AT200265B

AT200265B - Verfahren zur Herstellung von dl-Emetin

Info

Publication number: AT200265B
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1956-06-13
Filing date: 1956-12-04
Publication date: 1958-10-25

Description

Verfahren zur Herstellung von dl-Emetin
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von racemischem Emetin, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 2- (3', 4'-Dimethoxy-phenyl)-äthyl-halogenid in Gegenwart eines alkalischen Mittels mit 4-Methyl-5-äthyl-pyridon- (2) umsetzt, das Kondensationsprodukt inGegenwart eines Alkalimetallalkoholates mit Oxalsäureester umsetzt, das erhaltene Keto-carbonsäurederivat nacheinander mit Alkali und Wasserstoffperoxyd behandelt, das erhaltene Pyridon-essigsäurederivat reduziert, die gebildete Piperidon-essigsäure nach an sich bekannter Methode mit 2- (3', 4'-Dimethoxy-
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(1'- (3", 4" - Dimethoxy- phenyl äthyl) -5'-äthyl-2'-keto-piperidinyl- (4')) -methyl] -6, 7-dimethoxy-3,(l'))-methyl]-3-äthyl-9, 10-dimethoxy-1, 2,3, 4,6,

7-hexahydro-benzo [a] chinolizinium-salz zum entsprechenden1,2,3,4,6,7-hexahydro-11b-benzo [a]chinolizinreduziert.

Die beschriebene Reaktionsfolge lässt sich an Hand des nachstehenden Reaktionsschemas verfolgen.

Die Nomenklatur der Verbindungen ist gestützt auf Systemnummer 1957 aus Patterson and Capell, "The Ring Index", New York 1940.

In der ersten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens wird ein 3, 4-Dimethoxy-phenyl-äthyl-halo- genid (I), vorzugsweise das Jodid, mit 4-Methyl-5-äthyl-pyridon- (2) (II) umgesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Benzol oder einem Alkohol, z. B. tertiäres Butanol, in Gegenwart eines alkalischen Mittels, z. B. eines Alkalimetallalkoholates oder eines Alkalimetall-hydroxyds, durchgeführt. Bei Umsetzung des 3, 4-Dimethoxy-phenyl-äthyl-iodids mit 4-Methyl-pyridon- (2) in einem Gemisch von Wasser und tertiärem Butanol in Gegenwart von Kaliumhydroxyd wird eine besonders gute
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(3', 4'-Dimethoxy-phenyl-äthyl)-2-keto-4-methyl-5-äthyl-l, 2-di-hydro-pyridin (III) kann über das Hydrochlorid gereinigt werden.

Das gleiche Produkt wird erhalten, wenn 3,4-Dimethoxy-phenyl-äthyl-halogenid mit 2-Brom-4methyl-5-äthyl-pyridin umgesetzt und das gebildete Salz unter milden Bedingungen mit Alkali behandelt wird. Ein geeignetes alkalisches Medium ist z. B. eine wässerig-alkoholische Lösung eines Alkalimetallhydroxyds.

Inder zweiten Verfahrensstufe wird die 4-Methyl-5-äthyl-pyridin-verbindung (III) in Gegenwart eines alkalischen Mittels mit einem Alkyloxalat, z. B. Äthyloxalat, behandelt. Es ist vorteilhaft, die Pyridinverbindung in einem inerten Lösungsmittel zuerst mit dem alkalischen Mittel, vorzugsweise mit einem Alkalimetallalkoholat, z. B. Kaliumäthanolat, oder einem Alkalimetallhydrid zu behandeln und das Alkyloxalat, z. B. Äthyloxalat, erst nachher dem Gemisch zuzugeben.

Die Behandlung muss unter Wasserausschluss erfolgen ; es ist deshalb zweckmässig, die Pyridinverbindung in einem Gemisch von Methyläther und Methanol mit Alkalimetallalkoholat zu behandeln und das Alkyloxalat in Form einer ätherischen Lö-
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Die Überführung des Alkalimetall-derivates der Formel (IV) in das entsprechende Essigsäurederivat : V) kann durch Behandlung des genannten Alkalimetallderivates mit Alkalien und mit Wasserstoffperoxyd durchgeführt werden. Als Alkalien werden mit Vorteil verdünnte wässerige Lösungen von Natrium- oder

Kaliumhydroxyd verwendet. Sowohl die Alkalibehandlung wie die Behandlung mit Wasserstoffperoxyd wer- den vorzugsweise in der Kälte, z. B. bei 0 C durchgeführt.

ZurReduktion der gebildeten IPyndonessigsäure zur entsprechenden Piperidonessigsäure (VI) kann ein
Platinkatalysator, z. B. ein Katalysator nach Adams, verwendet werden. Es ist zweckmässig, die Reduktion bei 200C in methanolischer Lösung in Gegenwart von Adamskatalysator (vorhydrierter Platinoxydkatalysa- tor) durchzuführen.

Das gebildete Amid der Formel (VII) kann nach den zur Herstellung von Amiden üblichen Methoden hergestellt werden. In einer vorteilhaften Ausführungsform wird die Säure der Formel (VI) in trockenem
Dimethylformamid mit Triäthylamin behandelt und die entstandene Lösung mit Chlorameisensäureester zu einem gemischtenAnhydrid umgesetzt, welches mit 2- (3, 4-Dimethoxyphenyl)-äthylamin kondensiert wird.

In der nachfolgenden ersten Cyclisierungsstufe wird ein substituiertes Isochinolinderivat der Formel (VIII) gebildet. Die Cyclisierung wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Toluol, in Ge- genwart eines phosphorhaltigen Kondensationsmittels, wie Polyphosphorsäure oder vorzugsweise Phosphor- pentoxyd, unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Die erhaltene Isochinolin-verbindung kann für die nächste Stufe in Form der freien Base oder in Form eines Salzes verwendet werden. Im letzteren Fall ist das durch. Behandlung einer wässerigen Lösung des Cyclisierungsproduktes mit Kaliumjodid erhältliche Hydrojodid besonders geeignet.

Die Hydrierung des erhaltenen Dihydro-isochinolinderivates (VIII) zum entsprechenden Tetrahydroisochinolinderivat (IX) erfolgt vorteilhaft in einem Lösungsmittel, wie Methanol, in Gegenwart von Adamskatalysator oder eines Alkalimetallhydrides, wie Lithium-aluminiumhydrid, Lithium-borhydrid oder Natrium-borhydrid.

In einer weiteren Verfahrensstufe wird ein zweiter Ringschluss unter Aufbau des Emetingeriistes erwirkt. Zu diesem Zweck wird die Verbindung der Formel (IX) oder ein Salz davon in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, Methanol oder Toluol, mit Phosphoroxychlorid behandelt. Es ist besonders vorteilhaft als Ausgangsmaterial zu dieser Stufe das Hydrojodid der reduzierten Isochinolin-verbindung (IX) zu verwenden und diePhosphoroxychlorid-behandlung in einem Gemisch von Methanol und Chloroform durchzuführen. Das Umsetzungsprodukt wird vorzugsweise in ein Salz, wie das Jodid-hydrojodid oder das Chlorid-hydrochlorid übergeführt. Die erhaltene Verbindung stellt ein Dehydro-emetinsalz der Formel (X) dar.

- Die Dehydro-emetinverbindung oder deren Salze werden durch katalytische Hydrierung in wässeriger oder alkoholischer, z. B. methanolischer, Lösung unter Verwendung eines Platinoxydkatalysators oder eines Alkalimetall-hydrides, z. B. Natriumbor-hydrid, zu Verbindungen mit der Struktur des Emetins (XI) reduziert.

Aus dem beiliegenden Reaktionsschema ist ersichtlich, dass bei verschiedenen der beschriebenen Reaktionen neue Asymmetriezentren gebildet werden. Die Verbindungen mit dem Grundgerüst des Emetins enthalten 4 asymmetrische Kohlenstoffatome. Bei Abwesenheit von Symmetrieebenen sind also 8 Racemate oder 16 optisch aktive Isomere zu erwarten. Um zu wohldefinierten Endstoffen zu gelangen, ist es notwendig, die verschiedenen entstehenden Isomeren zu trennen. Eine besonders vorteilhafte Ausführungsform zur Herstellung von dI-Emetin besteht nun darin, dass, man die entstehende Pyridonessigsäure (V) katalytisch bis zur Wasserstoffsättigung des Pyridonringes hydriert, die entstandene Lösung konzentriert und das höher schmelzende, zuerst aus der genannten Lösung kristallisierende Piperidonessigsäure-racemat weiterverarbeitet.

Nach Bildung des entsprechenden Trimethylaminsalzes und Umsetzung in Dimethylformamid mit Chlorameisensäureester wird das gebildete gemischte Anhydrid mit 3', 4'-Dimethoxyphenyl- äthyl-amin behandelt und die entstandene racemische Verbindung der Formel (VII) unter Wasseraussch1uss mitPhosphorpentoxyd in einem inerten Lösungsmittel behandelt, die entstandene Isochinolinylverbindung in saurer Lösung mit wässerigem Kaliumjodid behandelt und das racemische Hydrojodid katalytisch reduziert. Das Gemisch von reduzierten Racematen wird durch fraktionierte Kristallisation getrennt und nur das in Methanol schwerer lösliche, tiefer schmelzende Racemat mit Phosphoroxychlorid in einem inerten Lösungsmittel weiterbehandelt.

Das erhaltene Dehydroemetinsalz wird durch Behandlung mit wässerigem Kaliumjodid in saurer Lösung in das entsprechende Jodid-hydrojodid übergeführt, und, nach Umsalzung in das Chloridhydrochlorid, in Methanol katalytisch reduziert, wonach das entstehende Isomerengemisch durch Kristallisation aus einer Mischung von Methanol und Äther getrennt wird. Die als zweite Verbindung auskristallisierende Fraktion stellt das dl-Emetin dar, welches nach an sich bekannten Methoden in die optisch aktiven Antipoden aufgespaltet werden kann. Das erfindungsgemäss erhältliche dl-Emetin besitzt dasselbeinfrarotabsorptionsspektrum und die Hälfte der Aktivität des natürlichen Emetins bezüglich seiner amoebiciden Wirkung, welche an mit Entamoeba histaminolytica infizierten Ratten geprüft wurde.

Es

besitzt zudem expectorationsfördernde Wirksamkeit.

Das Verfahrensprodukt besitzt deshalb wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Es soll als Heil- mittel verwendet werden., - Beispiel 1: 8,92 g Thionylchlorid in 15 cm3 trockenem Benzol werden innerhalb einer halben
Stunde unter Rühren einer Lösung von 9, 1 g 2- (3', 4'-Dimethoxy-phenyl)-äthylalkohol und 7, 93 cm3
Diäthylanilin in 60 cm Benzol zugetropft. Man hält das Gemisch während 1 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur und erwärmt dann während 10 Minuten in einem siedenden Wasserbad. Zwei Drittel des Benzols werden im Vakuum entfernt. Die zurückbleibende benzolische Lösung wird nacheinander mit Wasser, verdünnter Natriumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen.

Der nach dem Trocknen über Natriumsulfat und nach Abdestillieren des Lösungsmittels zurückbleibende Rückstand wird destilliert und aus einem Gemisch von Äther und Petroläther (Siede bereich 40-600C) auskristallisiert. Das 2- (3', 4'-Dimethoxy- phenyl)-äthylchlorid vom Schmelzpunkt 37, 5-39, 5 C kristallisiert in kubischen Platten. 131, 7 g Natriumjodid werden während 90 Minuten in 1000 cm trockenem Methyl-äthyl-keton unter Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Mischung wird mit einer Lösung von 117,08g2-(3',4'-Dimethoxy-phenyl)- ethylchlorid in 200 cm3 trockenem Methyl-äthyl-keton versetzt und das Gemisch weitere'10 Stunden unter Rückfluss erhitzt.

Nach Abtrennung des ausgefallenen Natriumchlorids und nach Abdampfen der Fauptmenge des Lösungsmittels wird der Rückstand in einem Gemisch von Äther und Wasser aufgenommen.

Nach dem Waschen der ätherischen Schicht mit Natriumthiosulfat und Wasser, nach dem Trocknen der Ätherlösung, nach Abdampfen des Äthers, nach Destillation des Rückstandes und Umkristallisation aus einem Gemisch von Äther und Petroläther werden bei 45 - 47 C schmelzende Prismen von 2- (3', 4'- Dimethoxy-phenyl)-äthyljodid erhalten.

Beispiel 2 : a) 19 g 2, 6-Dichlor-4-methyl-5-äthylpyridin in 100 cm3 trockenem Xylol wird zu einer Suspension von Natriumisapropylat (hergestellt aus 2, 3 g Natrium und 75 ml Isopropanol) in 100 cm3 Xylol zugesetzt und während 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Filtrieren der Lösung und Destillieren des Produktes erhält man 17, 77 g 2-Isopropoxy-6-chlor-4-methyl-5-äthylpyridin vom Siedepunkt ' 8 - 800c bei 0,8 mm Hg, welches noch wenig des andern Isomeren enthält.

15, 4 g 2-Isopropoxy-6-chlor-4-methyl-5-äthylpyridin werden in 150 cm3Methanol gelöstund in Gegenwart von 4 g Palladiumkohle und 12 g Natriumacetat bei 200C und Atmosphärendruck hydriert. Nach Entfernung des Katalysators und des Lösungsmittel wird der Rückstand destilliert. Man erhält 14, 73 g 2-Isopropoxy-4-methyl-5-äthylpyridin vom Siedepunkt 132-1340C bei 7, 2 mm Hg. 2, 4 g der erhaltenen Verbindung werden 4 1/2 Stunden mit 15 cm3 konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in einem Bombenrohr auf 1180C erhitzt. Das gebildete 4-Methyl-5-äthylpyridon-2 wird mit Chloroform extrahiert und aus
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Dieselbe Reaktion kann auch durch Erhitzen unter Rückfluss mit 48% figer Bromwasserstoffsäure durchgeführt werden. b) Zu einer Lösung von 2,54 g Natrium in 90 cm3 Benzylalkohol gibt man 18, 9 g 2,6-Dichlor-4methyl-5-äthylpyridin. Die Lösung wird während 9 Stunden in einem Wasserbad erwärmt. Zur Beendigung der Reaktion wird 45 Minuten unter Rückfluss erhitzt, bis zur Neutralreaktion des Gemisches. Der Benzylalkohol wird im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt, mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen und über Pottasche getrocknet. Nach zweimaliger Destillation erhält man 23,07 g farbloses 2-Benzyloxy-6-chlor-4-methyl-5-äthylpyridin vom Siedepunkt 1500C bei 0,6 mm Hg, welches durch eine kleine Menge des andern Isomeren verunreinigt ist.

2, 5 g 2-Benzyloxy-6-chlor-4-methyl-5-äthylpyridin werden in Methanol bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart eines Palladiumkohlekatalysators reduziert,. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird die Lösung filtriert und eingeengt. Nach Zusatz von Essigsäureäthylester fallen 0,9 g des Hydrochlorides von 4-Methyl-5-äthylpyridon-2 vom Schmelzpunkt 161-168 C aus. Das Salz wird in Wasser gelöst, mit verdünntem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert.

Nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester erhält man das reine Pyridon als kleine Prismen vom Schmelzpunkt l60 - 162 C.

Beispiel 3 : 1, 32 g Kaliumhydroxyd werden in 1 cm3 Wasser unter Erwärmen gelöst. Man gibt nacheinander 80 cm3 tertiäres Butanol, 2,72 g 5-Äthyl-4-methyl-pyridon- (2) und 5,84 g 2- (3', 4'-Di- methoxy-phenyl)-äthyljodid zu und erhitzt die Lösung unter Rückfluss während 4 Stunden. Nach dem Abdampfen des tertiären Butanols im Vakuum wird der Rückstand mit Wasser versetzt. Das Produkt wird dreimal mit Benzol extrahiert und die benzolische Lösung mit Wasser gewaschen. Nach Entfernung des Benzols erhält man einen gelben Rückstand, der mit einer ätherischen Chlorwasserstofflösung behandelt
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75, 50C.

Beispiel 4 : 2,85 cm3 absolutes Äthanol werden tropfenweise zu 0, 43 g frisch geschnittenem Kalium unter 10 cm3 trockenem Äther gegeben und das Gemisch bei 0 C mit einer Lösung von 1,6 g Äthyloxalat - in 6 cm3 Äther versetzt. Man gibt eine Lösung von 3, 01 g 1-(3',4'-Dimethoxy-phenyl-äthyl)- aketo-4-methyl-5-äthyl-1,2-dihydro-pyridin in 40 cm3 trockenem Benzol und 140 cm3 Äther zu und erhitzt die Lösung 24 Stunden unten Rückfluss. Die Lösung wird während 4 Stunden bei OOC aufbewahrt, worauf 3,01 g des gelben Kaliumderivates abgetrennt und mit Äther gewaschen werden.

Nach Behandlung des Kaliumderivates mit verdünnter Schwefelsäure und Extraktion der Lösung mit Chloroform erhält man
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Die nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthanol und Äthylacetat erhaltenen gelben Pris- men schmelzen bei 141, 5-142, 50C.

Beispiel 5 :. 3 g des gelben Kaliumderivates des ss-substituierten &alpha;-Keto-propionsäureesters wer- ) den in 12, 4 cm einer l Obigen wässerigen Lösung von Natriumhydroxyd bei 0 C gelöst und während 18
Stunden bei dieser Temperatur aufbewahrt. Darauf wird wenig Eis zugegeben und das Gemisch mit 2, 41
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das Filtrat mit Chlorwasserstoffsäure schwach angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Nach Entfernung des Chloroforms und Behandlung des Rückstandes mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure erhält man 1, 92 g des Hydrochlorids von [1- (3',4'-Dimethoxy-phenyl-äthyl)-2-keto-5-äthyl-1,2-dihydro-pyridinyl-(4)]essigsäure. Die nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Äther erhältlichen Prismen schmelzen bei 160,5-162, 50C (unter Zersetzung).

Die durchlösen des Hydrochlorids in Wasser, Extrahieren mit Chloroform und Umkristallisieren aus Methanol erhältliche freie Säure schmilzt bei 154 C unter Zersetzung.

Beispiel6 :6,91g[1-(3',4'-Dimethoxy-phenyl-äthyl)-2-keto-5-äthyl-1,2-dihydro-pyridinyl- (4) J-essigsäure werden bei 200C und Atmosphärendruck in 400 cm Methanol in Gegenwart von-0, 3 g eines Platindioxydkatalysators nach Adams hydriert. Nach Beendigung der träge verlaufenden Wasserstoffaufnahme (nach 2-3 Tagen) wird die Lösung filtriert und eingedampft. Die gebildete [1- (3', 4'Dimethoxy-phenyl-äthyl)-2-keto-5-äthyl-piperidinyl-(4)]-essigsäure kristallisiert in 2 Fraktionen aus. Die zuerst anfallenden farblosen Prismen schmelzen bei 154-156 C. Nach weiterem Eindampfen der Mutterlauge erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 152-153 C. Von der ersten Fraktion erhält man 4,56 g, von der zweiten 0,94 g.

Beispiel 7 : 2, 79 g [1-(3',4'-Dimethoxy-phenyl-äthyl)-2-keto-5-äthyl-piperidinyl-(4)]-essigsäure vom Schmelzpunkt 154-156 C werden in 25 cm3 trockenem Dimethylformamid gelöst und mit 0,85 g Triäthylamin bei 0 C versetzt. Die Lösung wird auf -300C abgekühlt und innerhalb von 10 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 1, 12 g Chlorameisensäureäthylester in 4 cm3 trockenem Dioxan versetzt. Die Mischung wird 5 Minuten bei -300C und während weiteren 10 Minuten bei -100C stehen gelassen. Innerhalb der nächsten 10 Minuten werden 1, 69 g 3,4-Dimethoxy-phenyl-äthylamin und 0,85 g Triäthylamin in 20 cms Dimethylformamid unter Rühren eingetragen. Die Mischung wird 16 Stunden bei 200C stehen gelassen.

Darauf wird die Lösung im Vakuum zu einer sirupösen Flüssigkeit eingedickt, in Chloroform gelöst und nacheinander mit verdünnter Chlorwasserstofflösung, verdünnter Natriumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man in praktisch quantitativer Ausbeute das 3, 4-Dimethoxy-phenyl-äthylamid der
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(3', 4'-Dimethoxy-phenyl-äthyl)-2-keto-5-äthyl-piperidinyl- (4) J-essigsäure als hellgelber2-keto-5-äthyl-piperidinyl-(4)]-essigsäure werden in 140 cm3 trockenem Toluol gelöst und 3/4 Stunden mit 50 g Phosphorpentoxyd unter Rückfluss erhitzt. Nach Zusatz von weiteren 50 g Phosphorpentoxyd wird während weiteren 5/4 Stunden am Rückfluss erhitzt.

Nach Abtrennen des Toluols wird vorsichtig auf Eis gegossen und die erhaltene wässerige Lösung mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit einer wässerigen Kaliumjodidlösung behandelt und das gebildete Hydrojodid dreimal mit Chloroform ausgezogen, die Chloroformlösung getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Methanol und Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 8,05 g 1- ([1'-(3",4"-Dimethoxy-phenyl-
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punkt 190-192 C in Form von gelben Prismen.

Beispiel 9 : 9, 33 g des Hydrojodids von 1-([1'-(3",4"-Dimethoxy-phenyl-äthyl)-2'-keto-5'-

äthyl-piperidinyl-(4')]-methyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolin werden in 150 cm3 Methanol ge- löst und bei 200 C und Atmosphärendruck in Gegenwart von Adamskatalysator bis zur Aufnahme von einem
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gBeispiel 10 : 2, 4 g des Hydrojodids von 1-([1'-(3",4"-Dimethoxy-phenyl-äthyl)-2'-keto-5'- äthyl-piperidinyl- (4')]-methyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin werden in 15 cm3 warmem Chloroform gelöst und mit 15 cm trockenem Toluol und 14 cm3 Phosphoroxychlorid behandelt und in einem siedenden Wasserbad 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt.

Die Lösung wird im Vakuum zu einer roten Masse eingedampft, der Rückstand in warmem Wasser aufgenommen und filtriert. Das wässerige Filtrat wird mit einer wässerigen Kaliumjodidlösung behandelt und das ausfallende Öl mit Chloroform extrahiert.

Nach dem Umkristallisieren aus Methanol und Äthylacetat erhält man 2, 25 g gelber Prismen vom Schmelzpunkt 195-196 C. Die erhaltene Verbindung stellt das Jodid-hydrojodid von Dehydro-emetin dar.

Beispiel 11 : 1, 89g des Jodi. d-hydrojodids von Dehydro-emetin vom Schmelzpunkt 195-1960c werden in 50 cm Wasser gelöst und mit 2 g aus Silbernitrat hergestelltem Silberchlorid 15 Minuten geschüttelt. Die Lösung wird filtriert und zur Trockne eingedampft. Der farblose Sirup wird in 50 cm Methanol gelöst und bei 200C und Atmosphärendruck in Gegenwart von Adamskatalysator hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird die Lösung filtriert, eingedampft und mit Äther und 2 Tropfen vercünnter Chlorwasserstoffsäure verdünnt. Die 0, 6 g einer stereoisomeren Verbindung von Emetin, welche sis farblose Prismen auskristallisieren, schmelzen bei 250-2700C.

Aus der Mutterlauge wird nach weiterem Eindampfen 0, 4 g dl-Emetin-dihydrochlorid isoliert. Die Verbindung bildet nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Äther farblose Prismen und schmilzt bei 249-2560C.

Beispiel 12 : Das dl-Emetin-dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 249-2560C wird zur freien Base
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tisch.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von dl-Emetin, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2- (3', 4'-Dimethoxy-phenyl)-äthyl-halogenid in Gegenwart eines alkalischen Mittels mit 4-Methyl-5-äthyl-pyridon- (2) umsetzt, das Kondensationsprodukt in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholates mit einem Oxalsäure-
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behandelt, das erhaltene Pyridon-essigsäurederivat reduziert, die gebildete Piperidonessigsäure nach an sich bekannter Methode mit 2- (3', 4'-Dimethoxy-phenyl)-äthyl-amin umsetzt, das erhaltene Kondensationsprodukt partiell cyclisiert, das gebildete l- [1'-(3",4"-Dimethoxy-phenyl-äthyl)-2'-keto-5'- äthyl-piperidinyl- (4')-methyl]-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisochinolin zur entsprechenden 1,2, 3, 4-Tetra- hydroisochinolin-verbindung reduziert,

das Reduktionsprodukt cyclisiert und das gebildete 2- [ (6', 7'-Di- methoxy-l', 2',3',4'-tetrahydro-isochinolinyl-(1'))-methyl]-3-äthyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo [a] chinolizinium-salz zum entsprechenden 1, 2, 3, 4, 6, 7-Hexahydro-llb-benzo [a] chino- lizin reduziert.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das entstandene Piperidon- essigsäure-derivat fraktioniert ; das höher schmelzende racemische Isomere mit 2- (3', 4'-Dimethoxy- phenyl)-äthyl-amin kondensiert, das Amid mit Phosphorpentoxyd behandelt, das Isochinolinderivat zum EMI5.4 letzteres zum entsprechenden 1, 2,3, 4,6, 7-Hexahydro-llb-benzo [a] chinolizin reduziert und aus dem erhaltenen Isomerengemisch das in Methanol leichter lösliche Racemat isoliert.