AT262514B - Verfahren zur Herstellung von neuen Morphinan- und Isomorphinanderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen Morphinan- und IsomorphinanderivatenInfo
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Description
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Verfahren zur Herstellung von neuen Morphinan-und Isomorphinanderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Morphinan- und Isomorphinanderi- vaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
EMI1.2
EMI1.3
mit einem funktionellen Derivat einer Säure der Formel
HOOC-Z (in) umsetzt, dass man die Carbonylgruppe des Umsetzungsproduktes der allgemeinen Formel
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
worin R und Z die obige Bedeutung haben, mit einem Alkalimetallaluminiumhydrid zur Methylengrup- pe reduziert, dass man gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R
Wasserstoff bedeutet, in an sich bekannter Weise mit Hilfe von Alkylierungs-, Alkenylierungs- oder
Alkinylierungsmitteln bzw.
reaktionsfähigen Derivaten von Säuren der Formel RCOOH veräthert bzw. verestert und dass man eine so erhaltene Base der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ein Salz um- wandelt.
Sowohl bei den Endprodukten der Formel I als auch bei den Ausgangsmaterialien der Formel II han- delt es sich, je nach der gegenseitigen Lage der Ringe B und C, um Morphinane (cis-Stellung) bzw. um
Isomorphinane (trans-Stellung). Sowohl die Morphinane als auch die Isomorphinane können in optisch aktiven Formen und in Racematform auftreten. Je nach Wahl der Ausgangsverbindung führt das erfin- dungsgemässe Verfahren somit zu racemischen oder optisch aktiven Morphinanen bzw. zu racemischen oder optisch aktiven Isomorphinanen.
Vorzugsweise werden als Ausgangsmaterialien der Formel II die (-)-Antipoden (die in methanol- scher Lösung linksdrehenden Antipoden) verwendet, wobei als Endprodukt ebenfalls (-)-Verbindungen erhalten werden, welche sich durch ihre besondere pharmakologische Wirkung auszeichnen.
Diejenigen Ausgangsmaterialien der Formel IL welche der Morphinanreihe angehören, sind bekannte Substanzen. Die der Isomorphinanreihe angehörenden Ausgangsmaterialien der Formel II können aus den entsprechenden bekannten N-Methyl-isomorphinanen durch Demethylierung nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Als funktionelle Derivate einer Säure der Formel III kommen Halogenide, Anhydride und Ester von entsprechenden Cycloalkancarbonsäuren in Frage. Besonders bevorzugt sind die Halogenide mit der Formel Hal-CO-Z, (V) insbesondere die Chloride und Bromide. Der Cycloalkylrest Z derartiger Cycloalkancarbonsäurederivate kann ein Cyclopropyl- oder Cyc10butylrest sein, welcher durch eine Alkylgruppe mit 1-3 C-Atomen. insbesondere die Methylgruppe, substituiert ist. Ein Beispiel eines substituierten Cyclopropylrestes ist der 1-Methyl-cyclopropylrest. Höhere Cycloalkylreste Z sind der Cyclopentyl- und der Cyclohexylrest oder ein durch eine Alkylgruppe mit 1-3 C-Atomen, insbesondere die Methylgruppe, substituierter Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest.
Die Umsetzung eines Cycloalkancarbonsäurehalogenids der Formel V mit einer Verbindung der Formel II erfolgt vorzugsweise in einem von Hydroxylgruppen freien Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dioxan oder Aceton und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. eines Alkalimetallcarbonats, eines Alkalimetallbicarbonats oder von Pyridin. Diese Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 1200 C durchgeführt. Ferner ist es vorteilhaft, pro Mol Ausgangsmaterial der Formel II etwa 1 Mol Cycloalkancarbonsäurehalogenid zu verwenden.
Wenn nämlich. bei Verwendung der 3-Hydroxy-Verbindung als Ausgangsmaterial der Formel IL diese mit einem Überschuss an Cycloalkancarbonsäurehalogenid zur Reaktion gebracht wird, so tritt auch eine Acylierung in 3-Stellung ein und es wird bei der folgenden Reduktion die Acylgruppe wieder abgespalten, was einen Verlust an Reduktionsmittel zur Folge hat.
Die bei der Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit einem funktionellen Derivat einer Säure der Formel III erhaltenen Umsetzungsprodukte der allgemeinen Formel IV, welche neue Verbindungen darstellen, werden nun. gegebenenfalls nach Verätherung einer 3-Hydroxygruppe. in einer folgenden Verfahrensstufe der Reduktion unterworfen, wobei die Carbonylgruppe dieser Verbindungen zur Methylengruppe reduziert wird. Diese Reduktion wird mit einem Alkalimetallaluminiumhydrid. wie Lithiumaluminiumhydrid. durchgeführt, u. zw. in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äther. Dioxan oder Tetrahydrofuran.
Wenn als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel II verwendet wurde, worin R eine Acylgruppe bedeutet, so wird diese bei der Reduktion abgespalten und man erhält folglich als Reduktions-
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produkt eine 3-Hydroxyverbindung.
Ein so erhaltenes Morphinan- oder Isomorphinanderivat der Formel I, in welchem die 3-Stellung mit einer freien Hydroxylgruppe besetzt ist (R=H), kann in einer weiteren Verfahrensstufe in Äther (R = Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl) oder in Ester (R = Acyl) übergeführt werden. Dies kann in bekannter Weise durch Umsetzung mit Alkylierungsmitteln, z. B. mit Phenyl-trialkylammoniumhydroxyden oder mitAcylierungsmitteln, z. B. Säurehalogeniden oder Säureanhydriden, erfolgen. Die Verätherung kann auch bereits bei den Zwischenprodukten der Formel IV vorgenommen werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I sind basische
Verbindungen, die in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Alkohol, Äther, Benzol oder Aceton löslich, in Wasser dagegen praktisch unlöslich sind. Durch Umsetzung mit gebräuch- lichen anorganischen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure. Bromwasserstoff- und Phosphorsäure. oder mit organischen Säuren, wie z. B. Wein-, Citronen-, Äpfel-, Malein-, Fumar-, Benzoe-, Salicyl-,
Toluolsulfon-, Methansulfon- oder Bernsteinsäure, lassen sich diese Basen in die entsprechenden Salze überführen, die in Wasser und niederen Alkoholen löslich sind.
Die Verfahrensprodukte, u. zw. sowohl die Basen als auch ihre Salze, insbesondere die Vertreter der (-)-Reihe, weisen eine zentral-analgetische und gleichzeitig auch eine gegen die Nebenwirkungen des Morphins und der morphinähnlich wirkenden Analgetica antagonistische Wirkung auf. Ferner weisen die Verfahrensprodukte auch eine antitussive Wirkung auf.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Produkte können daher in Form pharma- zeutischer Präparate Verwendung finden, welche diese Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial. wie z. B. Wasser. Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk. pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole. Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präpa- rate können in fester Form, z. B. als Tabletten. Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz-oder Emulgiermittel,
Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Beispiel 1 : 12, 0 g (-)-3-Hydroxy-morphinan werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst und in Gegenwart von in der erhaltenen Lösung suspendiertem Kaliumcarbonat (7 g) unter Rühren tropfen- weise mit 6, 5 g 1-Methyl-cyclopropancarbonsäurechlorid versetzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch während 4 h auf 100-1100 C erhitzt und anschliessend von anorganischen Salzen durch Filtrieren und vom Lösungsmittel durch Einengen befreit. Der Rückstand wird nun in einem Gemisch von Benzol-Bu- tanol (l : l) aufgenommen und nacheinander mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen.
Nach Abdampfen des Lösungsmittel-Gemisches werden 6 g des erhaltenen rohen (-)-3-Hydroxy-N- - (1'-methyl-cyc1opropylcarbonyl) -morphinans in 30 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre zu einer Suspension von 2 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml abs. Äther zugetropft. Man kocht das Reaktionsgemisch während 12 h am Rückfluss, kühlt auf Zimmertemperatur ab und versetzt es langsam mit 100 ml wasserhaltigem Äther, dann tropfenweise mit 50 ml Wasser und zuletzt mit konzentrierter Salzsäure, bis eine klare Lösung erhalten wird. Nach Abtrennung des wässe- rigen Anteiles wird dieser mit 50 ml Benzol versetzt und unter Rühren mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt, die ausgefallenen anorganischen Salze abgenutscht und das Filtrat nach Zugabe von
50 ml Benzol mit Wasser gewaschen.
Nach Abdestillieren des Lösungsmittel-Gemisches wird die zu- rückbleibende Base aus Aceton kristallisiert. Man erhält auf diese Weise (-) -3-Hydroxy-N- (1'-methyl-
EMI3.1
(cm Methanol).
Das hiebei als Zwischenprodukt erhaltene (-)-3-Hydroxy-N- (1'-methyl-cyclopropylcarbonyl)-mor-
EMI3.2
in Methanol).
Beispiel l : Eine Lösung von 0. 92 g Natrium in 100 ml wasserfreiem Alkohol wird zunächst mit 6. 6 g (-)-3-Hydroxy-N- (1'-methyl-cyclopropylcarbonyl)-morphinan (hergestellt nach den Angaben in Beispiel 1) und anschliessend tropfenweise und unter Rühren mit 12. 6 g Dimethylsulfat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h am Rückfluss gekocht und hierauf unter vermindertem Druck weitgehend eingedampft. Der Eindampfrückstand wird mit Wasser und Äther ausgeschüttelt und die ätherische Lösung
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wird zuerst mit verdünnter Natronlauge und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit.
Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Isopropyläther
EMI4.1
(1'-methyl-cyclopropyl-carbonyl)-morphi-5 Eine Suspension von 1, 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml wasserfreiem Äther wird in einer
Stickstoffatmosphäre tropfenweise und unter Rühren mit einer Lösung von 6, 8 g (-) -8-Methoxy - N- - (l'-methyl-cyclopropylcarbonyl)-morphinan versetzt, worauf das Reaktionsgemisch 3 h am Rückfluss gekocht wird.
Nach der Zersetzung des Überschusses an Lithiumaluminiumhydrid durch Zugabe von
Wasser wird die ätherische Lösung mit verdünnter Salzsäure extrahiert und die salzsaure Lösung mit
EMI4.2
des Benzol-Butanol-Gemishhes unter vermindertem Druck wird der Rückstand durch Behandlung mit alkoholischer Salzsäure in das (-)-3-Methoxy-N-(1'-methyl-cyclopropylmethyl)-morphinan-hydrochlorid
EMI4.3
bei 222-223 C ; [cx]' = 51, 1 (c = 1 in Methanol).
Beispiel 4: In zu Beispiel 1 analoger Weise wird durch Umsetzung von (-)-3-Hydroxy-N-(1'-me- thyl-cyclopropylcarbonyl)-morphinan mit Propylbromid und nachfolgende Reduktion des Umsetzungs- produktes mit Lithiumaluminiumhydrid das (-)-3-Propyloxy-N-(1'-methyl-cyclopropylmethyl)-morphi- nan erhalten, welches einen Schmelzpunkt von 179-bis 1810 C aufweist.
Beispiel 5 : In zu Beispiel 1 analoger Weise erhält man durch Umsetzung von (-)-S-Hydroxy- - morphinan mit Cyclopentancarbonsäurechlorid und nachfolgende Reduktion des Umsetzungsproduktes mit Lithiumaluminiumhydrid das (-)-3-Hydroxy-N-cyclopentylmethylmorphinan mit dem Schmelz-
EMI4.4
M p =-68, 76 Beispiel 6 : In zu Beispiel 1 analoger Weise erhält man durch Umsetzung von (-)-3-Hydroxy- - morphinan mit Cyclohexancarbonsäurechlorid und nachfolgende Reduktion des Umsetzungsproduktes mit Lithiumaluminiumhydrid das (-)-3-Hydroxy-N-cyclohexylmethyl-morphinan. Das Maleinat dieser
EMI4.5
MBeispiel 7 : Es werden 6, 2 g (-)-3-Hydroxy-N-(1'-methyl-cyclopropyl-methyl)-morphinan in 50 ml Acetanhydrid 4 h am Rückfluss gekocht.
Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der Eindampfrilckstand in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung mit eiskalter verdünnter Natriumbicarbonatlösung und hierauf mit Wasser gewaschen. Nach Abdampfen des
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(l'-methyl-cyclopropylmethyl)-morphinan-hydrobromidBeispiel 8 : In zu Beispiel 1 analoger Weise erhält man durch Umsetzung von (-) -3-Hydroxy- - isomorphinan mit 1 - Methyl - cyclopropan-carbonsäurechlorid und nachfolgende Reduktion des Umsetzungsproduktes mit Lithiumaluminiumhydrid das (-)-3-Hydroxy-N-(1'-methyl-cyclopropylmethyl)-
EMI4.7
in Methanol).
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Claims (1)
- PATENT ANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Morphinan- und Isomorphinanderivaten der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 worin R Wasserstoff, einen Alkylr, Alkenyl-, Alkinyl- oder Alkanoylrest mit bis zu 5 Koblenstoffatomen bedeutet und Z einen gegebenenfalls eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen tragenden Cycloalkylrest mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Ring darstellt, wobei die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome im Rest Z im Falle des Cyclopropylrestes mindestens 4 und im Falle des Cyclobutylrestes mindestens 5 beträgt, und von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI5.2 mit einem funktionellen Derivat einer Säure der Formel HOOC-Z (m) umsetzt,dass man die Carbonylgruppe des Umsetzungsproduktes der allgemeinen Formel EMI5.3 worin R und Z die obige Bedeutung haben. mit einem Alkalimetallaluminiumhydrid zur Methylengrup- pe reduziert, dass man gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel L worin R Wasserstoff bedeutet, in an sich bekannter Weise mit Hilfe von Alkylierung-, Alkenylierungs- oder Alkinylierungsmittel bzw. reaktionsfähigen Derivaten von Säuren der Formel RCOOH veräthert bzw. verestert, und dass man eine so erhaltene Base der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ein Salz umwandelt.2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet. dass man als funktionelles Slu- rederivat ein Säurehalogenid der Formel Hal-CO-Z. (V) insbesondere ein Chlorid, verwendet.3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion der Carbonylgruppe zur Methylengruppe mit Lithiumaluminiumhydrid durchfuhrt.4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsmaterialien in etwa äquimolaren Mengen verwendet.5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II den in methanolischer Lösung linksdrehenden Antipoden verwendet.6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dassmitnals Ausgangsmaterial der Formel n (-)-3-Hydroxy-morphinan verwendet.7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6. dadurch gekennzeichnet, dass man das Ausgangsmaterial der Formel II mit einem l-Methyl-cyclopropancarbonsäurehalogenid, vorzugsweise mit dem entsprechenden Chlorid, umsetzt und das Umsetzungsprodukt reduziert. <Desc/Clms Page number 6>8. Abänderung des Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch g e k e n n z e i c h net,. dass man eine in 3-Stellung des Umsetzungsproduktes vorhandene Hydroxygruppe vor der Reduktion in an sich bekannter Weise mit Hilfe von A1kylierungs-, Alkenylierungs- oder AIkinylierungsmit- teln veräthert.
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