DE2200259C3 - 1,2,3,4,6,7,12,12b-E-Octahydroindolo eckige Klammer auf 2,3a eckige Klammer zu chinolizyliden-essigsäureäthylester, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung zur Herstellung von (+-)-Ebumamonin - Google Patents

Description

2. Verfahren zur Herstellung des 1,23,4,6,7,12,12b-E-Octahydroindolo[23a]chinolizylidenessigsäureäthylesters gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen 5-Halogenvaleriansäurealkylester der allgemeinen Formel

X-(CH₂U-CO₂R₁

(H)

worin X ein Chlor- oder Bromatom und Ri einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit Tryptamin in Anwesenheit eines basischen Mittels in einem Alkohol umsetzt, das erhaltene N-[/?-(3'-Indolyl)-äthyl]-2-oxopiperidin der Formel

(ΙΠ)

mit einem Dehydratisierungsmittel in Gegenwart einer organischen Base und dann mit einer starken Säure der allgemeinen Formel HY, worin Y ein Perchlorate Chlorid- oder Bromid-Anion bedeutet, umsetzt, das entstehende \ 22,4,6,7 ·Ηεχ&\\χάτο-\2Η-indolo[2,3a]chinoliziniumsalz der allgemeinen Formel

(IV)

mit einer anorganischen Base behandelt, das erhaltene 23,4,6,7,12-Hexahydroindolo[2,3a]chinolizin der Formel

(V)

40 nolizin der Formel

(Vl)

in Gegenwart eines basischen Mittels mit einem Phosphonoessigsäureäthylester der allgemeinen Formel

(R₂ O)₂ P-

-CH₂CO₂C₂H₅

(VlI)

worin R₂ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, behandelt.

3. Verwendung des l^/W.l^^b-E-Octahydroindolo[23a]chinolizylidenessigsäureäthylesters der Formel I zur Herstellung von (±)-Eburnamonin der Formel

(VIII)

dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Forme] I in Gegenwart von Kupfer(I)-chlorid mit einem Äthylmagnesiumhalogenid umsetzt.

Die Erfindung betrifft den 1,23,4,6,7,12,12b-E-0ctahydroindolo[2,3a]chinolizylidenessigsäureäthylester, ein Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung zur Herstellung von (±)-Eburnamonin der Formel

(VIII)

mit Dibenzoylperoxid in Gegenwart von Hydrochinon umsetzt und die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen Base behandelt und das erhaltene Es ist bekannt, daß Eburnamonin aus verschiedenen Pflanzenarten, wie Vinca minor und Hunteria Eburnta, isoliert wurde.

Eburnamonin besitzt interessante pharmakologische Eigenschaften. Diese Verbindung ruft eine Hypertension hervor, die von einer Atmungs- und Herz-Stimulierung und einer Tonussteigerung begleitet wird.

Weiterhin kann Eburnamonin als Ausgangsmaterial bei der Synthese von bekannten analogen Verbindungen, die eine interessante physiologische Wirkung zeigen, verwendet werden.

Erfindungsgemäß kann reines Eburnamonin auf synthetischem Wege, bei dem kein Ausgangsmaterial pflanzlichen Ursprungs benötigt wird, dessen Gewinnung häufig umständlich und aufwendig ist, hergestellt werden.

Es sind bereits Verfahren zur Totalsynthese von Eburnamonin bekannt (vgL unter anderem Bartlett und Mitarbeiter, Joum. Am. Chem. Soc, 82,5941 [I960]); jedoch ist bei diesen Verfahren eine Trennung der Stereoisomeren erforderlich, wodurch es nicht möglich wird, das Produkt mit ausreichender Ausbeute zu erhalten. Daher sind diese Verfahren für die Durchführung in industriellem Maßstab nicht geeignet.

Die Erfindung gestattet es, diese Nachteile zu vermeiden.

Das erfindungsgemäße Zwischenprodukt

l,23A6,7i2,12b-E-Ottahydroindolo[2,3a]chinolizylidenessigsäureäthylester der Formel

(D

CO₂C₂H₅

X-(CH₂U-CO₁R₁

(II)

IO

für die Herstellung des (±)-Eburnamonins wird erfindungsgemäß nach einem Verfahren hergestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen 5-Halogenvaleriansäurealkylester der allgemeinen Formel

35

worin X ein Chlor- oder Bromatom und Ri einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit Tryptamin in Anwesenheit eines basischen Mittels in einem Alkohol umsetzt, das erhaltene N-[0-(3'-lndolyl)-äthyl]-2-oxopiperidin der Formel

45

(HI)

mit einem Dehydratisierungsmittel in Gegenwart einer organischen Base und dann mit einer starken Säure der allgemeinen Formel HY, worin Y ein Perchlorat-, Chlorid- oder Bromid-Anion bedeutet, umsetzt, das entstehende l,2,3,4,6,7-Hexahydro-12H-indolo[2,3a]chinoliziniumsalz der allgemeinen Formel

(IV)

55

60

2,3,4,6,7,12-Hexahydroindolo[23aJchinolizin der Formel

(V)

mit Dibenzoylperoxid in Gegenwart von Hydrochinon umsetzt und die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen Base behandelt und das erhaltene 1 - Benzoyloxy-23,4,6,7,12-hexahydro-indolo[2,3a]chinolizin der Formel

(VI)

in Gegenwart eines basischen Mittels mit einem Phosphonoe^sigsäureäthylester der allgemeinen Formel

(R₂O)₂P-CH₂CO₂C₂H₅

(VII)

mit einer anorganischen Base behandelt, das erhaltene worin R₂ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, behandelt.

Erfindungsgemäß wird der ernaltene

1,2,3,4,6,7,12,12b-E-Octahydroindolo[2,3a]chinolizylidenessigsäureäthylester der Forme! I zur Herstellung des (±)-Ebumamonins verwendet, indem er mit einem Äthylmagnesiumhalogenid in Gegenwart von Kupfer(I)-chlorid behandelt wird.

Die l,2,3,4,6.7-Hexahydro-12H-indolo[2,3a]chinoliziniumsalze mit starken Säuren und insbesondere das Perchlorat des 23,4,6,7,12-Hexahydroindolo[2,3a]chinolizins, die als Zwischenprodukte des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet werden, sind in der Literatur beschrieben worden (vgl. W e η k e r t und Mitarbeiter, Joum. Am. Chem. Soc, 84,4914 [1962], M ο r i s ο η und Mitarbeiter, Journ. Org. Chem., 29, 2771 [1964] und Dolby und Mitarbeiter, Jörn.Org.Chem., 32, 1391 [1967]); jedoch unterscheiden sich die Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen von dem erfindungsgemäßen Verfahren. Weiterhin ist bei diesen Verfahren eine gegenüber dem erfindungsgemäßen Verfahren höhere Anzahl von Verfahrensstufen erforderlich, die unterschiedliche Ausbeuten ergeben, wodurch die Gesamtausbeute der Synthese beeinflußt wird.

In einer bevorzugten Ausführungsform verwendet man als 5-Halogenvaleriansäurealkylester, den man mit dem Tryptamin umsetzt, den 5-Bromvaleriansäureäthylester. Diese Reaktion erfolgt in Gegenwart von Kaliumcarbonat in Anwesenheit von Butanol. Als basisches Mittel kann man auch andere Alkalicarbonate, wie Natriumcarbonat, oder Alkoholate, wie Natriumtert.-butylat, oder auch Alkalihydroxide, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder auch tertiäre Amine, wie Triäthylamin, verwenden.

Das Dehydratisierungsmittel, das man auf das N-rj3-(3'-IndolyI)-äthyl]-2-oxopiperidin der Formel III

22 OO 259

einwirken läßt, ist vorzugsweise Phosphoroxychlorid. Es ist ebenfalls möglich, andere Dehydratisierungsmittel, wie Aluminiumchlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphorsäureanhydrid oder Thionylchlorid, einzusetzen. Als organische Base, in deren Gegenwart diese Reaktion abläuft, kann man insbesondere ein tertiäres Amin, wie Trimethylamin, Triäthylamin, N-Methylpiperidin, Pyridin, N-Methylpyrrolidin, Chinolein oder Ν,Ν-DimethylaniUn, verwenden.

Die anorganische Base, mit der man das 1,2,3,4,6,7-Hexahydro-12H-indolo[23a]chinolizinhimsaIz der allgemeinen Formel IV umsetzt, ist vorzugsweise Ammoniak.

Es ist ebenfalls möglich, bei dieser Behandlung ein Alkalihydroxid, wie Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid, einzusetzen.

Das basische Mittel, in dessen Gegenwart die Behandlung des l-Benzoyloxy^AöJ.^-Hexahydroindolo[23a]chinolizins der Formel VI mit dem Phosphonoessigsäureäthylester der allgemeinen Formel VII erfolgt, ist vorzugsweise Natriumhydrid. Man kann diese Reaktion auch in Anwesenheit eines Alkaiialkoholats, wie Natriummethylat, Natrium-tert.-butylat, Natrium-terL-amylat oder auch in Gegenwart eines Alkaliamids, wie Natriumamid, durchführen.

Was die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung, d. h. die Herstellung von (± )-Eburnamonin aus

denessigsäureäthylester der Formel I anbelangt, ist festzustellen, daß nicht versucht wurde, das klassische Produkt der 1,4-Addition eines Äthylanions an ein konjugiertes System zu isolieren, sondern man versuchte direkt die Cyclisierungsverbindung zu erhalten.

Weiterhin ist festzustellen, daß diese Reaktion es gestattet, selektiv das cis-Derivat der Verbindung der Ringe D und E zu erhalten.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern.

Beispiel 1

Stufe Λ
N-[0-(3'-IndoIyl)-äthyl]-2-oxopiperidin

Man gibt 16 g Tryptaminbase und 21 g 5-Bromvaleriansäureäthylester (beschrieben in Beilstein, Band 2, 2. Ergänzungswerk, Seite 269) in 500 ecm n-Butanol, gibt 15,5 g Kaliumcarbonat hinzu, hält unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre während 9 Stunden am Sieden unter Rückfluß, rührt über Nacht bei Raumtemperatur, filtriert, engt das Filtrat durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit Benzol auf, wäscht die Benzolextrakte mit einer wäßrigen 10%igen Essigsäurelösung und dann mit Wasser, trocknet sie und engt sie durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man reinigt das erhaltene Produkt durch Anteigen mit Benzol, trocknet es und erhält so 14,3 g N-[0-(3'-Indolyl)-äthyl]-2-oxopiperidin; F. 156 bis 158° C.

Analyse:C,₅H₁₈N₂O (242,322):
Berechnet: N 11,5%;
gefunden: N 11,4%.

Stufe B

1,2,3,4,6,7-Hexahydro-12H-indolo[2,3a]chinoliziniumperchlorat

Man gibt 10 g N-[j3-(3'-Indolyl)-äthyl]-2-oxopiperidin in 10 ecm N-Dimethylanilin und gibt dann tropfenweise

bei +10⁰C 20 ecm Phosphoroxychlorid hinzu, rührt unter Stickstoff 2 Stunden, gibt nach und nach 60 ecm Aceton hinzu, gießt die Mischung tropfenweise schnell und unter Rühren in 750 ecm eisgekühltes Wasser, das 20 ecm Perchlorsäure (55° Be) enthält, rührt 30 Minuten bei O⁰C, saugt ab, wascht mit Wasser, saugt ab und trocknet unter vermindertem Druck. Man erhält so 13 g des !^,3,4,6,7-Hexahydro-12H-indolo[23a]chinoIiziniumperchlorats; F. 228°C (identisch mit dem von W e η k e r t und Mitarbeiter, Journ. Am. Chem. Soo, 84, 4914 [1962] beschriebenen Produkt).

Stufe C
2,3,4,6,7,12-Hexahydroindolo[23a]chuiolizin

Man gibt 13 g l^.W-Hexahydro-^H-indolo[2,3a]chinoliziniumperchlorat in eine Mischung von 130 ecm Äthanol und 130 ecm Wasser. Man kühlt auf 10°C ab und gibt im Verlauf von 5 Minuten unter Rühren und unter Stickstoff 130 ecm Ammoniak (22° Be) hinzu. Man rührt weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur im Dunkeln, kühlt auf eine Temperatur zwischen 0°C und + 5°C ab und gibt im Verlauf von 10 bis 15 Minuten 131 eisgekühltes Wasser hinzu. Man kühlt anschließend im Dunkeln unter Rühren 1 Stunde auf 0°C ab, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet unter vermindertem Druck. Man erhält so 8,9 g 2,3,4,6,7,12-Hexahydroindolo[23a]chinolizin, F.

170-175⁰C (identisch mit dem von Dolby und Mitarbeitern, Journ. Org. Chem, 32, 1391 [1967] beschriebenen Produkt).

Der Rf-Wert dieser Verbindung bei der Dünnschichtchromatographie an Al₂O₃ mit einer Chloroform/Äthylacetat/Äthanol-Mischung (65/20/20) beträgt 0,65.

Stufe D

l-Benzoyloxy^Aej.^-hexahydroindolo[23a]chinolizin

Man gibt 1,4 g Hydrochinon in 160 ecm Dioxan und gibt dann nach vollständigem Auflösen auf einmal 14,4 g

2,3,4,6,7,12-Hexahydroindolo[23a]chinolizin hinzu, hält die Temperatur auf 20° C und gibt dann im Verlauf von 1 Stunde eine Lösung von 18,24 g Dibenzoylperoxid in 160 ecm Dioxan zu. Man rührt 30 Minuten bei 25° C und gießt dann in 41 eisgekühltes Wasser, das 160 ecm

Ammoniak (22° Be) enthält. Man läßt 2 Stunden bei O⁰C

stehen, filtriert dann, wäscht mit Wasser, trocknet im Vakuum und erhält so 16,9 g l-Benzoyloxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[23a]chinolizin, F. 140°C (Zersetzung).

Der Rf-Wert dieser Verbindung bei der Dünn-Schichtchromatographie an Siliciumdioxidgel mit CHCI3/C2H5OH (50/50) beträgt 035.

Analyse: C₂₂H₂₀N₂O₂ (344,416):

Berechnet: N 8,14%,
gefunden: N 8,1 %.

Stufe E

1,2,3,4,6,7,12,12b-E-Octahydroindolo[2,3a]chinolizylidenessigsäureäthylester

Man gibt 0,576 g NatriumhydricJ in Form einer 50%igen Dispersion in Vaselinöl in 24 ecm 1,2-Dimeth-

oxyäthan, kühlt auf + 15°C ab und gibt im Verlauf von 30 Minuten eine Lösung von 2,688 g Phosphonoessigsäuretriäthylester (beschrieben in Beilstein, 4.11, Seite 976) in 6 ecm 1,2-Dimethoxyäthan hinzu. Man läßt die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen und rührt 30 Minuten. Man kühlt anschließend auf eine Temperatur zwischen 0⁰C und +5⁰C ab und gibt 1,36 g 1 -Benzoyloxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3a]chinolizin hinzu und läßt dann die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen und rührt 1 Stunde bei 2O⁰C bis 25° C. Man erhitzt dann schnell auf 40 bis 45° C und rührt 1 Stunde unter Stickstoffatmosphäre bei dieser Temperatur. Man kühlt dann auf eine Temperatur zwischen 0⁰C und +5⁰C ab und gibt 4 ecm eisgekühltes Wasser hinzu, gießt in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel bis zur Trockne. Man erhält so 2,2 g des angestrebten Produkts in Form eines schwarzen Harzes, das man, im Eluierungsmittel gelöst, über Siliciumdioxid Chromatographien, wobei man als Eluierungsmittel ein Chloroform/Äthylacetat/Äthanol-Gemisch (60/30/5) verwendet Man erhält 205 mg

1,2,3,4,6,7,12,12b- E-Octahydroindolo[2,3a]chinolizylidenessigsäureäthylester. Nach der Umkristallisation aus Diäthyläther schmilzt das Produkt bei 158 bis 16O⁰C.

Beispiel 2

Man vermischt unter einer Stickstoffatmosphäre bei 25° C 4,30 ecm Äthylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran (0,95 Mol pro 1) und 20 mg Kupfer(I)-chlorid, rührt 10 Minuten, kühlt dann auf -10⁰C ab und gibt im Verlauf von 15 Minuten eine Lösung von 412 mg

1,2,3,4,6,7,12,12b-E-Octahydroindolo[23a]chinolizylidenessigsäureäthylester in 4 ecm Tetrahydrofuran hinzu. Man läßt 1 Stunde bei -10⁰C und dann während 30 Minuten bei 0⁰C stehen, gießt dann unter Rühren in eine Lösung von 500 mg Ammoniumchlorid in 20 ecm Wasser, rührt dann, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Extrakte mit Wasser, trocknet sie und verdampft das Lösungsmittel. Der Rückstand wird, im Eluierungsmittel gelöst, über Siliciumdioxid Chromatographien, wobei man als Eluierungsmittel eine Chloroform/Äthylacetat/Äthanol-Mischung (60/30/10) verwendet. Man erhält in dieser Weise 140 mg des Produktes, das man durch Anteigen mit reinem Alkohol reinigt Nach dem Trocknen erhält man 120 mg reines racemisches Eburnamonin; F. 204⁰C (identisch mit dem von Bartlett und Mitarbeitern,

Journ. Am. Chem. Soc, 82, 5941 [1960] beschriebenen Produkt).

Claims (1)

1. Ij

   Patentansprüche:

   lizylidenessigsäureäthylester der Formel

   (D

   HC

   CO₂C₁H₅