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Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten
Piperidinverbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Piperidinverbindungen der allgemeinen Formel :
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in der R ein Äthyl-oder Propylradikal bedeutet, und von deren nichttoxischen Salzen.
Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der angegebenen allgemeinen Formel besteht darin, dass man einm-Methoxyphenylalkylketon mit Äthylcyanoacetat unter Bildung eines Äthyl-1- (m-methoxy- phenyl)-alkylidencyanoacetats kondensiert, das Cyanoacetat mit dem Natriumsalz von Cyanacetamid zur Kondensation bringt, das Kondensationsprodukt mit wässeriger Säure und wässerigem Alkali unter Bil-
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alkohol der Diester hergestellt wird, worauf man den Diester mit Lithium-Aluminiumhydrid zum entsprechenden Glykol reduziert, das Glykol mit Methylamin in Gegenwart von Wasserstoff und.
einem Kupferchromitkatalysator zum I-Methyl-4-alkyl-4-m-methoxyphenylpiperidin reduktiv aminiert und die Methoxygruppe mit Bromwasserstoffsäure unter Bildung des I-Methyl-4-alkyl-4-m-hydroxyphenylpiperidins der oben angegebenen Formel abspaltet.
Die nichttoxischen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze werden aus Säuren hergestellt, die, nach Vereinigung mit der Piperidinbase, deren Toxizität nicht wesentlich erhöhen. Neben andern nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säuren, die zur Salzbildung mit den erfindungsgemäss hergestellten Basen verwendet werden können, sind Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Bromwasserstoffsäure u. dgl. zu nennen.
Die gemäss der Erfindung hergestellten Piperidinbasen und Salze sind im allgemeinen weisse, kristallisierte Festkörper. Die Piperidinbasen sind nur in Wasser wenig löslich, wogegen die Salze, insbesondere jene, die aus den Säuren mit einem relativ niedrigen Molekulargewicht hergestellt worden sind, gut wasserlöslich sind. Solche Salze, die aus den Säuren mit hohem Molekulargewicht hergestellt sind, sind häufig durch eine verhältnismässig geringe Löslichkeit in Wasser charakterisiert.
Die neuen Verbindungen zeigen analgetische Eigenschaften, wenn sie an Säugetiere verabreicht werden. Die Verbindungen können entweder oral oder parenteral verabreicht werden, obwohl die zuletzt genannte Verabreichungsart bevorzugt wird, da eine mehr einheitliche Analgesie bei dieser Verabreichungsart leichter erzielbar ist.
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PatentetalprRparate, wie sterile wässerige Lösungen, können leicht durch Auflösen eines wasserlösli- chen Salzes der Piperidinbase in Wasser und Sterilisation der Lösung, wie z. B. durch Filtration durch ein steriles Filter, erhalten werden. Geeignete Oralpräparate sind verpresste Tabletten, geftillte Kapseln,
Suspensionen u. dgl., die sämtlich leicht aus den Piperidinbasen oder deren Salzen durchan sich bekann- te Methoden hergestellt werden können.
Wie im Falle von andernAnaIgetika ist die erforderliche Dosierung für eine entsprechende Linderung der Schmerzen von der Art und dem Ausmass der Schmerzen und der individuellen Ansprechbarkeit des behandelten Individuums abhängig. Die gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen haben jedoch eine analgetische Wirksamkeit, die etwa mit jener von Morphin verglichen werden kann und die Verbin- dungen können in einer Dosierung verwendet werden, die etwa mit jener von Morphin vergleichbar ist.
Die Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens erfolgt derart, dass ein m-Methoxyphenylalkyl- keton mit Äthylcyanoacetat unter Bildung eines Alkylidenderivats kondensiert und dieses Derivat mit dem Natriumsalz von Cyanoacetamid unter Bildung von 6- (m-Methoxyphenyl)-8-alkyl- (x"y-dieyano- glutarimid zur Reaktion gebracht wird. Das Glutarimid wird anschliessend mit wässeriger Säure und wäs- serigem Alkali erhitzt, wobei die beiden Cyanogruppen und der Imidring unter Bildung einer Tetra- carbonsäure hydrolysiert werden, die unter Erhitzen decarboxyliert wird, wobei sich eine ss- (m-Methoxy- phenyl) -6 -alkylglutarsäure bildet. Die substituierte Glutarsäure wird verestert und der Diester wird mit
Lithiumaluminiumhydrid unter Bildung des entsprechenden Glykols reduziert.
Dieses Glykol wird reduk- tiv mit Methylamin aminiert, wobei ein I-Methyl-4-alkyl-4-m-hydroxyphenylpiperidin erhalten wird, das dann mit Bromwasserstoffsäure oder einem ähnlichen Reagens zur Spaltung des Methyläthers erhitzt wird ; dabei entsteht das gewünschte 1-Methyl-4-alkyl-4-m-hydroxyphenylpiperidin.
Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der gemäss der Erfindung hergestellten Stickstoff- basen werden durch an sich bekannte Verfahren hergestellt. Zum Beispiel kann eine Lösung der Base in einem organischen Lösungsmittel mit einer gasförmigen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, gesättigt wer- den, oder die Lösung kann mit einer eine äquimolare Menge einer organischen oder anorganischen Säure enthaltenden Lösung gemischt werden. Das Säureadditionssalz kann, wenn es in der Reaktionsmischung unlöslich ist, durch Filtrieren isoliert werden, oder es kann die Lösung zur Trockne eingedampft werden, falls das Salz löslich ist.
Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung näher erläutert.
Beispiel l :' Herstellung des l-Methyl-4-propyl-4-m-hydroxyphenylpiperidins.
Eine Mischung von 73, 7 g m-Methoxybutyrophenon, 47. 2 g Äthylcyanoacetat, 20, 4 g Eisessig. 6, 8 g Ammonacetat und 85 ml Benzol wird in einem Rundkolben gebracht, der mit einem Wasserabscheider versehen ist. Die Reaktionsmischung wird etwa 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt ; während dieser Zeit sammeln sich etwa 6 ml Wasser im Wasserabscheider an. Die Äthyl-l- (m-methoxyphenyl)-butyliden- cyanoacetat enthaltende Reaktionsmischung wird gekühlt und dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen. Dann wird die BenzoIschicht abgetrennt, getrocknet und das Benzol im Vakuum abgetrieben.
Der Äthyl- - l- (m-methoxyphenyl)-butylidencyanoacetat enthaltende Rückstand wird destilliert, wobei die genannte Verbindung bei etwa 163 - 1680C bei einem Druck von etwa 0, 7 mm Hg übergeht. DB = 1, 5320.
39, 5 g des Cyanoacetamids werden unter Rühren zu einer Lösung von Natriumäthylat gegeben, die aus 10,8 g Natrium und 300 ml abs. Äthanol hergestellt worden war ; dabei bildet sich das Natriumsalz des Cyanoacetamids. 64 g des Äthyl-l-(m-methoxyphenyl)-butylideneyanoacetats werden unter Rühren zu der Reaktionsmischung gegeben. Die Reaktionsmischung wird etwa 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann werden 2 1 Wasser hinzugefügt und die Reaktionsmischung wird mit konz. Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 2 angesäuert, worauf 6 - (m-Methoxyphenyl) -8 -propyl-a, y -dicyanoglu- tarimid ausfällt. Die Fällung wird abfiltriert und aus abs. Äthanol umkristallisiert. Die gereinigte Verbindung schmilzt bei etwa 166, 5 - 168, 5oC.
Aus 36,5 g 6- (m-Methoxyphenyl)-6-propyl-a, y-dicyanoglutarimid, 286 ml Wasser und 246 ml 18-molarer Schwefelsäure wird eine Reaktionsmischung hergestellt. Die Mischung wird etwa 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Es werden l, 11 Wasser zugegeben und nach Abkühlen der Reaktionsmischung wird die Lösung 5mal mit je 300 ml Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden vereinigt, getrocknet und
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und die entstehende Mischung unter Rückfluss 48 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, worauf eine 200 g 18-molare Schwefelsäure in 600 ml Wasser enthaltende Lösung zugefügt wird. Die angesäuerte Reaktionsmischung wird etwa 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt und 5mal mit je 300 ml Äther extrahiert.
Die ätherischen Extrakte, welche die durch die angegebene Reihe von Verfahrensschritten gebildete ss- (m-Methoxyphenyl)-ss-propylglutarsäure enthalten, werden vereinigt und
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getrocknet. Es wird 11 einer ätherischen Lösung, die das aus 0, 3 Mol Nitrosomethylharnstofflösung gebildete Diazomethan enthält, zugefügt. Nachdem die Veresterungsmischung etwa 10 Minuten stehengelassen worden ist, wird der Überschuss an Diazomethan mit Eisessig zerstört. Die ätherische Lösung, die das bei der oben angegebenen Reaktion gebildete Dimethyl-ss- (m-methoxyphenyl)-ss-propylglutarat enthält, wird mit etwa 200 ml einer 10% gen wässerigen Kaliumbicarbonatlösung und anschliessend 200 ml Wasser gewaschen.
Die Ätherschicht wird abgetrennt, getrocknet und der Äther abdestilliert. Der Rückstand wird
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5,2 g feinverteiltes pulverförmiges Lithiumaluminiumhydrid werden zu etwa 400 ml wasserfreiem Äther in einen Dreihalsrundkolben gegeben, der mit einem Hershbergrührer, einem Tropftrichter und einem Rückflusskühler ausgestattet ist. Der Rückflusskühler ist mit einem Trockenrohr versehen. Die Mischung wird 1 Stunde auf etwa 350C erhitzt. 22,5 g Dimethyl-6- (m-methoxyphenyl)-ss-propylglutarat wird dann tropfenweise mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass einschwacher Rückfluss des Äthers auftritt. Nachdem die Zugabe vervollständigt ist, wird die Reaktionsmischung auf etwa 350C 1 Stunde lang erhitzt.
Das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid wird durch vorsichtigen Zusatz von 16 ml Wasser zersetzt ; die Reaktionsmischung wird in einem Scheidetrichter mit 65 mll00/oiger wässeriger Schwefelsäure gewaschen. Die ätherische Schicht enthält 3-m-Methoxyphenyl-3-propylpentan- - 1, 5-diol ; sie wird dekantiert und der zurückbleibende Schlamm wird 5mal mit je etwa 100 ml Äther verrührt. Die vereinigten Ätherextrakte werden getrocknet und der Äther wird abdestilliert, wobei als Rückstand 3-m-Methoxyphenyl-3-propylpentan-l, 5-diol verbleibt. Die Verbindung wird mit 15 ml Methylamin, 5,4 g Adkin's Kupferchromoxyd und 25 ml gereinigtem Dioxan in eine Hochdruckhydrierbombe gebracht.
Die Mischung wird 1 Stunde lang unter einem Wasserstoffdruck von 281 kg/cm2 (4000 lbs/Quadratzoll) und bei einer Temperatur von etwa 2500C hydriert. Das Hydriergemisch wird abgekühlt, filtriert und das Filtrat einer Destillation unterworfen. 1- Methyl-4-propyl-4-m -methoxypiperidin siedet bei 125 - 1290C bei einem Druck von etwa 0,4 mm Hg. n = 1, 5255.
14,5 g 1-Methyl-4-propyl-4-m-methoxypiperidin und 70 ml 48% ige wässerige Bromwasserstoffsäure werden unter Rückfluss etwa 1 Stunde erhitzt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, auf etwa 1/4 ihres Volumens im Vakuum eingeengt und mit 3 Vol.-Teilen Wasser verdünnt. Die verdünnte Lösung wird 2mal mit je 100 ml Äther extrahiert und die Ätherextrakte werden verworfen. Die wässerige Schicht wird
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- 4-propyl-4-hydroxyphenylpiperidin und anorganischen Salzen dar ; es wird 3mal mit je 100 ml heissem wässerigen Äthanol behandelt. Die Äthanolschichten werden von den anorganischen Salzen dekantiert und das Äthanol wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der feste im Kolben zurückbleibende Rückstand ist l-Methyl-4-propyl-4-m-hydroxyphenylpiperidin.
Diese Verbindung schmilzt, nach Umkristallisieren
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ist, wird in Äther aufgelöst, worauf eine andere Lösung, die mit wasserfreiem, gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt ist, zugegeben wird. Dabei bildet sich l-Methyl-4-propyl-4-m-hydroxyphenylpiperidinhydrochlorid, das ausfällt und abfiltriert wird. Nach Umkristallisieren der Fällung aus Isopropylalkohol wird 1-Methyl-4-propyl-4-m-hydroxypropylpiperidinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von etwa 177 bis. 1780C erhalten.
Analyse : Berechnet : Chlor 13, 140/0 ; gefunden : Chlor 12, 97%.
Beispiel 2 : Herstellung des l-Methyl-4-äthyl-4-m-hydroxyphenylpiperidins.
Das Verfahren wird in Anlehnung an jenes. des Beispiels 1 durchgeführt mit der Abweichung, dass als Ausgangsmaterial m-Methoxypropiophenon an Stelle von m-Methoxybutyrophenon verwendet wird. Nachstehend werden die Reaktionsteilnehmer, die im Laufe des Verfahrens zur Herstellung der Verbindung entstehen, und die Charakteristika der Zwischenprodukte angegeben.
Äthyl-1-(m-methoxyphenyl)-propylidencyanoacetat wird mit dem Natriumsalz von Cyanacetamid
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(m-MeAnalyse:Berechnet:Kohlenstoff:65,29%;gefunden:65,87%; berechnet : Wasserstoff : 7, 53% gefunden : 7, 61%.
Dimethyl-ss-(m-methoxyphenyl)-ss-äthylglutarat wird mit Lithiumaluminiumhydrid zu 3-m-Meth- oxyphenyl-3-äthylpentan-l, 5-diol reduziert, das anschliessend reduktiv mit Methylamin unter Druck in einer Wasserstoffatmosphäre unter Verwendung eines Kupfer/Chrom-Katalysators aminiert wird. Die Reaktionszeit ist jedoch 3 Stunden statt 1 Stunde wie in Beispiel 1. Das so erhaltene l-Methyl-4-äthyl- - 4-m-methoxyphenylpiperidin siedet unter einem Druck von etwa 0, 1 mm Hg im Bereich von 125 bis 1350C.
Das l-Methyl-4-äthyl-4-m-methoxyphenylpiperidin wird, zwecks Abspaltung der Methoxygruppe, mit 48%iger Bromwasserstoffsäure behandelt. Das in der Reaktionsmischung entstehende 1-Methyl-4-äthyl- -4-m-hydroxyphenylpiperidin wird als viskoses Öl isoliert, indem die Reaktionsmischung neutralisiert und die Base mit Äther extrahiert wird.
Das Hydrochlorid des 1-Methyl-4-äthyl-4-m-hydroxyphenylpiperidinhydrochlorids wird durch Behandeln einer alkoholischen Lösung der Base mit Chlorwasserstoff hergestellt. Das Hydrochlorid schmilzt
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: Berechnet :berechnet : H = 8, 67% ; gefunden : 8, 78% ; berechnet : Cl = 13, 86% gefunden : 13, 78So.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Piperidinverbindungen der allgemeinen Formel :
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worin R die Äthyl-oder Propylgruppe bedeutet, und von deren nichttoxischen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein m-Methoxyphenylalkylketon mit Ätby1cyanoacetat unter Bildung eines Äthyl- - l- (m-methoxyphenyl)-alkylidencyanoacetats kondensiert, das Cyanoacetat mit dem Natriumsalz des Cyanoacetamids zur Kondensation bringt, das Kondensationsprodukt mit wässeriger Säure und wässerigem Alkali zu einer 2-(m-Methoxyphenyl)-2-alkyl-1,1,3,3-propantetracarbonsäure hydrolysiert, die genannte Säure unter Bildung einer ss- (m-Methoxyphenyl)-ss-alkylglutarsäure erhitzt,
diese Säure mit einem niederen Alkylalkohol in das Esterprodukt umwandelt und den Diester mit Lithiumaluminiumhydrid zum entsprechenden Glykol reduziert, worauf dieses Glykol mit Methylamin in Gegenwart von Wasserstoff und einem Kupferchromitkatalysator zu einem 1-Methyl-4-alkyl-4-m-methoxyphenylpiperidin reduktiv aminiert und die Methoxygruppe mit Bromwasserstoffsäure unter Bildung des I-Methyl-4-alkyl- - 4-m-hydroxyphenylpiperidins der allgemeinen Formel abgespalten wird, welches man gewünschtenfalls mit einer pharmazeutisch vertretbaren Säure unter Bildung eines Säureadditionssalzes desselben zur Reaktion bringt.