxy, acyloxy or alkylmercapto group / or a lower alkenyl group and η is one of the numbers 3 to 5,
sowie Verfahren zur Herstellung derselben. Weitere Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel I sowie die Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln mit antimikrobieller Wirkung.and methods of making the same. Further objects of the present invention are pharmaceutical preparations, characterized by a content of compounds of the formula I and the use of compounds of the formula I for the preparation of drugs with an antimicrobial effect.
Die erfindungsgemäßen Produkte können nach den in den obigen genannten Anmeldungen beschriebenen Verfahren erhalten werden, woran sich gegebenenfalls noch eine Veresterung oder N-Alkylierung anschließen kann. Die Herstell\mg der erfindungsgemäßen Produkte ist demnach dadurch gekennzeichnet, daß man entweder VerbindungenThe products according to the invention can according to the above mentioned applications described processes are obtained, which may also be an esterification or N-alkylation can connect. The manufacture of the products according to the invention is therefore characterized in that either connections
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der Formel II,of formula II,
in welcher X, R und η die oben genannte Bedeutung haben und X auch Wasserstoff sein kann,in which X, R and η have the abovementioned meaning and X can also be hydrogen,
oder Verbindungen der· Formel III,or compounds of formula III,
.0.0
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(HD(HD
in welcher X und R Wasserstoff sind oder die oben genannte Bedeutung haben und R, eine ω-Halogen-alkyl- oder «-Alkenylgruppe darstellt,in which X and R are hydrogen or have the meaning given above and R, a ω-halo-alkyl- or «-alkenyl group,
cyclisiert und die so erhaltenen Substanzen gegebenenfalls anschließend, in an sich bekannter Weise, in beliebiger Reihenfolge verestert, umestert, N-alkyliert, N-alkenyliert oder einen Substituenten im N-Alkylrest umwandelt.cyclized and the substances obtained in this way, optionally subsequently, in a manner known per se, esterified, transesterified, N-alkylated, N-alkenylated or in any order Converts substituents in the N-alkyl radical.
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Die Cyclisierung der Verbindungen II zu Cycloalkanochinolonderivaten der Formel I wird vorzugsweise under den Bedingungen der Gould-Jacobs Reaktion in einem inerten Lösungsmittel z. B. in "Dowtherm" (einem hochsiedenden Lösungsmittel der Firma Dow Chemical), Phthalsaurediäthylester, Diphenyläther oder Mineralöl bei einer Temperatur von 220-280 C, vorzugsweise bei 250 C durchgeführt, es ist jedoch auch möglich, die CyclisierungThe cyclization of the compounds II to give cycloalkanoquinolone derivatives of formula I is preferably under the conditions of the Gould-Jacobs reaction in an inert solvent, for. B. in "Dowtherm" (a high-boiling solvent from Dow Chemical), diethyl phthalate, diphenyl ether or Mineral oil carried out at a temperature of 220-280 C, preferably at 250 C, but it is also possible to carry out the cyclization
mittels wasser- bzw. alkoholabspaltender Mittel,, wie konzentrierte Schwefelsäure, Polyphosphorsäure oder Phosphoroxychlorid, durchzuführen.by means of water- or alcohol-releasing agents, such as concentrated Sulfuric acid, polyphosphoric acid or phosphorus oxychloride.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Substanzen II erhält man durch Umsetzung von Verbindungen der Formel IVThe substances II used as starting materials are obtained by reacting compounds of the formula IV
(IV)(IV)
NH - XNH - X
in welcher X und η die oben genannte Bedeutung haben,in which X and η have the meaning given above,
mit einem Malon— esterderivat der Formel Vwith a malonic ester derivative of the formula V
R - 0 - HC = CR - 0 - HC = C
:oor: oor
COORCOOR
(V)(V)
in der R einen niederen Alkylrest darstellt.in which R represents a lower alkyl radical.
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Die Cyclisierung der Verbindungen III erfolgt unter den Bedingungen einer Friedel-Crafts-Rectktion in wasserfreiem Medium mit Metallhalogeniden (z.B. Aluminiumchlorid, Bortrifluorid, Zinkchlorid) oder starken Mineralsäuren (z.B.The cyclization of the compounds III takes place under the conditions a Friedel-Crafts rectification in an anhydrous medium with metal halides (e.g. aluminum chloride, boron trifluoride, Zinc chloride) or strong mineral acids (e.g.
konzentrierte Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure) bzw. deren Anhydriden (z.B. Phosphorpentoxid).concentrated sulfuric acid or polyphosphoric acid) or their anhydrides (e.g. phosphorus pentoxide).
Die Veresterung von Verbindungen I, in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet, läßt sich unter deliydratisierenden Bedingungen mit einem Überschuß des betreffenden Alkohols durchführen. Die Dehydratisierung des Reaktionsgemischs kann entweder durch azeotrope Destillation mit einem als Schlepper dienenden Lösungsmittel (z.B. Methylenchlorid oder Benzol) oder durch den Zusatz dehydratisierender Substanzen (z.B. konzentrierte Schwefelsäure, Chlorwasserstoff oder Borfluoridätherat) erreicht werden. In einigen Fällen lassen sich Verbindungen I mit freier Carboxylgruppe auch mit Diazoalkanen alkylieren. Die Umesterung von Verbindungen I, in denen R eine Alkylgruppe bedeutet, wird in einem Überschuß des als Esterkomponente einzuführenden wasserfreien Alkohols unter Zusatz katalytischer Mengen von Mineralsäure, wie z.B. Chlorwasserstoff oder konzentrierte Schwefelsäure, oder Basen, wie z.B. Natriumhydroxyd oder Natriumalkoholat, durchgeführt.The esterification of compounds I in which R is a hydrogen atom means, can be under deliydrating conditions Carry out with an excess of the alcohol in question. The dehydration of the reaction mixture can either by azeotropic distillation with an entrainer solvent (e.g. methylene chloride or benzene) or by adding dehydrating substances (e.g. concentrated Sulfuric acid, hydrogen chloride or boron fluoride ether) can be achieved. In some cases, compounds I with a free carboxyl group can also be alkylated with diazoalkanes. The transesterification of compounds I in which R is an alkyl group is used in an excess of the ester component anhydrous alcohol to be introduced with the addition of catalytic amounts of mineral acid, such as hydrogen chloride or concentrated Sulfuric acid, or bases such as sodium hydroxide or sodium alcoholate.
Zur N-Alkylierung von Verbindungen I, in denen X Wasserstoff bedeutet, eignen sich insbesondere Alkylhalogenide bzw. -sulfate oder -tosylate, die man zweckmäßig in einem höher siedenden, inerten Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid zur Reaktion bringt.For the N-alkylation of compounds I in which X is hydrogen means, are particularly suitable alkyl halides or sulfates or tosylates, which are expediently in a higher boiling, inert solvents such as dimethyl sulfoxide or dimethylformamide to react.
Eine Reihe von Substituenten der N-Alkylgruppe läßt sich besonders günstig nachträglich umwandeln. So kann z.B. ein Hydroxysubstituent mit einem reaktiven Säurederivat acyliert werden. Als reaktives Derivat kommen dafür insbesondere die Anhydride und Halogenide infrage, die bevorzugt in inerten Lösungsmitteln unter Zusatz einer schwachen Base mit der Hydroxyverbindung zur Reaktion gebracht werden. Durch Umsetzen mit HalogenwasserstoffgasA number of substituents on the N-alkyl group are particularly suitable convert cheap afterwards. For example, a hydroxy substituent can be acylated with a reactive acid derivative. Particularly suitable reactive derivatives for this are the anhydrides and halides, which are preferably used in inert solvents be reacted with the hydroxy compound with the addition of a weak base. By reacting with hydrogen halide gas
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kann die Hydroxygruppe weiterhin in das entsprechende Halogenderivat überführt werden, wobei das entstehende Wasser vorzugsweise durch azeotrope Destillation abgetrennt wird. Stärkere Alkylierungsmittel, wie z.B. Alkylhalogenide oder Alkylsulfonate, überführen die Hydroxy- oder Mercaptosubstituenten in die Alkoxy- oder Alkylmercaptosubstituenten. Andererseits ist eine Abspaltung eines Alkoxy- oder Aralkoxysubstituenten durch Kochen mit Halogenwasserstoffsäure möglich, ohne daß dabei das übrige Molekülgerüst merklich angegriffen wird. Ferner kann die Halogenalkylgruppe durch Umsetzen mit dem Alkalisalz eines entsprechenden Mercaptans in einen Alkyl- oder Arylmercaptoalkylrest verwendet werden.the hydroxyl group can still be converted into the corresponding halogen derivative are transferred, the water formed is preferably separated off by azeotropic distillation. Stronger Alkylating agents, such as alkyl halides or alkyl sulfonates, convert the hydroxy or mercapto substituents into Alkoxy or alkyl mercapto substituents. On the other hand, an alkoxy or aralkoxy substituent can be split off Cooking with hydrohalic acid possible without that the rest of the molecular structure is noticeably attacked. Further, the haloalkyl group can be formed by reacting with the alkali salt of a corresponding mercaptan into an alkyl or aryl mercaptoalkyl radical be used.
N-Allylchinolone lassen sich vorzugsweise mit wässrigem Alkali, z.B. wässriger Natronlauge oder starken organischen Basen, gegebenenfalls unter Zusatz von Lösungsvermittlern (Alkohol, zyklischen Äthern, Dimethylsulfoxyd, etc.) in N-Vinylchinolone umlagern. Falls die N-Allylchinolone aus Chinolonen und Allylestern von starken Säuren unter Zusatz säurebindender Mittel (schwaches Alkali oder tertiäres Amin) hergestellt werden, kann man durch anschließendes Kochen nach Zusatz stärkerer Basen die Umlagerung direkt im gleichen Gefäß ohne Zwischenisolierung der Allylchinolone durchführen. Schwer umlagernde Allylchinolone können zur Beschleunigung der Reaktion mit Natriumalkoholat in Alkohol oder Dimethylsulfoxyd umgelagert werden.N-Allylquinolones can preferably be mixed with aqueous alkali, e.g. aqueous sodium hydroxide solution or strong organic bases, if necessary with the addition of solubilizers (alcohol, cyclic ethers, dimethyl sulfoxide, etc.) in N-vinylquinolones rearrange. If the N-allylquinolones from quinolones and allyl esters of strong acids with the addition of acid-binding agents (weak alkali or tertiary amine) can be prepared by subsequent boiling after adding stronger bases Carry out rearrangement directly in the same vessel without isolating the allylquinolones in between. Severe rearrangement allylquinolones can to accelerate the reaction with sodium alcoholate in alcohol or dimethyl sulfoxide are rearranged.
Die Bezeichnung niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkenylgruppe soll im Rahmen dieser Anmeldung eine Gruppe mit 1-5, vorzugsweise 1-3 C-Atomen bedeuten.In the context of this application, the term lower alkyl, alkoxy or alkenyl group is intended to mean a group with 1-5, preferably Mean 1-3 carbon atoms.
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Die Substanzen I können in Lösung, Suspension oder in fester Form enteral und parenteral applizicrt werden. Bevorzugt werden a ie in Form von Tabletten oder Divide es mit einem Y/irks toff gehalt von 100-500 rag pro Tablette verabfolgt. Die tabletten können dabei weitere feste Trägerstoffe, wie Stärke, Lactose, liethy1-cellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höherinolekulare Fettsäuren; Hagnesiumstearat, Gelatine, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthyleng3.ykol) und gegebenenfalls Geschmacks- und Farbstoffe, enthalten.The substances I can be administered enterally and parenterally in solution, suspension or in solid form. They are preferably administered in the form of tablets or dividers with an active ingredient content of 100-500 rag per tablet. The tablets can contain other solid carriers, such as starch, lactose, liethy1-cellulose, talc, highly disperse silicic acid, higher molecular weight fatty acids ; Magnesium stearate, gelatin, solid, high molecular weight polymers (such as polyethylene glycol) and, if necessary, flavorings and colorings.
Suspensionen werden vorzugsweise rait einein V/irkstoffgehalt von 20-100 mg/ml und Wasser als Lösungsmittel appliziert. Zur Stabilisierung der Suspension v/erden hochaolekulare, wasserlösliche Stoffe, wie Celluloseether oder Polyäthylenoxyd zugegeben. Ferner können Süßstoffe, Geschraacksstoffo, Aromen und Farbstoffe zugesetzt werden.Suspensions will preferably have an active ingredient content of 20-100 mg / ml and water is applied as a solvent. For stabilization High molecular weight, water-soluble substances such as cellulose ether or polyethylene oxide are added to the suspension. Furthermore can Sweeteners, flavors, flavors and colors are added.
Für Injektionslösungen werden die Verbindungen I1 bevorzugt in wässriger Lösung in Mengen von 10-100 mg/Dosis eingesetzt. Solche Injektionslösungen enthalten ferner die üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler, Puffer und Mannit oder Natriumchlorid in der zur Erzeugung einer isotonischen Lösung notwendigen Menge.For injection solutions, the compounds I 1 are preferably used in aqueous solution in amounts of 10-100 mg / dose. Such injection solutions also contain the usual additives such as stabilizers, solubilizers, buffers and mannitol or sodium chloride in the amount necessary to produce an isotonic solution.
In den nachsteheiiden Beispielen sind die neuen Verbindungen und die erfindungsgeroäßen Verfahren näher erläutert.In the examples below are the new compounds and the method according to the invention explained in more detail.
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-G--G-
u.gangen au went a
Beispiel 1example 1
l-Äthyl-3-carbathoxy-1,4-dihydro-cyclopentano(h)-chinolon-(4)l-ethyl-3-carbathoxy-1,4-dihydro-cyclopentano (h) -quinolone- (4)
Eine Mischung von 2,57 g l-Äthyl-3-carboxy-l,4-dihydro-cyclopentano(h)-chinolon-(4), 2,8 g Kaliumcarbonat, 4,5 g Äthyl jodid und 25 ml Dimethylformamid wird 2 Stunden bei 1OO C gerührt. Dann wird vom anorganischen Material heiß abgesaugt und das Filtrat mit 5O ml Wasser verdünnt. Es scheiden sich 2 g l-Äthyl-3-carbäthoxy-1,4-dihydro-cyclopentano (h)-chinolon-(4) ab. Dieses wird abfiltriert und getrocknet. Umkristallisation kann aus Dioxan erfolgen. Die Verbindung hat dann einen -Fp. = 143 - 145°.A mixture of 2.57 g of l-ethyl-3-carboxy-l, 4-dihydro-cyclopentano (h) -quinolone- (4), 2.8 g of potassium carbonate, 4.5 g of ethyl iodide and 25 ml of dimethylformamide are stirred at 100 ° C. for 2 hours. The inorganic material is then suctioned off while hot and the filtrate is diluted with 50 ml of water. 2 g are divorced l-ethyl-3-carbethoxy-1,4-dihydro-cyclopentano (h) -quinolone- (4) away. This is filtered off and dried. Recrystallization can be made from dioxane. The connection then has an -Fp. = 143-145 °.
1-Äthyl-3-carbomethoxy-1,4-dihydro-cyclopentano(h)-chinolon-(4)1-ethyl-3-carbomethoxy-1,4-dihydro-cyclopentano (h) -quinolone- (4)
Eine Mischung von 1,3 g l-Äthyl-3-carboxy-1,4-dihydro-cyclopentano (h)-chinolon-(4), 1,4 g Kaliumcarbonat, 2,1 g Methyl— jodid und 13 ml Dimethylformamid wird 2 Stunden bei 1OO°C gerührt. Dann wird vom anorganischen Material heiß abgesaugt und das Filtrat mit 25 ml Wasser verdünnt. Es scheiden sich 1,13 g reines l-Äthyl-3-carbomethoxy-l^-dihydro-cyclopentano (h)-chinolon-(4) vom Fp. = 135 - 137° ab. . - jA mixture of 1.3 g of 1-ethyl-3-carboxy-1,4-dihydro-cyclopentano (h) -quinolone- (4), 1.4 g potassium carbonate, 2.1 g methyl- iodide and 13 ml of dimethylformamide are stirred at 100 ° C. for 2 hours. Then the inorganic material is hot suctioned off and the filtrate is diluted with 25 ml of water. 1.13 g of pure l-ethyl-3-carbomethoxy-l ^ -dihydro-cyclopentano separate (h) -quinolone- (4) from m.p. = 135-137 °. . - j
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Beispiel 3Example 3
l-Äthyl-S-carbopropoxy-l^-dihydro-cyclopentano (h) -chinolon- (4)l-ethyl-S-carbopropoxy-l ^ -dihydro-cyclopentano (h) -quinolone- (4)
Eine Mischung von 1,3 g l-Äthyl-3-carboxy-l,4-dihydro-cyclopentano(h)-chinolon-(4), 1,4 g Kaliumcarbonat, 2,58 g n-Propyljodid und 13 ml Dimethylformamid wird 2 Stunden bei 100 C gerührt. Dann wird vom anorganischen Material heiß abgesaugt und das FiItrat mit 25 ml Wasser verdünnt. Es scheiden sich 1,29 g 1-Äthyl-3-carbopropoxy-1,4-dihydro-cyclopentano(h)-chinolon-(4) vom Fp. = 150 - 154°C ab.A mixture of 1.3 g of l-ethyl-3-carboxy-l, 4-dihydro-cyclopentano (h) -quinolone- (4), 1.4 g of potassium carbonate, 2.58 g of n-propyl iodide and 13 ml of dimethylformamide are stirred at 100 ° C. for 2 hours. The inorganic material is then filtered off with suction while hot and the filtrate is diluted with 25 ml of water. It divorced 1.29 g 1-ethyl-3-carbopropoxy-1,4-dihydro-cyclopentano (h) -quinolone- (4) from melting point = 150-154 ° C.
l-[ß-Chloräthyl]-l^-dihydro-S-carbäthoxy-cyclopentano(h)-chinolon-(4) l- [ß-chloroethyl] -l ^ -dihydro-S-carbäthoxy-cyclopentano (h) -quinolone- (4)
1,25 g l-[ß-Chloräthyl]-l,4-dihydro-3-carboxy-cyclöpentano(h)-chinolon-(4) werden in 40 ml absolutem Äthanol suspendiert und ca. 20 Stunden trockenes Salzsäuregas unter Rückflußkochen eingeleitet. Der Fortgang der Reaktion wird chromatografisch verfolgt. Anschließend wird abgekühlt und mit kaltem Wasser ausgefällt. Zur Abtrennung von nicht verestertem Material wird mit ca. 60 ml heißem Benzol ausgekocht, filtriert und das Benzolfiltrat eingeengt, dabei fällt 0,6 g reines !-[ß-Chloräthjyl] l,4-dihydro-3-carbäthoxy-cyclopentano{h}-chinalG2i vom Fp. = 181° an. 1.25 g of 1- [ß-chloroethyl] -l, 4-dihydro-3-carboxy-cyclöpentano (h) -quinolone- (4) are suspended in 40 ml of absolute ethanol and dry hydrochloric acid gas is introduced under reflux for about 20 hours. The progress of the reaction is followed by chromatography. It is then cooled and precipitated with cold water. To separate off non-esterified material, the mixture is boiled with approx. 60 ml of hot benzene, filtered and the benzene filtrate is concentrated, 0.6 g of pure! - [ß-chloroethyl] 1,4-dihydro-3-carbäthoxy-cyclopentano {h} -chinalG2i from mp = 181 ° on.
309^34/1103309 ^ 34/1103
- IO -- OK -
Beispiel 5Example 5
l-[ß-Hydroxyäthyl]-S-carbäthoxy-l^-dihydro-cyclopentanodi)-chinolon-(4) l- [ß-hydroxyethyl] -S-carbethoxy-l ^ -dihydro-cyclopentanodi) -quinolone- (4)
Eine Mischung von 680 mg l-[ ß-Hydroxyäthyl] -3-carboxy-l,4-dihydro-cyclopentano(h)-chinolon-(4),
700 mg Kaliumcarbonat, 1,13 g Äthyljodid und 7 ml Dimethylformamid wird 2 h bei
100 C (Badtemperatur) gerührt. Dann wird vom anorganischen
Material heiß abgesaugt und das Filtrat mit ca. 15 ml Wasser verdünnt. Es scheiden sich 570 mg l-[ß-Hydroxyäthyl]-3-carbäthoxy-l,4-dihydro-cyclopentano(h)-chinolon
vom Fp. =
198 - 203° ab.A mixture of 680 mg of 1- [ß-hydroxyethyl] -3-carboxy-1,4-dihydro-cyclopentano (h) -quinolone- (4), 700 mg of potassium carbonate, 1.13 g of ethyl iodide and 7 ml of dimethylformamide is added for 2 hours at
100 C (bath temperature) stirred. Then from the inorganic
The material is sucked off while hot and the filtrate is diluted with approx. 15 ml of water. 570 mg of l- [ß-hydroxyethyl] -3-carbethoxy-1,4-dihydro-cyclopentano (h) -quinolone separated from the mp =
198 - 203 ° from.
l-[ß-Methoxyäthyl]-3-carbäthoxy-l,4-dihydro-cyclopentano(h)-chinolon-(4) 1- [ß-methoxyethyl] -3-carbethoxy-1,4-dihydro-cyclopentano (h) -quinolone- (4)
Eine Mischung von 770 mg l-[ß-Methoxyäthyl]-3-carboxy-l,4-dihydro-cyclopentano(h)-chinolon-(4),
740 mg Kaliumcarbonat, 1,25 g Äthyljodid und 7,7 ml Dimethylformamid wird 2 Stunden
bei 100 C (Badtemperatur) gerührt. Dann wird vom anorganischen Material heiß abgesaugt und das Filtrat mit 20 ml Wasser verdünnt.
Dabei scheiden sich 710 mg l-[ß-Methoxyäthyl]-3-carbäthoxy-l,4-dihydro-cyclopentano(h)-chinolon-(4)
vom Fp. =
169 - 170°C ab.A mixture of 770 mg of 1- [ß-methoxyethyl] -3-carboxy-1,4-dihydro-cyclopentano (h) -quinolone- (4), 740 mg of potassium carbonate, 1.25 g of ethyl iodide and 7.7 ml of dimethylformamide is used Stirred for 2 hours at 100 ° C. (bath temperature). The inorganic material is then suctioned off while hot and the filtrate is diluted with 20 ml of water. 710 mg of 1- [ß-methoxyethyl] -3-carbethoxy-1,4-dihydro-cyclopentano (h) -quinolone- (4) are separated from the melting point
169 - 170 ° C.
3098^4/11033098 ^ 4/1103
Beispiel 7Example 7
l-[ß-Hydroxyäfhyl] -S-carbomethoxy-l^-dihydro-cyclopentanoih)-chinolon-(4) 1- [ß-Hydroxyäfhyl] -S-carbomethoxy-l ^ -dihydro-cyclopentanoih) -quinolone- (4)
Eine Mischung von 2,73 g l-[ß-Hydroxyäthyl] ~3-carboxy-l,4-dihydro-cyclopentano(h)-chinolon-(4), 2,8 g Kaliumcarbonat, 4,2 g Methyljodid und 14 ml Dimethylformamid wird 2 Stunden bei 1OO C gerührt. Dann wird heiß vom anorganischen Material abgesaugt und das Filtrat mit ca. 40 ml Wasser verdünnt. Dabei scheiden sich 1,9 g' l-[ ß-Hydroxyäthyl] -3~carbomethoxy-l,4-dihydro-cyclopentano(h)-chinolon ab. Nach 2-maliger Umkristallisation aus Gemischen von Dimethylformamid und Dimethylsulfoxyd hat die Substanz einen Schmelzpunkt von 233 C.A mixture of 2.73 g of l- [ß-hydroxyethyl] ~ 3-carboxy-1,4-dihydro-cyclopentano (h) -quinolone- (4), 2.8 g of potassium carbonate, 4.2 g of methyl iodide and 14 ml of dimethylformamide are added for 2 hours stirred at 100 C. Then the inorganic material is sucked off hot and the filtrate is diluted with approx. 40 ml of water. Included 1.9 g of l- [β-hydroxyethyl] -3-carbomethoxy-1,4-dihydro-cyclopentano (h) -quinolone separate away. After recrystallization twice from mixtures of dimethylformamide and dimethyl sulfoxide the substance has a melting point of 233 C.
1- [ ß-Hydroxyäthyl] -3-carbobutoxy-l ,4-dihydro-cyclopentano (h) chinolon- (4)1- [ß-hydroxyethyl] -3-carbobutoxy-1,4-dihydro-cyclopentano (h) quinolone (4)
Eine Mischung von 2,73 g l-[ ß-Hydroxyäthyl]-3-carboxy-l,4- ■ dihydro-cyclopentano(h)-chinolon-(4), 2,8g Kaliumcarbonat, 5,5 g n-Butyljodid und 13,6 ml Dimethylformamid wird 2 Stunden bei lOO C gerührt. Dann wird vom anorganischen Material heiß abgesaugt und das Filtrat mit ca. 40 ml Wasser verdünnt. Es scheiden sich 2,15 g l-[ß-Hydroxyäthyl]- 3-carbobutoxy-l, 4-dihydro-cyclopentano(h)-chinolon-(4) ab. Nach zweimaliger Umkirstallisation aus wäßrigem Dimethylformamid hat die Substanz einen Schmelzpunkt von 149 C.A mixture of 2.73 g of l- [ß-hydroxyethyl] -3-carboxy-l, 4- ■ dihydro-cyclopentano (h) -quinolone- (4), 2.8g potassium carbonate, 5.5 g of n-butyl iodide and 13.6 ml of dimethylformamide are added for 2 hours stirred at 100C. The inorganic material is then suctioned off while hot and the filtrate is diluted with approx. 40 ml of water. It 2.15 g of l- [ß-hydroxyethyl] -3-carbobutoxy-1,4-dihydro-cyclopentano (h) -quinolone- (4) separate away. After two repairs from aqueous dimethylformamide, the substance has a melting point of 149 C.
309834/1103309834/1103
Beispiel 9Example 9
1- [ y-Hydroxypropyl] -3-carbäthoxy-l ^-dihydro-cyclopentano (h) -chinolon-(4)1- [y-hydroxypropyl] -3-carbethoxy-l ^ -dihydro-cyclopentano (h) -quinolone- (4)
Eine Mischling von 1,43 g l-[)f-Hydroxypropyl] -S-carboxy-l^-dihyärocyclopentano(h)-chinolon-(4), 1,4 g Kaliumcarbonat, 2,35 g Äthyljodid und 14,3 ml Dimethylformamid werden 2 Stunden bei 100 C (Badtemperatur) gerührt. Dann wird heiß vom anorganischen Material abgesaugt und das Filtrat mit ca. 40 - 50 ml Wasser verdünnt. Es scheiden sich 0,9 g l-[y-Hydroxypropyl] -3-carbäthoxyl,4-dihydro-cyclopentano(h)-chinolon-(4) ab. Nach Umkristallisation aus Äthanol oder Dioxan hat die Substanz einen Schmelzpunkt von 184°C.A hybrid of 1.43 g of l - [) f-hydroxypropyl] -S-carboxy-l ^ -dihyärocyclopentano (h) -quinolone- (4), 1.4 g of potassium carbonate, 2.35 g of ethyl iodide and 14.3 ml of dimethylformamide are added for 2 hours 100 C (bath temperature) stirred. Then the inorganic material is sucked off hot and the filtrate with approx. 40 - 50 ml of water diluted. 0.9 g of l- [y-hydroxypropyl] -3-carbethoxyl, 4-dihydro-cyclopentano (h) -quinolone- (4) separate away. After recrystallization from ethanol or dioxane, the substance has a melting point of 184 ° C.
Beispiel 10Example 10
1-[Propen(1')-yl-(l')]-S-carbäthoxy-l^-dihydro-cyclopentanoih)- chinolon-(4) 1- [propene (1 ') - yl- (l')] - S-carbethoxy-l ^ -dihydro-cyclopentanoih) - quinolone- (4)
Eine Mischung von 538 mg l-[Propen- (1') -yl-(l') ] -S-dihydro-cyclopentano(h)-chinolon-(4), 560 mg Kaliumcarbonat, 936 mg Äthyljodid und 2,8 ml Dimethylformamid werden 2 Stunden bei 100 C (Badtemperatur) gerührt. Dann wird vom anorganischen Material heiß abfiltriert, mit etwas heißem Dimethylformamid nachgewaschen und das Filtrat mit ca. 10 ml Wasser verdünnt. Es scheiden sich 500 mg l-[Propen(1')-yl-(l')]-3-carbäthoxy-1,4-dihydro-cyclopentano(h)-chinolon-(4) vom Schmelzpunkt = 156 - 159°C ab.A mixture of 538 mg of l- [propene- (1 ') -yl- (l')] -S-dihydro-cyclopentano (h) -quinolone- (4), 560 mg potassium carbonate, 936 mg ethyl iodide and 2.8 ml dimethylformamide are 2 hours stirred at 100 C (bath temperature). The inorganic material is then filtered off while hot, with a little hot dimethylformamide washed and the filtrate diluted with approx. 10 ml of water. 500 mg of l- [propene (1 ') - yl- (l')] - 3-carbethoxy-1,4-dihydro-cyclopentano (h) -quinolone- (4) separate from melting point = 156-159 ° C.
309834/1103309834/1103
l-Äthvl-3-carbäthoxy-l,4-dihydro-cvclopentano(h)-chinolon-^) l-Äthvl-3-carbäthoxy-1,4-dihydro-cvclopentano (h) -quinolone- ^ )
Eine Mischling von 856 mg 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-cyclopentano(h) - chinolin, 932 mg Kaliumcarbonat, 4,2 ml Dimethylformamid und 1,56 g Äthyljodid werden 2 Stunden bei 1OO°C gerührt. Es wird · heiß vom anorganischen Material abfiltriert und nach dem Abkühlen mit ca. 10 ml Wasser versetzt, 10 Minuten stehen gelassen und abfiltriert. Das ausgefallene Produkt (220 mg) wird verworfen, da es sich nicht um den gewünschten Äthylester handelt. Das FiItrat wird mit ca. 20 ml Wasser verdünnt und einen Tag stehen gelassen, danach scheiden sich 550 mg l-Äthyl-3-carbäthoxy-l,4-dihydro-cyclopentano(h)-chinolon-(4) ab, das laut Chromatogramm etv/as Ausgangsmaterial enthält. Eine Reinigung . kann durch Extraktion mit Benzol erfolgen. Die Verbindung hat dann einen Fp. von = 143 - 145°C.A hybrid of 856 mg of 3-carbethoxy-4-hydroxy-cyclopentano (h) -quinoline, 932 mg of potassium carbonate, 4.2 ml of dimethylformamide and 1.56 g of ethyl iodide are stirred at 100 ° C. for 2 hours. It is · hot from inorganic material filtered off and after cooling with about 10 ml of water, 10 minutes left and filtered. The precipitated product (220 mg) is discarded since it is not the desired ethyl ester. The filtrate is diluted with about 20 ml of water and left to stand for a day, after which 550 mg of 1-ethyl-3-carbethoxy-1,4-dihydro-cyclopentano (h) -quinolone- (4) separate out, according to the chromatogram etv / as contains starting material. A cleaning. can be done by extraction with benzene. The compound then has a melting point of 143-145 ° C.
Nach der gleichen Arbeitsvorschrift läßt sich das 1-Äthyl-3-carbäthoxy-l,4-dihydro-cyclopentano(h)-chinolon-(4) auch aus 3-Carboxy-4-hydroxy-cyclopentano(h)-chinolin und entsprechend erhöhten Reagenzmengen herstellen.The 1-ethyl-3-carbethoxy-1,4-dihydro-cyclopentano (h) -quinolone- (4) can also be increased from 3-carboxy-4-hydroxy-cyclopentano (h) -quinoline and correspondingly according to the same procedure Prepare reagent quantities.
l-Propyl-3l-propyl-3 -carbäthoxy-1,4-dihydro-cyclopentano(h)-chinolon--carbethoxy-1,4-dihydro-cyclopentano (h) -quinolone- (4(4th ))
Eine Mischung von 1,5 g l-Propyl-3-carboxy-1,4-dihydro-cyclopentano
(h)-chinolon-(4), 1,53 g Kaliumcarbonat, 2,59 g Äthyl-
jodid und 7,5 ml Dimethylformamid werden 2 Stunden "bei 1OÖ C
gerührt. Es wird vom anorganischen Material abfiltriert und das Filtrat mit 40 ml Wasser versetzt, dabei scheidet sich reines
l-Propyl-3-carbäthoxy-1,4-dihydro-cyclopentano (h)-chinolon-(4)
ab, welches abgesi
Ausbeute: 1,56 g. A mixture of 1.5 g of l-propyl-3-carboxy-1,4-dihydro-cyclopentano (h) -quinolone- (4), 1.53 g of potassium carbonate, 2.59 g of ethyl iodide and 7.5 ml Dimethylformamide is stirred for 2 hours at 10 ° C. The inorganic material is filtered off and 40 ml of water are added to the filtrate , pure 1-propyl-3- carbethoxy-1,4-dihydro-cyclopentano (h) -quinolone- (4) from which sec
Yield: 1.56 g.
ab, welches abgesaugt und getrocknet wird. Fp..= 131 - 133 C. from, which is sucked off and dried. Fp .. = 131 - 133 C.
3^9834/11033 ^ 9834/1103
Beispiel 13Example 13
l-[ß-Acetoxy-äthyl]-3-carbäthoxy-l,4-dihydro-cyclopentano(h)-chinolon-(4) 1- [ß-acetoxy-ethyl] -3-carbethoxy-1,4-dihydro-cyclopentano (h) -quinolone- (4)
1,3 g l-[ß-Hydroxyäthyl]-3-carbäthoxy-l,4-dihydro-cyclopentano (h)-chinolon-(4) werden mit 13 ml Acetanhydrid 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen kristallisiert das l-[ß-Acetoxy-äthyl]-3-carbäthoxy-l,4-dihydro-cyclopentano(h)-chinolon beim Anreiben mit einem Glasstab aus. Es wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet.1.3 g of l- [ß-hydroxyethyl] -3-carbethoxy-1,4-dihydro-cyclopentano (h) -quinolone- (4) are refluxed with 13 ml of acetic anhydride for 1 hour. After cooling, the 1- [ß-acetoxy-ethyl] -3-carbethoxy-1,4-dihydro-cyclopentano (h) -quinolone crystallizes when rubbing with a glass rod. It is filtered off, washed with ether and dried.
Ausbeute: 1,11 g. Umkristallisation kann aus DMF erfolgen. Die Verbindung hat dann einen Schmelzpunkt von 196 - 198 .Yield: 1.11 g. Recrystallization can be done from DMF. The compound then has a melting point of 196-198.
Beispiel 14Example 14
1-f ß-Methylmercapto-äthyll -S-carbomethoxy-l^-dihydro-cvclopentano« (h) -chinolon- (4) 1-f ß-methylmercapto-ethyl -S-carbomethoxy-l ^ -dihydro-cvclopentano « (h) -quinolone- (4)
Eine Mischung aus 100 mg l-[ß-Methylmercapto-äthyl] -3-carboxyl,4-dihydrocyclopentano(h)-chinolon-(4) , 1 ml Dimethylformamid, 141 mg Methyljodid und 91 mg Kaliumcarbonat werden 1 Stunde bei 100°C gerührt, anschließend wird heiß vom anorganischen Material abgesaugt und das Filtrat mit wenig Wasser versetzt, dabei scheidet sich reines l-[ß-Methylmercapto-äthyl]-3-carbomethoxy-1,4-dihydro-cyclopentano(h)-chinolon-(4) ab. Dieses wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet! Ausbeute: 70 mg. Schmelzpunkt = 163 - 166,5 C.A mixture of 100 mg of l- [ß-methylmercapto-ethyl] -3-carboxyl, 4-dihydrocyclopentano (h) -quinolone- (4) , 1 ml of dimethylformamide, 141 mg of methyl iodide and 91 mg of potassium carbonate are 1 hour stirred at 100 ° C, then the inorganic material is sucked off hot and the filtrate is mixed with a little water, this separates pure l- [ß-methylmercapto-ethyl] -3-carbomethoxy-1,4-dihydro-cyclopentano (h) -quinolone- (4) away. This is filtered off, washed with water and dried! Yield: 70 mg. Melting point = 163 - 166.5 C.
■ ' L■ 'L
30983A / 110330983A / 1103
Beispiel 15Example 15
l-[ß-Methylmercapto-äthyl]-3~carbomethoxy~l,4-dihydro-cyclopentano-(h)-chinolon-(4) 1- [ß-methylmercapto-ethyl] -3 ~ carbomethoxy ~ 1,4-dihydro-cyclopentano- (h) -quinolone- (4)
20 mg l~[ß-Methylrnercapto~äthyl] -3-carboxy-1,4-dihydro-cyclopentano (h)-chinolon-(4) werden in 1 ml einer mit Diazomethan gesättigten Methanol/Methylenchlorid Mischung (Mischungsverhältnis 1:1) 30 Minuten bei Zimmertenrperatur stehen gelassen. Danach wird noch l.ml der obigen Diazoir.ethanlösung zugegeben und weitere 30 Minuten bei 50 stehen gelassen. Anschließend wird eingedampft, mit wenig Methanol angerieben und abfiltriert. Ausbeute: 10 mg . Fp.' = 163 - 166°C.20 mg l ~ [ß-methylcapto ~ ethyl] -3-carboxy-1,4-dihydro-cyclopentano (h) -quinolone- (4) are dissolved in 1 ml of a methanol / methylene chloride mixture saturated with diazomethane (mixing ratio 1: 1) left to stand for 30 minutes at room temperature. Then 1 ml of the above diazoirethane solution is added and left at 50 for a further 30 minutes. It is then evaporated, rubbed with a little methanol and filtered off. Yield: 10 mg. Fp. ' = 163 - 166 ° C.
Nach der gleichen ArbeitsVorschrift oder aber analog Beispiel kann aus l-Propyl-3-carboxy-1,4~dihydro-cyclohexano(h)-chinolon-(4) l-Propyl-3-carbomethoxy-l,4-dihydro-cyclohexano(h)-chinolon-(4) (Schmp. = 144 - 146°C) hergestellt werden.According to the same working instructions or analogously to the example, l-propyl-3-carbomethoxy-1,4 -dihydro-cyclohexano ( h) -quinolone- (4) (melting point = 144-146 ° C).
l-[ß-Tosyloxy-äthyl]-3-carbäthoxy-l,4-dihydro-cyclopentano(h)-chinolon-(4) 1- [ß-Tosyloxy-ethyl] -3-carbethoxy-1,4-dihydro-cyclopene tano (h) - quinolone- (4)
Eine Mischung aus 500 mg l-[ß-Tosyloxy-äthyl]-3-carboxy-l,4-dihydro-cyclopentano(h)-chinolon-(4), 5 ml Dimethylformamid, 750 mg Kthyljodid und 375 mg Kaliumcarbonat werden 1 1/2 Stunden bei 50 C gerührt, dann wird vom anorganischen Material abfiltriert, mit etwas Wasser versetzt und die abgeschiedene Substanz abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet1' (350 mg). Nach Uirikristallisation (z.B. aus Dioxan) werden 250 mg reines l-[ß-Tosyloxy-äthyl]-3-carbäthoxy-l,4-dihydrocyclopentano (h) -chinolon- (4) vom Schmp. 189° erhalten.A mixture of 500 mg of 1- [ß-tosyloxy-ethyl] -3-carboxy-1,4-dihydro-cyclopentano (h) -quinolone- (4), 5 ml of dimethylformamide, 750 mg of ethyl iodide and 375 mg of potassium carbonate are 1 1 / Stirred for 2 hours at 50 ° C., then the inorganic material is filtered off, a little water is added and the deposited substance is filtered off, washed with water and dried 1 '(350 mg). After uricrystallization (for example from dioxane) 250 mg of pure 1- [ß-tosyloxyethyl] -3-carbethoxy-1,4-dihydrocyclopentano (h) -quinolone- (4) with a melting point of 189 ° are obtained.
•A 309834/1103• A 309834/1103
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