AT253131B

AT253131B - Verfahren zur Herstellung enantiomerer Verbindungen aus der Dehydroemetin-Reihe

Info

Publication number: AT253131B
Application number: AT170763A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1962-03-21
Filing date: 1963-03-05
Publication date: 1967-03-28

Description

Verfahren zur Herstellung enantiomerer Verbindungen aus der
Dehydroemetin-Reihe
2-Dehydroemetin, welches ein hervorragendes Chemotherapeutikum zur Bekämpfung der Amöbenruhr und der Bilharziosis darstellt, besitzt zwei asymmetrische Kohlenstoffatome und wird nach einem bekannten Verfahren (gemäss der österr. Patentschrift Nr. 197383) in Form eines Racemates erhalten, indem
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dabei gebildete Säureamid cyclisiert und das erhaltene 2-Dehydro-O-methyl-psychotrin hydriert. Geht man hiebei von einem in 3-Stellung an Stelle der Äthylgruppe eine andere niedere Alkylgruppe, z. B. die Methyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Isobutylgruppe aufweisenden substituierten Benzochinolizin aus, so erhält man dementsprechend 3-Alkylhomologe des 2-Dehydroemetins.

Trotz vielfältiger Versuche ist es nicht gelungen, die so erhaltenen racemischen Gemische in die optischen Antipoden aufzuspalten. Auch der Versuch der Trennung der racemischen Produkte einer der beiden vorletzten Verfahrensstufen (Homoveratrylamidbildung und Cyclisierung des Amids) in ihre optischen Antipoden führte nicht zum Erfolg.
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gelingt. Ferner wurde gefunden, dass die bei Verwendung der (-)-Carbalkoxymethyl-3-alkyl-9, 10-di- methoxy-l, 4, 6, 7-tetrahydro-llbH-benzo [a] chinolizine als Ausgangsmaterialien erhaltenen (-)-Anti- poden (z. B. das (-)-2-Dehydroemetin Ia) der folgenden Formel I die Träger der chemotherapeutischen Wirkung sind, während die (+)-Antipoden der Formel 11 (z.

B. das (+)-2-Dehydroemetin II a) unwirksam sind.
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= CIIb : R = CH3. C3H7. C4H9 usw.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung enantiomerer Verbindungen aus der Dehydroemetinreihe ist demnach dadurch gekennzeichnet. dass man ein (-)-2-Carbalkoxymethyl-3-alkyl-9, 10-dimethoxy-1.4.6.7-tetrahydro-11bH-benzo[a]chinolizin der Formel IIIa oder die entsprechende (-)-2-Carboxymethyl-Verbindung der Formel IIIb als Ausgangsmaterial einsetzt und die nach der Hydrierung erhaltenen Verbindungen der (-)-Isoreihe durch fraktionierte Kristallisation abtrennt.
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(-)-Reihe IIIa; R = R'= niederes Alkyl IIIb : R = niederes Alkyl, R'= H IIIc :R=C2H5,R'=CH3
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(+)-Reihe IVa : R = R'= niederes Alkyl IVb : R = niederes Alkyl, R'= H IVc : R = C2H5, R'=CH3 Die als Ausgangsmaterialien verwendeten (-)-2-Carbalkoxymethyl-3-alkyl-9, 10-dimethoxy-1. 4, 6, 7-

- tetrahydro-llbH-benzo [a] chinolizine der Formel lIla stellt man bevorzugterweise durch Spaltung von racemischen 2-Carbalkoxymethyl-3-alkyl-9, 10-dimethoxy-l, 4,6, 7-tetrahydro-llbH-benzo [a] chi- nolizinen in ihre optischen Antipoden lIla und IVa dar. Diese Aufspaltung geschieht z. B. durch fraktionierte Kristallisation von Salzen des Racemates mit geeigneten optisch aktiven Säuren, wie Dibenzoyl- - D-Weinsäure.

L-Weinsäure usw. In einer bevorzugten Arbeitsweise zur Gewinnung von IIIc wird aus dem Racemat durch Zugabe von Dibenzoyl-D-Weinsäure zunächst das Dibenzoyl-D-tartrat von IVc zur Ausscheidung gebracht. Aus dem Filtrat wird durch Einengen und Zerlegen mit Alkali nie gewonnen, welches über das L-Tartrat gereinigt wird.

Während die (-)-drehende enantiomere Base lila den in den nächsten Abschnitten beschriebenen Reaktionen der Säureamidbildung, Cyclisierung und Hydrierung unterworfen wird, kann die (+)-drehende enantiomere Base IVa wieder in die racemische Form zurückgeführt und diese erneut in die optischen Antipoden aufgespalten werden. Dadurch erhöht sich die Ausbeute an gewünschtem Endprodukt. Ein solches Verfahren zur Rückführung des unerwünschten (+)-Antipoden in das Racemat ist ebenfalls Gegenstand der Erfindung.

Die Umwandlung in das Racemat kann z. B. dadurch geschehen, dass man zunächst eine Verbindung der Formel IVa mit einem Mercuri-, Cupri- oder Ferrisalz, vorzugsweise mit Queck-
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der Oxydation erhaltene Verbindung weist als Base die Formel V und als Salz die Formel VI auf, wobei zwischen den beiden Verbindungen Tautomerie herrscht.
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kanol, wie Methanol, durchgeführt werden. Die Reduktion kann auch katalytisch vorgenommen werden, z. B. in Gegenwart von Platinoxyd.

Vorgängig der Bildung des Homoveratrylamids wird die Carbalkoxymethylverbindung lila zweckmässigerweise zur Carboxymethylverbindung IIIb verseift, was durch saure Hydrolyse, z. B. durch Kochen mit verdünnter Mineralsäure, wie verdünnter Salzsäure, geschehen kann. Die Säureamidbildung und Cyclisierung zu (-) -2-Dehydro-O-methyl-psychotrin oder dessen 3-Alkyl-homologen kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. Das Homoveratrylamid entsteht z. B. durch Erhitzen von Illb mit Homoveratrylamin in einem inerten organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, insbesondere in aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol oder Xylol, wobei das gebildete Wasser azeotrop entfernt wird.

Die Cyclisierung geschieht zweckmässigerweise durch die Einwirkung von cyclisierenden Phosphorverbindungen, wie Phosphoroxychlorid, Phosphorpentoxyd, in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise in Benzol, und bei erhöhter Temperatur, z. B. beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches.

Die anschliessende Hydrierung des Cyclisierungsproduktes führt unter Bildung eines neuen Asymmetriezentrums am Kohlenstoffatom l'des Isochinolinringes zu einem Stereoisomerengemisch, bestehend aus I und VII. Die Hydrierung erfolgt z. B.

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Die Verbindungen der (-)-Z-Dehydroisoemetin-Reihe können durch fraktionierte Kristallisation von den Verbindungen der (-)-2-Dehydroemetin-Reihe abgetrennt werden. Die Trennung geschieht z. B. durch fraktionierte Kristallisation der mineralsauren Salze, wie deren Dihydrochloride. Dihydrobromide usw.

Das erfindungsgemäss erhältliche (-)-2-Dehydroemetin sowie dessen 3-Alkyl-homologe der Formel I sind neue Verbindungen mit wertvollen chemotherapeutischen, z. B. amöbiciden Eigenschaften. Sie können deshalb als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzlichen Ölen, Gummi, Polyalkylenglykolen, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z.

B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Beispiel 1 : 82 g 2-Carbomethoxymethyl-3-äthyl-9, 10-dimethoxy-1, 4, 6, 7-tetrahydro-llbH- - benzo [a] chinolizin werden in 100 ml Methanol gelöst. Zu dieser Lösung gibt man allmählich unter Rühren eine Lösung von 90 g Dibenzoyl-D-Weinsäure in 100 ml Methanol. Man versetzt das Gemisch mit Äther bis zur Trübung, lässt während 2 h in der Kälte stehen und filtriert von den ausgefallenen Kristallen ab. (Das Filtrat wird, wie im nächsten Absatz beschrieben, auf die (-)-Base verarbeitet.) Nach Umkri-
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thyl-3-äthyl-9, 10-dimethoxy-1, 4,6, 7-tetrahydro-llbH-benzo[a]chinolizin in Form eines Öls.

Eine im Hochvakuum bei 0, 05 mm Hg und bei einer Badtemperatur von 2300C überdestillierte Fraktion zeigt eine optische Drehung von [0 = + 2490 (c = 2,2 in Methanol).

Zur Isolierung des (-)-Antipoden wird das oben erhaltene Filtrat bis zur Trockne eingeengt, worauf man den Rückstand zwischen verdünnter wässeriger Sodalösung und Äther verteilt und die ätherische Lösung abtrennt und einengt. Den erhaltenen Rückstand löst man in 250 ml Aceton, worauf man 23 g feinpulverisierte L-Weinsäure zugibt und das Gemisch erwärmt, bis alles in Lösung gegangen ist. Das nach dem Stehen über Nacht auskristallisierte L-Tartrat wird abfiltriert und aus Methanol/Aceton umkristalli-
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Äther, trocknet und konzentriert die ätherische Lösung, wobei 30 g (-)-2-Carbomethoxymethyl-3-äthyl- - 9, 10-dimethoxy-1, 4,6, 7-tetrahydro-llbH-benzo [a] chinolizin in Form eines Öls anfallen.

Eine im Hochvakuum bei 0, 01 mm Hg und bei einer Badtemperatur von 2300 C überdestillierte Probe zeigt eine

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30 g (-)-2-Carbomethoxymethyl-3-äthyl-9, 10-dimethoxy-l, 4, 6, 7-tetrahydro-llbH-benzo [a] chi- nolizin werden in 500 ml 3n-Salzsäure gelöst und während 1 h unter Rückfluss gekocht. Danach engt man im Wasserstrahlvakuum ein, löst den Rückstand in Sodalösung, entfernt ätherlösliche Teile durch Ausschütteln mit Äther und stellt danach die sodaalkalische Lösung durch Zugabe von Essigsäure auf einen PH- Wert 6,5 ein. Nach Zugabe von festem Kochsalz bis zur Sättigung extrahiert man mehrere Male mit Chloroform. Die vereinigten Chloroformlösungen werden eingeengt, worauf man den Rückstand in Essigester löst, die Essigesterlösung etwas konzentriert und hernach zwecks Kristallisation stehen lässt.

Man erhält auf diese Weise 23 g (-)-2-Carboxymethyl-3-äthyl-9, 10-dimethoxy-1, 4,6, 7-tetrahydro-11bH-
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22 g obiger Substanz werden in 200 ml Xylol suspendiert, worauf man 22 g Homoveratrylamin zugibt und das Reaktionsgemisch während 16 h unter Rückfluss kocht, wobei das gebildete Wasser dem Reaktionsgemisch durch azeotrope Destillation entzogen wird. Danach engt man im Vakuum ein und versetzt den Rückstand zwecks Kristallisation mit Äther. Nach Abfiltrieren der gebildeten Kristalle und Um-
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25 g des oben erhaltenen (-)-Homoveratrylamids werden in 260 ml Benzol gelöst, worauf man zu dieser Lösung 12 ml Phosphoroxychlorid gibt.

Man erwärmt das Gemisch während 1 h auf 800 C, engt anschliessend im Vakuum ein, löst den Rückstand in Wasser, stellt die wässerige Lösung durch Zugabe von verdünnter Natronlauge phenolphthaleinalkalisch und extrahiert die freigesetzte Base durch Ausschütteln mit Essigester. Nach dem Trocknen und Einengen der Essigesterlösung löst man den Rückstand in Aceton, gibt methanolische Salzsäure zu und verdünnt zwecks Kristallisation mit Äther, bis Trübung eintritt.

Nach dem Stehenlassen filtriert man von den ausgeschiedenen Kristallen ab, löst dieselben aus Methanol/Äther (90 : 10) um, wobei man 12 g (-) -2-Dehydro-O-methyl-psychotrin-dihydrochlorid in Form eines Hydrates mit 3 1/2 Mol Kristall wasser vom Schmelzpunkt 178 - 1800 C als rötlichbraunes Produkt erhält. M=-100 (c = 1 in Wasser). U. V.-Absorptionsmaxima bei 235, 289,305 und 359 mp, E = 17700, 8500, 8 900 und 8 200 (in Feinsprit).

9 g der aus dem obigen Dihydrochlorid durch Behandlung mit Ammoniaklösung und nach üblichem Aufarbeiten freigesetzten Base werden in 100 ml Methanol gelöst und portionsweise mit 2 g Natriumborhydrid versetzt. Nach 12stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird zur Trockne eingeengt, der Rückstand zwischen Wasser und Äther verteilt und die ätherische Lösung abgetrennt und eingeengt. Nach Aufnehmen des Basengemisches in wässeriger Bromwasserstofflösung und Stehenlassen kristallisieren 4 g (-)-2-Dehydroisoemetin als Dihydrobromid-Hydrat aus. Schmelzpunkt nach dem Umlösen aus Methanol bei 258-2600 C ; [ctl 8 =-1070 (c = 1 in Methanol). U. V.-Absorptionsmaximum in Feinsprit bei X = 285 mll. E = 7400. Das bromwasserstoffsaure Filtrat wird zwecks Isolierung von (-)-2-Dehydroemetin zunächst zur Trockne eingeengt.

Den Rückstand löst man in Methanol und gibt Äther zu bis zur Trübung. Nach Stehenlassen der Lösung filtriert man von 2 g (-)-2-Dehydroemetin-dihydrobromid-hemi-
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(c = 1 in Methanol). U. V.-Absorptionsmaximum in Feinsprit bei À = 282 mu, E = 7300. Das durch Zerlegen mit verdünnten Alkalien als freie Base erhältliche (-)-2-Dehydroemetin besitzt nach dem Umlösen
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Das gleiche Diastereomerengemisch erhält man auch bei katalytischer Hydrierung. Es kann wie oben beschrieben aufgetrennt werden.
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sammen mit 39,6 g Quecksilber-II-acetat 20 h auf 400C erwärmt. Danach filtriert man vom ausgeschiedenen Quecksilber-I-acetat ab, erwärmt das Filtrat auf etwa 400C und leitet während etwa 10 min Schwefelwasserstoff ein.

Nach dem Erkalten wird vom entstandenen Quecksilbersulfid abfiltriert und das Filtrat
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Im IR-Spektrum liegt die C = 0 - Esterbande bei 6, 02/l.

Durch Umsetzung mit äthanolischer Salzsäure und Zugabe von Äther erhält man 2-Carbomethoxy-

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10-dimethoxy-6, 7-dihydro-benzo [a] chinolizinium-chlorid1 g 2-Carbomethoxymethyliden-3-äthyl-9, 10-dimethoxy-6, 7-dihydro-2H-benzo [a] chinolizin wird in 10 ml Methanol suspendiert. Unter leichter Kühlung gibt man 0,5 g Natriumborhydrid portionenweise hinzu, wobei die Temperatur nicht über 250 C steigen soll. Nach 3 h engt man auf etwa 1/3 des Volumens im Vakuum ein. verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Chloroform. Der nach Einengen des Chloroformextraktes verbleibende Rückstand wird mit methanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt und durch Zugabe von Aceton und Äther zur Kristallisation gebracht.

Man erhält 0,65 g racemisches 2-Carbomethoxymethyl-3-äthyl-1, 4, 6, 7-tetrahydro-9, 10-dimethoxy-llbH-benzo [a] chinolizin, das wieder wie in Beispiel 1 in die optischen Antipoden aufgespalten werden kann.

Beispiel 3 : 8. 0g (+)-2-Carbomethoxymethyl-3-äthyl-l, 4, 6, 7-tetrahydro-9, 10-dimethoxy- - llbH-benzo [a] chinolizin werden in 300 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 32,5 g Quecksilber- -II-acetat entsteht eine Suspension, die unter Rühren 20 h am Rückfluss erhitzt wird. Die Suspension wird sodann filtriert. In das Filtrat wird Schwefelwasserstoff eingeleitet und das entstandene Quecksilbersulfid abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand mit methanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt und durch Zugabe von Äther zur Kristallisation gebracht. Man erhält 4,05 g 2-Carbo- methoxymethyl-3-äthyl-6, 7-dihydro-9, 10-dimethoxy-benzo [a] chinolizinium-chlorid vom Schmelzpunkt 2040 C (unter Zersetzung). Aus den Mutterlaugen können weitere 0,5 g dieser Substanz gewonnen werden.

Durch Reduktion analog dem Beispiel 2 erhält man aus dieser Substanz wieder racemisches 2-Carbomethoxymethyl-3-äthyl-l, 4, 6, 7-tetrahydro-9, 10-dimethoxy-llbH-benzo [a] chinolizin, welches dann wieder. in gleicher Weise wie Beispiel 1 beschrieben, in die optischen Antipoden aufgespalten werden kann.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung enantiomerer Verbindungen aus der Dehydroemetin-Reihe durch Kondensation eines 2-Carbalkoxymethyl-3-alkyl-9, 10-dimethoxy-1, 4,6, 7-tetrahydro-llbH-benzo [a] chinolizins oder eines durch Hydrolyse daraus erhaltenen 2-Carboxy-methyl-3-alkyl-9, 10-dimethoxy- - l, 4,6, 7 - tetrahydro - llbH - benzo Ca] chinolizins mit Homoveratrylamin, Cyclisierung des gebildeten Säureamids und Hydrierung des erhaltenen 2-Dehydro-O-methyl-psychotrins oder dessen 3-Alkyl-homo-
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rung erhaltenen Verbindungen der (-)-Isoreihe durch fraktionierte Kristallisation abtrennt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man (-)-Z-Carbomethoxy- methyl-3-äthyl-9,10-dimethoxy-1. 4,6, 7-tetrahydro-llbH-benzo [a] chinolizin als Ausgangssubstanz verwendet.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein (-)-2- -Carbalkoxymethyl-3-alkyl-9, 10-dimethoxy-1, 4,6, 7-tetrahydro-llbH-benzo [a] chinolizin verwendet, welches man durch Spaltung von racemischem 2-Carbalkoxymethyl-3-alkyl-9,10-dimethoxy-1, 4,6, 7- - tetrahydro-llbH-benzo [a] chinolizin in seine Antipoden erhält, wobei man den unerwünschten (+)-An- tipoden durch Oxydation mit einem Mercuri-, Cupri- oder Ferrisalz und anschliessende Reduktion mit Kaliumborhydrid, Natriumhydrid oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Platinoxydkatalysators wieder in das Racemat zurückführt.