AT211313B - Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Piperidinverbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten PiperidinverbindungenInfo
- Publication number
- AT211313B AT211313B AT196059A AT196059A AT211313B AT 211313 B AT211313 B AT 211313B AT 196059 A AT196059 A AT 196059A AT 196059 A AT196059 A AT 196059A AT 211313 B AT211313 B AT 211313B
- Authority
- AT
- Austria
- Prior art keywords
- acid
- methoxyphenyl
- methyl
- ethyl
- hydroxyphenylpiperidine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 9
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 title description 4
- -1 m-methoxyphenyl alkyl ketone Chemical class 0.000 claims description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CXUSQNXMAZIXLD-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)butan-1-one Chemical compound CCCC(=O)C1=CC=CC(OC)=C1 CXUSQNXMAZIXLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- LPDJHUUWTGXTCU-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=CC(OC)=C1 LPDJHUUWTGXTCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VQENHXKSYKSYSE-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-4-propylpiperidin-4-yl)phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC(O)=CC=1C1(CCC)CCN(C)CC1 VQENHXKSYKSYSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YNLRDTBLEOQPQL-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-1-ylphenol Chemical compound OC1=CC=CC(N2CCCCC2)=C1 YNLRDTBLEOQPQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N cyanoacetamide Chemical compound NC(=O)CC#N DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- JGDFBJMWFLXCLJ-UHFFFAOYSA-N copper chromite Chemical compound [Cu]=O.[Cu]=O.O=[Cr]O[Cr]=O JGDFBJMWFLXCLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-M 2-cyanoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UWLNPEIPJBRPFU-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-4-propylpiperidin-4-yl)phenol Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1C1(CCC)CCN(C)CC1 UWLNPEIPJBRPFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical class CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-N-nitrosourea Chemical compound O=NN(C)C(N)=O ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical group [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical group 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten
Piperidinverbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Piperidinverbindungen der allgemeinen Formel :
EMI1.1
in der R ein Äthyl-oder Propylradikal bedeutet, und von deren nichttoxischen Salzen.
Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der angegebenen allgemeinen Formel besteht darin, dass man einm-Methoxyphenylalkylketon mit Äthylcyanoacetat unter Bildung eines Äthyl-1- (m-methoxy- phenyl)-alkylidencyanoacetats kondensiert, das Cyanoacetat mit dem Natriumsalz von Cyanacetamid zur Kondensation bringt, das Kondensationsprodukt mit wässeriger Säure und wässerigem Alkali unter Bil-
EMI1.2
alkohol der Diester hergestellt wird, worauf man den Diester mit Lithium-Aluminiumhydrid zum entsprechenden Glykol reduziert, das Glykol mit Methylamin in Gegenwart von Wasserstoff und.
einem Kupferchromitkatalysator zum I-Methyl-4-alkyl-4-m-methoxyphenylpiperidin reduktiv aminiert und die Methoxygruppe mit Bromwasserstoffsäure unter Bildung des I-Methyl-4-alkyl-4-m-hydroxyphenylpiperidins der oben angegebenen Formel abspaltet.
Die nichttoxischen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze werden aus Säuren hergestellt, die, nach Vereinigung mit der Piperidinbase, deren Toxizität nicht wesentlich erhöhen. Neben andern nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säuren, die zur Salzbildung mit den erfindungsgemäss hergestellten Basen verwendet werden können, sind Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Bromwasserstoffsäure u. dgl. zu nennen.
Die gemäss der Erfindung hergestellten Piperidinbasen und Salze sind im allgemeinen weisse, kristallisierte Festkörper. Die Piperidinbasen sind nur in Wasser wenig löslich, wogegen die Salze, insbesondere jene, die aus den Säuren mit einem relativ niedrigen Molekulargewicht hergestellt worden sind, gut wasserlöslich sind. Solche Salze, die aus den Säuren mit hohem Molekulargewicht hergestellt sind, sind häufig durch eine verhältnismässig geringe Löslichkeit in Wasser charakterisiert.
Die neuen Verbindungen zeigen analgetische Eigenschaften, wenn sie an Säugetiere verabreicht werden. Die Verbindungen können entweder oral oder parenteral verabreicht werden, obwohl die zuletzt genannte Verabreichungsart bevorzugt wird, da eine mehr einheitliche Analgesie bei dieser Verabreichungsart leichter erzielbar ist.
<Desc/Clms Page number 2>
PatentetalprRparate, wie sterile wässerige Lösungen, können leicht durch Auflösen eines wasserlösli- chen Salzes der Piperidinbase in Wasser und Sterilisation der Lösung, wie z. B. durch Filtration durch ein steriles Filter, erhalten werden. Geeignete Oralpräparate sind verpresste Tabletten, geftillte Kapseln,
Suspensionen u. dgl., die sämtlich leicht aus den Piperidinbasen oder deren Salzen durchan sich bekann- te Methoden hergestellt werden können.
Wie im Falle von andernAnaIgetika ist die erforderliche Dosierung für eine entsprechende Linderung der Schmerzen von der Art und dem Ausmass der Schmerzen und der individuellen Ansprechbarkeit des behandelten Individuums abhängig. Die gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen haben jedoch eine analgetische Wirksamkeit, die etwa mit jener von Morphin verglichen werden kann und die Verbin- dungen können in einer Dosierung verwendet werden, die etwa mit jener von Morphin vergleichbar ist.
Die Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens erfolgt derart, dass ein m-Methoxyphenylalkyl- keton mit Äthylcyanoacetat unter Bildung eines Alkylidenderivats kondensiert und dieses Derivat mit dem Natriumsalz von Cyanoacetamid unter Bildung von 6- (m-Methoxyphenyl)-8-alkyl- (x"y-dieyano- glutarimid zur Reaktion gebracht wird. Das Glutarimid wird anschliessend mit wässeriger Säure und wäs- serigem Alkali erhitzt, wobei die beiden Cyanogruppen und der Imidring unter Bildung einer Tetra- carbonsäure hydrolysiert werden, die unter Erhitzen decarboxyliert wird, wobei sich eine ss- (m-Methoxy- phenyl) -6 -alkylglutarsäure bildet. Die substituierte Glutarsäure wird verestert und der Diester wird mit
Lithiumaluminiumhydrid unter Bildung des entsprechenden Glykols reduziert.
Dieses Glykol wird reduk- tiv mit Methylamin aminiert, wobei ein I-Methyl-4-alkyl-4-m-hydroxyphenylpiperidin erhalten wird, das dann mit Bromwasserstoffsäure oder einem ähnlichen Reagens zur Spaltung des Methyläthers erhitzt wird ; dabei entsteht das gewünschte 1-Methyl-4-alkyl-4-m-hydroxyphenylpiperidin.
Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der gemäss der Erfindung hergestellten Stickstoff- basen werden durch an sich bekannte Verfahren hergestellt. Zum Beispiel kann eine Lösung der Base in einem organischen Lösungsmittel mit einer gasförmigen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, gesättigt wer- den, oder die Lösung kann mit einer eine äquimolare Menge einer organischen oder anorganischen Säure enthaltenden Lösung gemischt werden. Das Säureadditionssalz kann, wenn es in der Reaktionsmischung unlöslich ist, durch Filtrieren isoliert werden, oder es kann die Lösung zur Trockne eingedampft werden, falls das Salz löslich ist.
Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung näher erläutert.
Beispiel l :' Herstellung des l-Methyl-4-propyl-4-m-hydroxyphenylpiperidins.
Eine Mischung von 73, 7 g m-Methoxybutyrophenon, 47. 2 g Äthylcyanoacetat, 20, 4 g Eisessig. 6, 8 g Ammonacetat und 85 ml Benzol wird in einem Rundkolben gebracht, der mit einem Wasserabscheider versehen ist. Die Reaktionsmischung wird etwa 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt ; während dieser Zeit sammeln sich etwa 6 ml Wasser im Wasserabscheider an. Die Äthyl-l- (m-methoxyphenyl)-butyliden- cyanoacetat enthaltende Reaktionsmischung wird gekühlt und dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen. Dann wird die BenzoIschicht abgetrennt, getrocknet und das Benzol im Vakuum abgetrieben.
Der Äthyl- - l- (m-methoxyphenyl)-butylidencyanoacetat enthaltende Rückstand wird destilliert, wobei die genannte Verbindung bei etwa 163 - 1680C bei einem Druck von etwa 0, 7 mm Hg übergeht. DB = 1, 5320.
39, 5 g des Cyanoacetamids werden unter Rühren zu einer Lösung von Natriumäthylat gegeben, die aus 10,8 g Natrium und 300 ml abs. Äthanol hergestellt worden war ; dabei bildet sich das Natriumsalz des Cyanoacetamids. 64 g des Äthyl-l-(m-methoxyphenyl)-butylideneyanoacetats werden unter Rühren zu der Reaktionsmischung gegeben. Die Reaktionsmischung wird etwa 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann werden 2 1 Wasser hinzugefügt und die Reaktionsmischung wird mit konz. Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 2 angesäuert, worauf 6 - (m-Methoxyphenyl) -8 -propyl-a, y -dicyanoglu- tarimid ausfällt. Die Fällung wird abfiltriert und aus abs. Äthanol umkristallisiert. Die gereinigte Verbindung schmilzt bei etwa 166, 5 - 168, 5oC.
Aus 36,5 g 6- (m-Methoxyphenyl)-6-propyl-a, y-dicyanoglutarimid, 286 ml Wasser und 246 ml 18-molarer Schwefelsäure wird eine Reaktionsmischung hergestellt. Die Mischung wird etwa 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Es werden l, 11 Wasser zugegeben und nach Abkühlen der Reaktionsmischung wird die Lösung 5mal mit je 300 ml Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden vereinigt, getrocknet und
EMI2.1
und die entstehende Mischung unter Rückfluss 48 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, worauf eine 200 g 18-molare Schwefelsäure in 600 ml Wasser enthaltende Lösung zugefügt wird. Die angesäuerte Reaktionsmischung wird etwa 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt und 5mal mit je 300 ml Äther extrahiert.
Die ätherischen Extrakte, welche die durch die angegebene Reihe von Verfahrensschritten gebildete ss- (m-Methoxyphenyl)-ss-propylglutarsäure enthalten, werden vereinigt und
<Desc/Clms Page number 3>
getrocknet. Es wird 11 einer ätherischen Lösung, die das aus 0, 3 Mol Nitrosomethylharnstofflösung gebildete Diazomethan enthält, zugefügt. Nachdem die Veresterungsmischung etwa 10 Minuten stehengelassen worden ist, wird der Überschuss an Diazomethan mit Eisessig zerstört. Die ätherische Lösung, die das bei der oben angegebenen Reaktion gebildete Dimethyl-ss- (m-methoxyphenyl)-ss-propylglutarat enthält, wird mit etwa 200 ml einer 10% gen wässerigen Kaliumbicarbonatlösung und anschliessend 200 ml Wasser gewaschen.
Die Ätherschicht wird abgetrennt, getrocknet und der Äther abdestilliert. Der Rückstand wird
EMI3.1
5,2 g feinverteiltes pulverförmiges Lithiumaluminiumhydrid werden zu etwa 400 ml wasserfreiem Äther in einen Dreihalsrundkolben gegeben, der mit einem Hershbergrührer, einem Tropftrichter und einem Rückflusskühler ausgestattet ist. Der Rückflusskühler ist mit einem Trockenrohr versehen. Die Mischung wird 1 Stunde auf etwa 350C erhitzt. 22,5 g Dimethyl-6- (m-methoxyphenyl)-ss-propylglutarat wird dann tropfenweise mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass einschwacher Rückfluss des Äthers auftritt. Nachdem die Zugabe vervollständigt ist, wird die Reaktionsmischung auf etwa 350C 1 Stunde lang erhitzt.
Das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid wird durch vorsichtigen Zusatz von 16 ml Wasser zersetzt ; die Reaktionsmischung wird in einem Scheidetrichter mit 65 mll00/oiger wässeriger Schwefelsäure gewaschen. Die ätherische Schicht enthält 3-m-Methoxyphenyl-3-propylpentan- - 1, 5-diol ; sie wird dekantiert und der zurückbleibende Schlamm wird 5mal mit je etwa 100 ml Äther verrührt. Die vereinigten Ätherextrakte werden getrocknet und der Äther wird abdestilliert, wobei als Rückstand 3-m-Methoxyphenyl-3-propylpentan-l, 5-diol verbleibt. Die Verbindung wird mit 15 ml Methylamin, 5,4 g Adkin's Kupferchromoxyd und 25 ml gereinigtem Dioxan in eine Hochdruckhydrierbombe gebracht.
Die Mischung wird 1 Stunde lang unter einem Wasserstoffdruck von 281 kg/cm2 (4000 lbs/Quadratzoll) und bei einer Temperatur von etwa 2500C hydriert. Das Hydriergemisch wird abgekühlt, filtriert und das Filtrat einer Destillation unterworfen. 1- Methyl-4-propyl-4-m -methoxypiperidin siedet bei 125 - 1290C bei einem Druck von etwa 0,4 mm Hg. n = 1, 5255.
14,5 g 1-Methyl-4-propyl-4-m-methoxypiperidin und 70 ml 48% ige wässerige Bromwasserstoffsäure werden unter Rückfluss etwa 1 Stunde erhitzt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, auf etwa 1/4 ihres Volumens im Vakuum eingeengt und mit 3 Vol.-Teilen Wasser verdünnt. Die verdünnte Lösung wird 2mal mit je 100 ml Äther extrahiert und die Ätherextrakte werden verworfen. Die wässerige Schicht wird
EMI3.2
- 4-propyl-4-hydroxyphenylpiperidin und anorganischen Salzen dar ; es wird 3mal mit je 100 ml heissem wässerigen Äthanol behandelt. Die Äthanolschichten werden von den anorganischen Salzen dekantiert und das Äthanol wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der feste im Kolben zurückbleibende Rückstand ist l-Methyl-4-propyl-4-m-hydroxyphenylpiperidin.
Diese Verbindung schmilzt, nach Umkristallisieren
EMI3.3
ist, wird in Äther aufgelöst, worauf eine andere Lösung, die mit wasserfreiem, gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt ist, zugegeben wird. Dabei bildet sich l-Methyl-4-propyl-4-m-hydroxyphenylpiperidinhydrochlorid, das ausfällt und abfiltriert wird. Nach Umkristallisieren der Fällung aus Isopropylalkohol wird 1-Methyl-4-propyl-4-m-hydroxypropylpiperidinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von etwa 177 bis. 1780C erhalten.
Analyse : Berechnet : Chlor 13, 140/0 ; gefunden : Chlor 12, 97%.
Beispiel 2 : Herstellung des l-Methyl-4-äthyl-4-m-hydroxyphenylpiperidins.
Das Verfahren wird in Anlehnung an jenes. des Beispiels 1 durchgeführt mit der Abweichung, dass als Ausgangsmaterial m-Methoxypropiophenon an Stelle von m-Methoxybutyrophenon verwendet wird. Nachstehend werden die Reaktionsteilnehmer, die im Laufe des Verfahrens zur Herstellung der Verbindung entstehen, und die Charakteristika der Zwischenprodukte angegeben.
Äthyl-1-(m-methoxyphenyl)-propylidencyanoacetat wird mit dem Natriumsalz von Cyanacetamid
EMI3.4
<Desc/Clms Page number 4>
(m-MeAnalyse:Berechnet:Kohlenstoff:65,29%;gefunden:65,87%; berechnet : Wasserstoff : 7, 53% gefunden : 7, 61%.
Dimethyl-ss-(m-methoxyphenyl)-ss-äthylglutarat wird mit Lithiumaluminiumhydrid zu 3-m-Meth- oxyphenyl-3-äthylpentan-l, 5-diol reduziert, das anschliessend reduktiv mit Methylamin unter Druck in einer Wasserstoffatmosphäre unter Verwendung eines Kupfer/Chrom-Katalysators aminiert wird. Die Reaktionszeit ist jedoch 3 Stunden statt 1 Stunde wie in Beispiel 1. Das so erhaltene l-Methyl-4-äthyl- - 4-m-methoxyphenylpiperidin siedet unter einem Druck von etwa 0, 1 mm Hg im Bereich von 125 bis 1350C.
Das l-Methyl-4-äthyl-4-m-methoxyphenylpiperidin wird, zwecks Abspaltung der Methoxygruppe, mit 48%iger Bromwasserstoffsäure behandelt. Das in der Reaktionsmischung entstehende 1-Methyl-4-äthyl- -4-m-hydroxyphenylpiperidin wird als viskoses Öl isoliert, indem die Reaktionsmischung neutralisiert und die Base mit Äther extrahiert wird.
Das Hydrochlorid des 1-Methyl-4-äthyl-4-m-hydroxyphenylpiperidinhydrochlorids wird durch Behandeln einer alkoholischen Lösung der Base mit Chlorwasserstoff hergestellt. Das Hydrochlorid schmilzt
EMI4.1
: Berechnet :berechnet : H = 8, 67% ; gefunden : 8, 78% ; berechnet : Cl = 13, 86% gefunden : 13, 78So.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Piperidinverbindungen der allgemeinen Formel :
EMI4.2
worin R die Äthyl-oder Propylgruppe bedeutet, und von deren nichttoxischen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein m-Methoxyphenylalkylketon mit Ätby1cyanoacetat unter Bildung eines Äthyl- - l- (m-methoxyphenyl)-alkylidencyanoacetats kondensiert, das Cyanoacetat mit dem Natriumsalz des Cyanoacetamids zur Kondensation bringt, das Kondensationsprodukt mit wässeriger Säure und wässerigem Alkali zu einer 2-(m-Methoxyphenyl)-2-alkyl-1,1,3,3-propantetracarbonsäure hydrolysiert, die genannte Säure unter Bildung einer ss- (m-Methoxyphenyl)-ss-alkylglutarsäure erhitzt,
diese Säure mit einem niederen Alkylalkohol in das Esterprodukt umwandelt und den Diester mit Lithiumaluminiumhydrid zum entsprechenden Glykol reduziert, worauf dieses Glykol mit Methylamin in Gegenwart von Wasserstoff und einem Kupferchromitkatalysator zu einem 1-Methyl-4-alkyl-4-m-methoxyphenylpiperidin reduktiv aminiert und die Methoxygruppe mit Bromwasserstoffsäure unter Bildung des I-Methyl-4-alkyl- - 4-m-hydroxyphenylpiperidins der allgemeinen Formel abgespalten wird, welches man gewünschtenfalls mit einer pharmazeutisch vertretbaren Säure unter Bildung eines Säureadditionssalzes desselben zur Reaktion bringt.
Claims (1)
- 2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man als m-Methoxyphenylalkylketon ein m-Methoxybutyrophenon verwendet.3.. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als m-Methoxyphenylalkylketon m-Methoxypropiophenon verwendet. EMI4.3 Hydroxyphenylpiperidins mit Chlorwasserstoff unter Bildung von 1-Methyl-4-propyl-4-m-hydroxyphenylpiperidinhydrochlorid oder l-Methyl-4-äthyl-4-m-hydroxyphenylpiperidinhydrochlorid zur Reaktion bringt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US211313XA | 1958-03-17 | 1958-03-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT211313B true AT211313B (de) | 1960-10-10 |
Family
ID=21802508
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT196059A AT211313B (de) | 1958-03-17 | 1959-03-12 | Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Piperidinverbindungen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT211313B (de) |
-
1959
- 1959-03-12 AT AT196059A patent/AT211313B/de active
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2243961C2 (de) | ||
| DE2229695A1 (de) | 2-(heteroaryl-methyl)-5,9 beta-dialkyl6,7-benzomorphane, deren saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung | |
| DE3002367A1 (de) | 2-substituierte trans-5-aryl-2,3,4,4a,5, 9b-hexahydro-1h-pyrido eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu indole | |
| DE2851028A1 (de) | Neue indolo eckige klammer auf 2.3-a eckige klammer zu chinolizidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitung | |
| DE4102103A1 (de) | Substituierte benzoxazepine und benzthiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln | |
| CH640224A5 (de) | 2-pyrrolidonderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur herstellung von 4-aminohex-5-ensaeure. | |
| EP0064685A1 (de) | Dibenzo(de,g)chinolin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2044172A1 (de) | Neue Pyrroldenvate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimittelzubereitungen | |
| AT211313B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Piperidinverbindungen | |
| DD251289A5 (de) | Verfahren zur herstellung einer neuartigen racemischen oder optisch aktiven verbindung | |
| CH616143A5 (de) | ||
| DE1091120B (de) | Verfahren zur Herstellung substituierter Anthranilsaeureamide | |
| CH473821A (de) | Verfahren zur Herstellung von Iminodibenzyl-Derivaten | |
| EP0042054B1 (de) | 1-Amino-3-phenyl-indole, deren Salze und diese Indole enthaltende Arzneimittel | |
| DE1643265C3 (de) | Kernsubstituierte 2-Aminomethylbenzhydrole, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel auf der Basis dieser Verbindungen | |
| DE2200259C3 (de) | 1,2,3,4,6,7,12,12b-E-Octahydroindolo eckige Klammer auf 2,3a eckige Klammer zu chinolizyliden-essigsäureäthylester, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung zur Herstellung von (+-)-Ebumamonin | |
| DE2500692C3 (de) | Derivate des 4-Amidoalkylen-4'oxy diphenyle | |
| CH464924A (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolidinderivaten | |
| AT227690B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer, basisch substituierter Succinimide | |
| DE1445638C (de) | 9 geschweifte Klammer auf gamma eckige Klammer auf N* (beta hydroxyaryl) piperazino eckige Klammer zu propyl geschweifte Klam mer zu 9,10 dihydro 9,10 athano (1,2) anthra zen und seme Salze, Verfahren zu deren Her stellung und pharmazeutisches Mittel | |
| AT262514B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Morphinan- und Isomorphinanderivaten | |
| AT273972B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 1-(2-Aminophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinen sowie von deren Salzen | |
| AT211001B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Scopin-äthern | |
| DE2720915A1 (de) | Neue 1-acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane, verfahren zur herstellung derselben und arzneimittel | |
| AT216495B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalaninderivaten und deren Salzen |