AT206441B - Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Hydroxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11 bH-benzo[a]chinolizinen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von substituierten   2-Hydroxy-l, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-11 bH-   benzo [a] chinolizinen 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Hydroxy-   1, 2, 3, 4, 6, 7 -hexahydro- 11 bH -benzo[ a ]chinolizinen    der allgemeinen Formel :

   
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 worin R Alkyl oder Aralkyl bedeutet und der isocyclische Ring durch 1-3 Alkoxygruppen oder eine Alkylendioxygruppe substituiert ist, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein   l- (ss-Phenyläthyl)-2-oxo-4-alkylendioxy-piperidin,    in welchem die 5-StellungdesPiperidinkerns durch einen Alkyl-oder Aralkylrest substituiert und der Phenylkern in mindestens einer der Stellungen 2,3 und 4 durch eine Alkoxygruppe oder in zwei der Stellungen 2,3 und 4 durch eine Alkylendioxygruppe substituiert ist, in Gegenwart von Phosphoroxychlorid cyclisiert, das Cyclisierungsprodukt mit Säure hydrolysiert und das entstan- 
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 rivat überführt. 



   Die für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens als Ausgangsstoffe verwendeten substituierten   l- (ss-Phenyläthyl)-2-oxo-4-alkylen-   dioxy-piperidine können nach der von BAN in Pharm. Bull. (Japan), 1955,3, 53, beschriebenen Methode hergestellt werden. Einige dieser Ausgangsstoffe, wie z. B.   1-[ss- (3, 4-dimethoxyphenyl) -   äthyl] -2-oxo-4-äthylendioxy-5-n-butyl-piperidin und   l- [ss- (3, 4-Dimethoxyphenyl)-äthyl]-2-oxo-4-   äthylendioxy-5-isobutyl-piperidin, stellen neue Verbindungen dar. 



   Der Substituent in der 5-Stellung des Piperidinkerns der Ausgangspiperidine ist entweder ein Alkylrest, vorzugsweise ein niederer Alkylrest, z. B. 



  Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl, oder ein Aralkylrest, beispielsweise Benzyl, Phenäthyl, usw. DerPhenylkern der Ausgangspiperidine ist in einer oder mehreren der Stellungen 2,3 und 4 durch Alkoxy, vorzugsweise niederes Alkoxy, wie z. B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, usw. oder in zwei der Stellungen 2,3 und 4 durch eine Alkylen-, vorzugsweise niedere Alkylen-dioxygruppe, wie z. B. Äthylendioxy, substituiert. Die Alkylendioxygruppe in der 4-Stellung des Piperidinkerns der Ausgangspiperidine ist vorzugsweise eine Äthylendioxygruppe. 



   Die erste Stufe des   erfindungsgemässen   Verfahrens besteht im Ringschluss des substituierten Ausgangspiperidins. Der Ringschluss wird zweckmässigerweise nach der Methode von BischlerNapieralski durchgeführt, indem das substituierte Piperidin in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel, z. B. in trockenem Toluol, bei erhöhter Temperatur, z. B. bei der Temperatur eines siedenden Wasserbades, mit Phosphoroxychlorid behandelt wird. Das Cyclisierungsprodukt kann ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe des Verfahrens verwendet werden. 



   Die zweite Stufe des   erfindungsgemässen Verfah-   rens besteht in der Behandlung des Cyclisierungsproduktes mit Säure zwecks Bildung eines ent- 
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 lung mit Säure wird zweckmässigerweise mittels einer verdünnten Mineralsäure, z. B. verdünnter wässeriger Salzsäure, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei etwa 50-60 0 C, durchgeführt. Wenn für diese Behandlung Salzsäure verwendet wird, so erhältmandie substituierte ChinoliziniumVerbindung in Form ihres Chlorids. Dieses Salz kann in substituierte Chinoliziniumsalze mit vom Chlor-anion verschiedenen Anionen, z. B. durch Behandlung des Chlorids mit Kaliumjodid in das entsprechende Jodid oder durch Ionenaustausch unter Verwendung von Ionenaustauschharzen in andere Salze, übergeführt werden. 



   Gemäss einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird das bei der zweiten Stufe erhaltene substituierte   2-Hydroxy-3, 4, 6, 7-     tetrahydro-benzo [a] chinoliziniumsalz   mit Alkali behandelt, um die entsprechend substituierte 

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   2-Hydroxy-6, 7-dihydro-4H-benzo [a] chinolizinbase zu bilden, die ihrerseits zum Endprodukt, d. h. einem substituierten 2-Hydroxy-1, 2, 3, 4, 6, 7- hexahydro-1 lbH-benzo [a] chinolizin, reduziert wird. Die Behandlung mit Alkali erfolgt zweckmässigerweise mittels eines verdünnten wässerigen Alkalimetallhydroxyds, z. B. verdünntem wässerigem Natriumhydroxyd, vorzugsweise etwa bei Raumtemperatur.

   Die so erhaltene substituierte 2-Hydroxy-6, 7-dihydro-4H-benzo [a] chinolizin- base kann gegebenenfalls durch Behandlung mit einer Säure, beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, in das entsprechende Additionssalz übergeführt werden. Die Reduktion der   
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 rung in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, vorzugsweise mittels paladisierter Kohle, in einem niederen alkoholischen Lösungsmittel, wie z. B. 



  Methanol, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur, z. B. bei etwa 70   C, durchgeführt werden. Die auf diese Weise erhaltene substituierte   2-Hydroxy-l, 2, 3, 4, 6, 7 -hexahydro-ll bH-   benzo[a]chinolizinbase kann durch Behandlung mit einer Säure, z. B. mit Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoff, in das entsprechende Additionssalz übergeführt werden. 



   Nach einer weiteren Ausführungsform des   erfindungsgemässen   Verfahrens kann die Reduktion der substituierten   2-Hydroxy-6, 7-dihydro-4H-   benzo- [a] chinolizinbase so durchgeführt werden, dass die Base zuerst mitLithium-aluminium-hydrid behandelt und dann die erhaltene substituierte   2-Oxo-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-llbH-benzo [a] chi-    nolizinbase in Gegenwart eines Platinkatalysators katalytisch hydriert wird. Diese zweistufige Reduktion kann zweckmässigerweise so erfolgen, dass man die substituierte   2-Hydroxy-6, 7-dihydro-   4H-benzo[a]chinolizinbase mit einer Suspension von Lithium-aluminium-hydrid in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel, wie z. B. trockenem Tetrahydrofuran, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, zur Umsetzung bringt.

   Die 
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 base kann durch Behandlung mit einer Säure in ein Additionssalz, z. B. in das Hydrochlorid oder Hydrojodid, übergeführt werden. Die katalytische Hydrierung des   2-Oxoderivates   wird zweckmässigerweise mittels reduziertem Platinoxyd in einem niederen alkoholischen Lösungsmittel, z. B. in Methanol, oder in Essigsäure bei Raumtemperatur durchgeführt. Diese Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahren eignet sich besonders gut für die Herstellung jener Benzochinolizinverbindungen, deren Substituent in der 3-Stellung ein n-Butyl-oder Isobutylrest ist. 



   Gemäss einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird das bei der zweiten Verfahrensstufe erhaltene substituierte   2-Hydroxy-3, 4, 6, 7-tetrahydro-benzo [a] chinolizi-    niumsalz zuerst in das entsprechende Jodid übergeführt, das dann zwecks Bildung der substituier- ten   2-Hydroxy-6, 7-dihydro-4H-benzo [a] chinoli-   zinbase einer Behandlung mit Alkali unterworfen wird. Das Jodid wird zweckmässigerweise durch 
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 Alkalimetalljodid, z. B. Kaliumjodid, in wässeriger Lösung bei Raumtemperatur hergestellt. Die Behandlung des Jodids mittels Alkali erfolgt zweckmässigerweise durch Umsetzung einer alkoholischen, vorzugsweise methanolischen Lösung des Jodids mit wässerigem Alkalimetallhydroxyd, z. B. wässerigem Natriumhydroxyd. 



   Nach einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird das bei der zweiten Verfahrensstufe erhaltene substituierte   2-Hydroxy-3, 4, 6, 7-tetrahydro-benzo [a] chinolizin-    salz in das entsprechende Jodid übergeführt, das dann mittels Alkaliborhydrid reduziert wird. Die 
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 eines Platinkatalysators katalytisch hydriert. Die Herstellung des Jodids erfolgt zweckmässigerweise durch Behandlung des substituierten Benzochinoliziniumsalzes, vorzugsweise des Chlorids, mittels eines Alkalimetalljodids, vorzugsweise Kaliumjodid, in wässeriger Lösung bei Raumtemperatur. Die Reduktion des substituierten Benzochinoliziniumjodids erfolgt zweckmässigerweise durch Behandlung des Jodids mit Kaliumborhydrid in einem alkoholischen Lösungsmittel, z. B. Methanol, bei Raumtemperatur.

   Die so erhaltene substituierte 2-Oxo-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexa-   hydro-llbH-benzo [a] chino ! izinbase   kann durch Behandlung mit einer Säure in ein Additionssalz, z. B in das Hydrochlorid oder Hydrobromid, übergeführt werden. Die katalytische Hydrierung des 2-Oxo-derivates wird zweckmässigerweise mittels reduziertem Platinoxyd in einem niedrigen alkoholischen Lösungsmittel, z. B. Methanol, oder in Essigsäure etwa bei Raumtemperatur durchgeführt. 



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Endprodukte sind 2-Hydroxy-l, 2, 3, 4,-   6, 7-hexahydro-llbH-benzo [a] chinolizine,   die in 3-Stellung durch einen Alkyl- oder Aralkylrest und in mindestens einer der Stellungen 8,9 und 10 durch eine Alkoxygruppe oder in zwei der Stellungen 8,9 und 10 durch eine Alkylendioxygruppe substituiert sind. Diese Produkte sind bekannte Verbindungen, die durch Umsetzung mit Säuren z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Jodwasserstoffsäure, in die entsprechenden Additionssalze übergeführt werden können. 



   Die als Zwischenprodukte bei einzelnen Stufen des erfindungsgemässen Verfahrens anfallenden Stoffe sind zum Teil neue Verbindungen. Die eine Klasse von neuen Verbindungen umfasst die   2-Hydroxy-3, 4, 6, 7-tetrahydro-benzo [a] chino-   liziniumsalze, die in der 3-Stellung durch einen Alkyl- oder Aralkylrest und in mindestens einer der Stellungen 8,9 und 10 durch eine Alkoxygruppe oder in zwei der Stellungen 8,9 und 10 durch eine Alkylendioxygruppe substituiert sind. 



  Bevorzugte Verbindungen dieser Klasse stellen 

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 salze dar, insbesondere die 2-Hydroxy-3-äthyl-   9, 10-dimethoxy-3, 4, 6, 7-tetrahydro-benzo [a] chino-    liziniumhalogenide, z. B. das Chlorid und das Jodid. 



   Eine weitere Klasse von als Zwischenprodukte im   erfindungsgemässen   Verfahren anfallenden neuen Verbindungen umfasst die 2-Hydroxy-   6, 7-dihydro-4H-benzo [a] chinolizine   und deren Salze, die in der 3-Stellung durch einen Alkyloder Aralkylrest und in mindestens einer der Stellungen 8,9 und 10 durch eine Alkoxygruppe oder in zwei der Stellungen 8,9 und 10 durch eine Alkylendioxygruppe substituiert sind. Bevorzugte Verbindungen dieser Klasse sind die 2-Hydroxy- 
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 (nieder-alkyl)-9, 10-di (niederalkoxy)-6, 7-dihydrobenzo[a]chinolizine und deren Additionssalze mit Säuren. 



   Die vorstehend definierten neuen Verbindungen sind als Zwischenprodukte in der Herstellung therapeutisch aktiver Verbindungen, wie z. B. der Endprodukte des vorliegenden Verfahrens, die ihrerseits wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese anderer therapeutisch aktiver Verbindungen darstellen, verwendbar. 



   In den folgenden Ausführungsbeispielen sind alle Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. 



   Beispiel 1 : 7, 9 g kristallines   1-[ss- (3, 4-Di-   methoxyphenyl) -äthyl]-2-oxo-4-äthylendioxy-5- äthyl-piperidin (Smp.   65-67  ),   25 cm3 trockenes Toluol und 20 cm3 Phosphoroxychlorid werden 
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 Die Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit 30 cm3 2-n Salzsäure behandelt und während einiger Minuten auf 50-60  erwärmt. Die Lösung wird filtriert, abgekühlt und mit einer wässerigen Lösung von Kaliumjodid behandelt. Das in Form eines Öles ausgeschiedene 2-Hydroxy-3-äthyl- 9,10-dimethoxy-3,4,6,7-tetrahydro-benzo[a] chinoliziniumjodid wird mit Chloroform ausgezogen.

   Nach Entfernung des Chloroforms wird das Jodid aus einem Gemisch von Methanol und Diäthyl- äther in Form gelber Prismen kristallisiert (4, 85 g) ; 
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 Methanol werden mit 0, 3 g Kaliumborhydrid in zwei Portionen bei zirka   20'behandelt.   Man lässt die Lösung während 12 Stunden bei dieser Temperatur stehen, worauf das Methanol unter vermindertem Druck entfernt wird. Der Rückstand wird mit wässerigem Natriumcarbonat und mit Äther ausgezogen. Nach dem Trocknen wird der Ätherextrakt eingeengt. Es scheidet sich 
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 loser Prismen vom Smp.   111-112, 5    ab. Das Hydrochlorid dieser Base schmilzt bei 201, 5 bis   202, 5  ,   während das entsprechende Hydrobromid bei 216, 5-217, 5  schmilzt.

   Die auf diese Weise erhaltene Base wird in Methanol gelöst und in Gegenwart von reduziertem 
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 Smp. 155 bis 157 . 



   Beispiel 2 : Das gemäss Beispiel 1 erhaltene Jodid wird in Methanol gelöst und mit wässerigem Natriumhydroxyd behandelt. Das so erhaltene   2-Hydroxy-3-äthyl-9, 1O- dimethoxy- 6, 7-   dihydro- 4H-benzo[a]chinolizin wird mit Benzol extrahiert. Durch Eindampfen des Extraktes erhält man die Base in Form eines gelben festen Stoffes, der aus Essigsäureäthylester in Form gelber Prismen vom Smp. 168-170  kristallisiert. Durch Behandlung der Base mit Salzsäure erhält man das Hydrochlorid, das nach Kristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther bei   222-224    (Zers. ) schmilzt. Durch Behandlung der Base mit Jodwasserstoffsäure erhält man gelbe Prismen eines bei   215-217  schmelzenden   Hydrojodids.

   Die erhaltene Base wird in 15 cm3 Methanol gelöst und mittels palladisierter Kohle bei etwa 700 katalytisch hydriert. Die Wasserstoffaufnahme erfolgt ziemlich rasch und erreicht 2 Mol. Nach dem Filtrieren des Hydrierungsgemisches wird das Methanol unter vermindertem Druck entfernt 
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 Das Reaktionsgemisch wird filtriert, worauf das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 30 cm3 2 n-Salzsäure behandelt und während einiger Minuten auf 50-60  erwärmt wird. Die filtrierte abgekühlte Lösung wird dann mit wässerigem Natriumhydroxyd behandelt. Dann wird das basische Material mit Benzol extrahiert und der Benzolextrakt eingedampft.

   Man erhält dabei   2-Hydroxy-3-äthyl-9, 10- dimethoxy-6, 7-   dihydro-   4H-benzo [a] chinolizin,   das aus Essigsäureäthylester in Form gelber Prismen vom Smp. 169 bis   171,     50   kristallisiert. Das Hydrochlorid dieser Base kristallisiert aus einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther in Form hellgelber Prismen 
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 erhalten.   Die erhaltene Base wird in l5 cm 3 Methanol   gelöst und mittels palladisierter Kohle bei zirka 200 katalytisch hydriert. Die Wasserstoffaufnahme erfolgt ziemlich rasch und erreicht 2 Mol.

   Nach dem Filtrieren des Hydrierungsgemisches wird das Methanol unter vermindertem Druck entfernt und das erhaltene   2-Hydroxy-3-äthyl-1, 2, 3, 4, 6, 7-   hexahydro-llbH-benzo [a] chinolizin aus einem 

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   5-233' um.PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung von substituierten   2-Hydroxy-l, 2, 3, 46, 7-hexahydro-llbH-benzo [a]-    chinolizinen der allgemeinen Formel : 
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 worin R Alkyl oder Aralkyl bedeutet und der isocyclische Ring durch 1 bis 3 Alkoxygruppen oder eine Alkylendioxygruppe substituiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein   1-     (-Phenyläthyl)-2-     oxy-4-alkylendioxy-piperidin, in   welchem die 5-Stellung des Piperidinkerns durch einen Alkyl- oder Aralkylrest substituiert und der Phenylkern in mindestens einer der Stellungen 2,3 und 4 durch eine Alkoxygruppe oder in zwei der Stellungen 2, 3 und 4 durch eine Alkylendioxygruppe substituiert ist, in Gegenwart von Phosphoroxychlorid cyclisiert,

   das Cyclisierungsprodukt mit Säure hydrolysiert und das entstandene substituierte   2-Hydroxy-3, 4, 6, 7- tetrahydro - benzo[a]chinolizi-    niumsalz in das entsprechend substituierte 1, 2, 3,- 
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Claims (1)

1. niumsalz mit Alkali behandelt und das gebildete substituierte 2-Hydroxy-6, 7- dihydro-4H-benzo- [a]chinolizin reduziert 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion des substituierten 2-Hydroxy-6,7-dihydro-4H-benzo [a]chinolizins durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Palladiumkatalysators erfolgt.

   4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das substituierte 2-Hydroxy-3, 4, 6, 7- tetrahydro-benzo[a]chinoliziniumsalz zuerst in das entsprechende Jodid übergeführt und das letztere anschliessend mit Alkali behandelt wird, um das substituierte 2-Hydroxy-6, 7- dihydro-4H-benzo- [a] chinolizin zu bilden.

   5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das substituierte 2-Hydroxy-6, 7-di- hydro-4H-benzo[a]chinolizin zuerst mit Lithiumaluminium-hydrid reduziert und das erhaltene substituierte 2- oxo -l, 2, 3, 4, 6, 7- hexahydro- II bH- benzo[a]chinolizin in Gegenwart eines Platinkatalysators hydriert wird. EMI4.4 niumsalz in das entsprechende Jodid überführt, das letztere mittels Alkaliborhydrid reduziert und das gebildete substituierte 2-Oxo-1, 2, 3, 4, 6, 7- hexahydro-llbH-benzo [a]chinolizin in Gegenwart eines Platinkatalysators hydriert.