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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2- (4-Piperidyl) -1- - (4-chinolyl)-äthanderivaten. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind als Medikamente und als Zwischenprodukte für die Herstellung von Medikamenten verwendbar.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können durch die nachstehende allgemeine Formel wiedergegeben werden :
EMI1.1
In dieser allgemeinen Formel bedeutet R Wasserstoff, eine Alkenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Aryl-Alkylgruppe, insbesondere eine Phenylalkylgruppe, deren Alkylrest 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält.
R, bedeutet Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.
R bedeutet Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aryl-Alkylgruppe, insbesondere eine Phenylalkylgruppe, deren Alkylrest 1 oder 2 Kohlenstoffatome besitzt, eine Phenylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Thienylgruppe oder eine Phenylgruppe mit 1 oder 2 Substituenten, wie beispielsweise Halogen (Chlor, Fluor, Brom, Jod), Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthiogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe und eine Aminogruppe, die gegebenenfalls durch 1 oder 2 Alkylgruppen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
Der Substituent X in der allgemeinen Formel (I) befindet sich in der 5,6, 7 oder 8-Stellung des Chinolinringes und bedeutet Wasserstoff, Halogen (Chlor, Fluor, Brom, Jod), eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1. bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe oder eine Aminogruppe, die gegebenenfalls durch 1 oder 2 Alkylgruppen mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
A bedeutet eine CO-Gruppe.
In der allgemeinen Formel (I) bedeutet R 2 bevorzugt eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe.
Wenn R, eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, besitzt das Molekül der Verbindung der allgemeinen Formel (I) zwei asymmetrische Kohlenstoffatome und es gibt demzufolge für eine gegebene Bedeutung der Substituenten R, R, R ;,, A und X zwei Diastereoisomeren, nämlich die Cis-Verbindung und die Trans-Verbindung, je nachdem, ob der Substituent R, und der Substituent in Stellung 4 des Piperidinringes zueinander in der Cisstellung oder in der Transstellung stehen. Diese beiden Diastereoisomeren können schematisch durch die Formeln (Ia) und (Ib) wiedergegeben werden :
EMI1.2
EMI1.3
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EMI2.1
Jedem Diastereoisomeren entspricht ein Racemat und zwei Enantiomeren, wobei jedes Enantiomere einer bestimmten absoluten Konfiguration der Kohlenstoffatome in den Stellungen 3 und 4 des Piperidinringes entspricht.
Die verschiedenen isomeren Verbindungen zählen ebenso zu den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen wie die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit organischen oder anorganischen Säuren.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen A für eine CO-Gruppe steht und R Wasserstoff bedeutet, werden erfindungsgemäss durch Kondensation eines Säureesters der Chino- lin-4-carbonsäure der allgemeinen Formel (II) mit einem Säureester der Piperidin-4-essigsäure der allgemeinen Formel (III) mit nachfolgender Hydrolyse und Decarboxylierung der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (IV) gemäss dem nachstehenden Reaktionsschema hergestellt :
EMI2.2
In den oben wiedergegebenen Formeln bedeuten Ru und R,, Alkylgruppen mit niedrigem Molekulargewicht, z. B. Methyl-oder Äthylgruppen. B bedeutet eine Schutzgruppe für die Aminfunktion, die im wasserfreien alkalischen Milieu stabil ist und im sauren Milieu abgespaltet werden kann. Beispiele hiefür werden von R. A.
BOISSONNAS in Advances in Organic Chemistry 2, p. 159, Interscience [1963] beschrieben. Mit Vorteil werden als Schutzgruppen die Benzylgruppe (-B=-CO-C H) oder die Benzyloxycarbonylgruppe (-B=-CO-O-CH2 -C 6H 5) verwendet.
Die Kondensationsreaktion a) kann auf an sich bekannte Art und Weise ausgeführt werden (vgl."The acetoacetic acid ester condensation", C. R. HAUSER et al., Organic Reactions, vol. l, p. 266, WILEY and SONS [1942]). Mit Vorteil wird in Gegenwart einer Base, z. B. einem Alkoholat, wie Kaliumtertiobutylat oder eines Metallhydrids, z. B. Kalium-oder Natriumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff oder einem andern aprotischen Lösungsmittel (Tetra- hydrofuran) bei einer Temperatur zwischen 0 C und dem Siedepunkt des verwendenden Lösungsmittels gearbeitet.
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Die Hydrolyse b) wird auf an sich bekannte Art und Weise durchgeführt. (Vergleiche "Cleavage of ss-keto-esters", R. B. WAGNER et H. D. ZOOK, Synthetic Organic Chemistry, p. 327, WILEY and SONS [1953]). Das gängigste Verfahren besteht darin, die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) in einer wässerigen Säurelösung, wie Salzsäure oder Schwefelsäure zum Kochen zu erhitzen.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) können nach in der Literatur beschriebenen Verfahren erhalten werden (vgl. Quinolines-Heterocyclic compounds-32, 274, WILEY and SONS [1977]). Dies gilt auch für die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) (vgl. W. E.
EMI3.1
hergestellt werden. Als Alkylierungsmittel können Halogenide der Formel R-Hal, Sulfate der Formel (R) 2-S04 und Alkyl- oder Arylsulfonate der Formel ArSOsR oder R'SOa R verwendet werden.
In diesen Formeln bedeuten R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Aryl-Alkylgruppe, deren Alkylrest 1 oder 2 Kohlenstoff-
EMI3.2
EMI3.3
Die Alkylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R Wasserstoff bedeutet, kann auf an sich bekannte Art und Weise durchgeführt werden. Einschlägige Verfahren werden von R. B. WAGNER und H. D. ZOOK in Synthetic Organic Chemistry, p. 666, J. WILEY and SONS [1965] beschrieben. Mit Vorteil wird in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumcarbonat in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Dimethylformamid gearbeitet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R Wasserstoff, R, eine Äthenylgruppe (Vinylgruppe) bedeutet und worin das den Substituenten Rl tragende Kohlenstoffatom des Piperidinringes eine gegebene Konfiguration, nämlich Rektus (R) oder Sinister (S) besitzt, können durch Erhitzen auf eine Temperatur über 500C in einem protischen Lösungsmittel oder einem Gemisch protischer Lösungsmittel in Gegenwart oder in Abwesenheit von Formaldehyd von teilweise oder zur Gänze in Salze übergeführte Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen R Wasserstoff und R eine Äthylengruppe bedeutet und in welchen das die Äthenylgruppe R, tragende Kohlenstoffatom des Piperidinringes die umgekehrte Konfiguration, Sinister (S) oder Rektus (R)
EMI3.4
Die nach den beschriebenen Verfahren erhaltenen Reaktionsgemische werden zur Reindarstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (l) nach klassischen physikalischen (Eindampfung, Lösungsmittelextraktion, Destillation, Kristallisation, Chromatographie usw.....) oder chemischen Verfahren (Salzbildung und Rückgewinnung der freien Base usw.....) behandelt.
EMI3.5
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Medikamente der Klasse der Benzodiazepine werden als Antikonvulsiva, als Hypnotika und zur Behandlung von Angstzuständen bzw. verschiedenen psychoneurotischen Zuständen verwendet. Die Gegenwart von spezifischen Benzodiazepinrezeptoren in den Zerebralmembranen der Ratte wurde von SQIRES et Coll., in Nature, 266 [1977], 732, gezeigt. Der Grad der Affinität von Benzodiazepinen für diese Rezeptoren, der daran bestimmt wird, wie leicht sie tritiertes Diazepam verdrängen können, steht in guter Beziehung mit ihren pharmacodynamischen Wirkungen, wie sie beim Tier und beim Mensch beobachtet wurden.
Bis heute gibt es neben den Benzodiazepinen kein Medikament, das unter anderem auf das Zentralnervensystem wirkt und das in der Lage ist, Diazepam in signifikanter Weise zu verdrängen (vgl. BRAESTRUP et Coll., Europ. J. Pharmacol. 48 [1978], 26).
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen verdrängen, obwohl sie eine von den Benzodiazepinen unterschiedliche Struktur besitzen, Diazepam aus seinen Bindungsplätzen. Sie können daher als Hypnotika und Antikonvulsiva ebenso verwendet werden, wie bei der Behandlung von Spannungs- oder Angstzuständen, die aus Stresssituationen oder aus somatischen Störungen auf Grund emotioneller Faktoren entstehen. Darüber hinaus sind sie zur Behandlung von psychoneurotischen Zuständen geeignet, die sich durch Symptome wie Angst, Furcht, Mattigkeit, Unruhe oder Depression zeigen.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen besitzen darüber hinaus antiarrhythmische Eigenschaften.
Nachstehend werden die pharmacologischen Eigenschaften der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen beschrieben.
I Affinität in bezug auf die zerebralen Rezeptoren für Benzodiazepine
Diese Affinität wird durch die Fähigkeit von Verbindungen bestimmt, tritiiertes Diazepam (3 H Diazepam) aus seinen Bindungsstellen zu verdrängen und wird durch einen K.-Wert in Mikromol (gum) ausgedrückt, der wie folgt berechnet wird :
EMI4.1
In dieser Formel bedeuten C die Konzentration von 3 H Diazepam, KD eine Affinitätskonstante entsprechend 2, 74) iM und Iso dite Konzentration, welche notwendig ist, um eine 50%ige Hemmung der Bindung von 3 H Diazepam zu erreichen.
Die Untersuchungen wurden entsprechend den Vorschriften von MOHLER et Coll. Life Science, [1977], 20, 2101, durchgeführt. Man erhielt die folgenden Ergebnisse :
EMI4.2
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> aus <SEP> Beispiel <SEP> Nr. <SEP> K. <SEP> (11M) <SEP>
<tb> 3 <SEP> 16 <SEP>
<tb> 5 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 6 <SEP> 8 <SEP>
<tb> 7 <SEP> 4, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 8 <SEP> 1,6
<tb> 9 <SEP> 5
<tb> 11 <SEP> 2 <SEP>
<tb>
Bestimmung der toxikologischen Eigenschaften
Die akute Toxizität der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen wurde an männlichen Mäusen CD I (Charles RIVER) durch orale Verabreichung festgestellt. Die DL ;,-Werte wurden nach dreitägiger Beobachtung nach der kumulativen Methode von J. J. REED und H. MUENCH. (Amer. J. Hyg.
[1938], 27, 493) berechnet.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen verhalten sich bei Mäusen wie relativ wenig toxische Substanzen, nachdem die DL-Werte der Verbindungen zwischen 200 und 1000 mg/kg liegen.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze
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können in der Humantherapie, in Form von Pillen, Kapseln, Gelen, Suppositorien, einnehmbaren oder injizierbaren Lösungen, usw.... als Antiarrhythmika, Hypnotika, Antikonvulsiva und für die Behandlung von Angstzuständen, sowie verschiedener psychoneurotischer Zustände verwendet werden.
Die Dosierung hängt von den gewünschten Effekten und der Art der Verabreichung ab. Beispielsweise können per oral 5 bis 250 mg aktiver Substanz/Tag in Einzeldosen von 1 bis 50 mg verabreicht werden.
Nachstehend wird die Erfindung an Hand einiger Beispiele näher erläutert. Die Relativwerte in den NMR-Spektren betreffen die magnetische Kernresonanz der Protonen der als freie Basen vorliegenden Verbindungen. Zur Bestimmung der NMR-Spektren wurden die untersuchten Verbindungen in deuteriertem Chloroform aufgelöst.
Beispiel 1 : 2- (4-Piperidyl) -1- (4-chinolyl) -äthanon
Zu 11, 5 g Äthyl-4-chinolincarboxylat in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden unter Stickstoffatmosphäre 14 ml einer 50%igen Suspension von Kaliumhydrid in Öl eingetragen. Die Mischung wird zum schwachen Kochen erhitzt und nach und nach eine Lösung von 17, 5 g N- (Benzyl- oxycarbonyl)-4-piperidinäthylacetat in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt und 3 h lang unter Rückflusskühlung gekocht.
Nach dem Abkühlen werden 5 ml Äthanol zugesetzt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in 400 ml 5n-Salzsäure aufgenommen und 18 h lang unter Rückflusskühlung gekocht. Die wässerige Lösung wird 2mal mit 100 ml Äther gewaschen, der PH-Wert durch Zusatz von Natriumhydroxyd auf 11 eingestellt und die unlöslichen Anteile mit 2mal 100 ml Chloroform extrahiert. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation und verwendetem Druck erhält man 13 g 2- (4-Piperidyl)-l- (4-chinolyl)-äthanon.
NMR-Spektrum :
Die chemischen Verschiebungen 6 der Protonen waren die Folgen : - aromatisch 6 : 7, 6 - 9 ppm - CH. - CO - 6 : 3 ppm - CH2-N-s : 2, 6-3, 2 ppm
Beispiel 2 : 1-(6-Methoxy-4-chinolyl)-2-(4-Piperidyl)-äthanon
Zu 16, 8 g Kalium-t-butylat in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 10, 6 g Äthyl- (6-Methoxy)-4-chinolincarboxylat zugegeben und dann nach und nach eine Lösung von 15 g N- (Benzyloxycarbonyl)-4-Piperidinäthlacetat in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran eingetragen.
Nachdem 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt wurde, wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 300 ml 5n-Salzsäure aufgenommen. Man erhitzt 4 h lang bis zum Rückfluss, wäscht die Lösung 2mal mit 100 ml Äther, macht durch Zusatz von Natriumhydroxyd alkalisch und extrahiert 3mal mit 200 ml Methylenchlorid. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die so erhaltene rohe Base wurde durch alkoholische Chlorwasserstoffsäure in ihr Chlorhydrat übergeführt. Man erhält 4 g des Chlorhydrats von 1-(6-Methoxy-4-chinolyl)-2-(4-piperidyl)-äthanon mit einem Schmelzpunkt von 160 C.
NMR-Spektrum : aromatisch 6 : 7, 4 - 8, 6 ppm
CH, O 6 : 3, 9 ppm CH. - CO 6 : 2, 9 ppm - CH. -N 6 : 2, 6-3 ppm
Beispiel 3 : 2-[3-(R)-Äthenyl-4-(S)-piperidyl]-1-(6-methoxy-4-chinolyl)-äthanon
Zu 51 g Kalium-t-butylat in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde bei 0 C eine Lösung von 34 g 6-Methoxy-4-chinolincarbonsäureäthylester in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran und dann eine Lösung von 52 g (l-Benzoyl-3- (R)-Äthenyl-4- (S)-piperidyl)-essigsäureäthylester in
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300 ml trockenem Tetrahydrofuran eingetragen. Die Mischung wird 30 h lang bei Raumtemperatur gerührt, zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 600 ml Wasser aufgenommen.
Die wässerige Lösung wird mit Äther gewaschen, mit Essigsäure neutralisiert und mit 4mal 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 70 g eines Produktes, das man in 600 ml 5n-Salzsäure 9 h lang unter Rückflusskühlung erhitzt. Die wässerige Lösung wird alkalisch gemacht und das Unlösliche mit 4mal 200 ml Methylenchlorid extrahiert.
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 31 g des als freie Base vorliegenden gewünschten Produktes, das man durch Umsetzen mit Chlorwasserstoff in Aceton in das Chlorhydrat
EMI6.1
EMI6.2
EMI6.3
(trans Isomeres, Racemat)
Nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise werden 12, 1 g 6-Methoxy-4-chinolincarbonsäureäthylester, 34 ml einer 20%igen Suspension von Kaliumhydrid in einem Öl und 9, 4 g (l-Benzoyl-3-methyl-4-piperidyl)-essigsäureäthylester (trans Isomeres) umgesetzt. Man erhält 3, 7 g 2- (3-Methyl-4-piperidyl)-l- (6-methoxy-4-chinolyl)-äthanon (trans Isomeres) in Form eines Öls.
NMR-Spektrum :
EMI6.4
Beispiel 5 : 1-(2-Phenyl-4-chinolyl)-2-(4-piperidyl)-äthanon
Zu einer Suspension von 27, 5 g Kalium-t-butylat in 215 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoffatmosphäre und bei 0 C rasch eine Lösung von 21, 2 g 2-Phenyl-4-chinolincarbonsäuremethylester in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran eingetragen. Man hält die Temperatur unter +10 C und setzt langsam während eines Zeitraumes von 2 h eine Lösung von 22, 1 g (1-Benzoyl-4- -piperidyl)-essigsäureäthylester in 80 ml trockenem Tetrahydrofuran zu. Die Reaktionsmischung wird 20 h lang bei Raumtemperatur gerührt und hernach das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in 650 ml 5n-Salzsäure 18 h lang unter Rückflusskühlung erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird die Lösung filtriert und das Filtrat mit 2mal 250 ml Äther extrahiert. Die wässerige Phase wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit 500 ml warmem Methanol extrahiert und die Extraktionslösung filtriert. Aus dem Filtrat erhält man nach dem Abdampfen des Methanols 13, 8 g des Dichlorhydrats von 1- (2-Phenyl-4- -chinolyl)-2-(4-piperidyl)-äthanon mit einem Schmelzpunkt von 258 C.
NMR-Spektrum : aromatisch 6 : 7, 3- 8, 2 ppm - CH N und CH CO S : 2, 2- 3, 2 ppm
Beispiel 6 : l- [2- (4-Fluorphenyl)-4-chinolyl]-2- (4-piperidyl)-äthanon
Zu 250 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden unter Stickstoffatmosphäre portionsweise langsam 12 g Natriumhydrid in Form einer 50%igen Suspension in Vaselinöl eingetragen. Die Temperatur wurde bei etwa 20 C gehalten und rasch eine Lösung von 15 g (I-Benzoyl-4-piperidyl) -essig-
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säureäthylester und 16 g 2-(4-Fluorphenyl)-4-chinolincarbonsäureäthylester in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran hinzugefügt. Die so erhaltene Suspension wurde 15 h lang bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann 6 h lang unter Rückflusskühlung erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 100 ml Methylenchlorid aufgenommen und erneut eingedampft. Der Rückstand wurde sehr langsam mit 300 ml lln-Salzsäure versetzt und die erhaltene Mischung 15 h lang unter Rückflusskühlung erhitzt. Die erhaltene, wässerige Lösung wurde mit 2mal 500 ml Äther extrahiert. Die zurückbleibende wässerige Lösung wurde mit lln-Natronlauge alkalisch gemacht und mit 2mal 300 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Abdampfen des Methylenchlorids erhält man 17, 8 g 1- [2- (4-fluorphenyl)-4-chinolyl]-2-(4-piperidyl)-äthanon, dessen durch Umsetzen mit Fumarsäure in Äthanol hergestelltes Fumarat bei 206 C schmolz.
NMR-Spektrum : aromatisch 6 : 7-8, 4 ppm
CH, N und COCH2 6 : 2, 4-3, 4 ppm
CH2 - (CH) 6 : 1-2, 2 ppm
Beispiel 7 : 1-[2-(4-Chlorphenyl)-4-chinolyl]-2-(4-piperidyl)-äthanon
Nach der in Beispiel 6 angegebenen Arbeitsweise werden 22 g Natriumhydrid (50%ige Suspension in einem Öl), 29, 7 g 2-(4-Chlorphenyl)-4-chinolincarbonsäuremethylester und 26, 1 g (1-Benzoyl-4-piperidyl)-essigsäuremethylester zur Reaktion gebracht. Man erhält schliesslich 22, 2 g 1-[2-(4-Chlorphenyl)-4-chinolyl]-2-(4-piperidyl)-äthanon, dessen Monomethansulfonat, das durch Umsetzen mit Methansulfonsäure in Alkohol (Äthanol) erhalten wurde, bei 1700C schmilzt.
NMR-Spektrum : aromatisch 6 : 7, 2-8, 4 ppm
CH2N und COCH2 6 : 2, 3-3, 4 ppm
CH2- (CH) s : 1 - 2, 2 ppm
Beispiel 8: 1-[2-(4-Chlorphenyl)-4-chinolyl]-2-(4-piperidyl)-thanon,
Nach der in Beispiel 2 angegebenen Arbeitsweise werden 16, 8 g Kalium-t-butylat, 13, 7 g (l-Benzoyl-4-piperidyl)-essigsäureäthylester und 14, 5 g 2-(4-Methylphenyl)-4-chinlincarbonsäure- äthylester umgesetzt. Man erhält 15, 2 g 1-[2-(4-Chlorphenyl)-4-chinolyl]-2-(4-piperidyl)-äthanon, dessen Dichlorhydrat über 2600C schmilzt.
NMR-Spektrum : aromatisch 6 : 7, 2-8, 4 ppm
CH2N und CH2CO #: 2,2-3,2 ppm CH3Ar #: 2,4 ppm
Beispiel 9 : 1-[2-(4-Methoxyphenyl)-4-chinolyl]-2-(4-piperidyl)-äthanon,
Nach der in Beispiel 2 angegebenen Arbeitsweise werden 28, 5 g Kalium-t-butylat, 25 g 2-(4-Methoxyphenyl)-4-chinolincarbonsäuremethylester und 22, 2 g (1-Benzoyl-4-piperidyl)-essigsäuremethylester umgesetzt.
Man erhält 21, 6 g 1- [2- (4-Methoxyphenyl)-4-chinolyl]-2-(4-piperidyl)-äthanon, dessen Dichlorhydrat über 260 C schmilzt.
NMR-Spektrum : aromatisch #: 6,9-8,4 ppm
CH2N und COCH2 #2,4-3,4 ppm CH2O #: 3,8 ppm
Beispiel 10 : 1- (7-chlor-2-phenyl-4-chinolyl)-2-(4-piperidyl)-äthanon
EMI7.1
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1-phenyl-4-chinolyl)-2-(4-piperidyl)-äthanon, dessen Monomethansulfonat, das durch Einwirken von Methansulfonsäure in Äthanol erhalten wurde, bei 2200C schmilzt.
NMR-Spektrum : aromatisch 6 : 7, 2-8, 2 ppm
CH2N und CH2CO 6 : 2, 5-3, 2 ppm
Beispiel 11: 2-[3-(R)-Äthenyl-4-(S)-piperidyl]-1-(2-phenyl-4-chinolyl)-äthanon
Nach der in Beispiel 2 angegebenen Arbeitsweise erhält man ausgehend von 39, 9 g Kalium-t- - butylat, 30, 8 g 2-Phenyl-4-chinolincarbonsäuremethylester und von 35, 4 g [1-Benzoyl-3- (R) -äthe- nyl-4- (S)-piperidyl]-essigsäureäthylester, 8 g 2- [3- (R)-Äthenyl-4-(S)-piperidyl]-1-(2-phenyl-4-
EMI8.1
EMI8.2
EMI8.3
Zu einer Lösung von 1, 72 g 1-[2-(4-methylpheyl)-4-chinolyl]-2-(4-piperidyl)-äthanon, das wie im Beispiel 8 angegeben hergestellt worden ist, in 25 ml Dimethylformamid werden 3, 45 g Kaliumcarbonat und 1, 39 g 2-Äthylphenylbromid zugegeben.
Die gut gerührte Suspension wird 5 h lang auf 60 C erhitzt und dann in 1 1 Eiswasser gegossen. Das dabei gebildete Öl wird dekantiert, mit Wasser gewaschen und dann mit 100 ml Äther und 100 ml In-Salzsäure versetzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser und dann mit Aceton gewaschen. Man erhält 2 g 1 [2- -(4-Methylphenyl)-4-chinolyl]-2-[1-(2-phenyläthyl)-4-piperidyl]-äthanon in Form des Dichlorhydrats, das bei 195 C schmilzt.
NMR-Spektrum : aromatisch 6 : 7-8, 3 ppm
CH, Ar 6 : 2, 4 ppm
CH2N und CH20 ô : 2, 2 - 3, 2 ppm
Beispiel 13: 1-(6-Mthyl-2-phenyl-4-chinolyl)-2-(4-piperidyl)-äthanon
Nach der in Beispiel 6 angegebenen Arbeitsweise setzt man 17, 6 g Natriumhydrid (50%ige
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3NMR-Spektrum : aromatisch 6 : 7, 2-8, 1 ppm CH, N und CH2CO ô : 2, 4 - 3, 1 ppm CH. Ar ô : 2, 4 ppm Beispiel 14 : 1-[2-(2-Chlorphenyl)-4-chinoyly]-2-(4-piperidyl)-äthanon
EMI8.5
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2- (2-Chlorphenyl) -4-chinolincarbonsäuremethylesterNMR-Spektrum : aromatisch ô : 7, 1 - 8, 4 ppm
CH 2N und CHCO S : 2, 3-3, 1 ppm
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 2- (4-Plperidyl)-l- (4-chinolyl)-äthanderivaten der allgemeinen Formel
EMI9.1
worin R Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder eine Aryl-Alkylgruppe, deren Alkylrest 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält, R, Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aryl-Alkylgruppe, deren Alkylrest 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält, eine Phenylgruppe, eine Pyridylgruppe,
eine Thienylgruppe oder eine durch Halogen, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, X Wasserstoff, Halogen, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe in den Stellungen 5,6, 7 oder 8 des Chinolinringes und A eine CO-Gruppe bedeutet und der Diastereoisomeren Racemate und Enantiomeren sowie der Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet,
dass man einen Ester der allgemeinen Formel
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