AT259564B

AT259564B - Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzo[a,d] cycloheptadienderivaten, sowie von deren Additionssalzen mit Säuren und quaternären Ammoniumderivaten

Info

Publication number: AT259564B
Application number: AT76866A
Authority: AT
Original assignee: Rhone Poulenc Sa
Priority date: 1965-01-27
Filing date: 1966-01-27
Publication date: 1968-01-25
Also published as: FR1498259A; CH449024A; NO118220B; ES322291A1

Description

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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzo [ a, d] cy c10heptadienderiv a- ten der allgemeinen Formel :
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sowie von deren Additionssalzen mit Säuren und deren quaternären Ammoniumderivaten.

In der obigen Formel I bedeutet Rein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkoxyalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Phenyl-, Phenylalkyl- oder Phenylalkenylrest, wobei der Phenylring gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe der Halogenatome und der Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-, Amino- und Trifluormethylreste substituiert sein kann, und X stellt ein Halogenatom oder einen Cyano-, Trifluormethyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-oder Al- kylsulfonylrest dar ; der Piperazinring kann ausserdem gegebenenfalls durch einen oder mehrere Methylreste substituiert sein.

Im vorstehenden und im folgenden enthalten die Alkylreste und die Alkylteile der verschiedenen andern Reste 1-5 Kohlenstoffatome ; die Alkenyl-oderAlkinylreste sowie die Alkenylteile der Phenylalkenylreste enthalten 2 - 5 Kohlenstoffatome.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können erfindungsgemäss hergestellt werden durch Umsetzung eines reaktiven Esters der allgemeinen Formel :
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in welcher der Rest-X die oben angegebene Bedeutung besitzt und der Rest-Y einen reaktionsfähigen Esterrest, wie beispielsweise ein Halogenatom oder einen Schwefelsäure-oder Sulfonsäureesterrest (bei-

spielsweise einen Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxyrest), bedeutet, mit einem Piperazin der allgemeinen Formel :
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in welcher R die oben angegebene Bedeutung besitzt und der Piperazinring gegebenenfalls durch einen oder mehrere Methylreste substituiert sein kann.

Es ist vorteilhaft, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels, zu arbeiten und als Kondensationsmittel einen Überschuss des Piperazins der allgemeinen Formel III zu verwenden.

Falls der Rest-R ein Wasserstoffatom bedeutet, können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel :
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gegebenenfalls durch Umsetzung mit einem reaktiven Ester der allgemeinen Formel : Y-R', (V) in welcher der Rest-Y die oben angegebeneBedeutungbesitztundderRest-R' einenAlkyl-,Hydro- xyalkyl-, Hydroxyalkoxyalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Phenylalkyl-oder Phenylalkenylrest darstellt, wobei der Phenylring gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe der Halogenatome und der Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-, Amino- und Trifluormethylreste substituiert sein kann, in die entsprechenden Verbindungen der Formel I überführt werden.

Es ist vorteilhaft, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthanol, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels, zu arbeiten und als Kondensationsmittel einen Überschuss des Produkts der allgemeinen Formel IV zu verwenden.

Die Produkte der allgemeinen Formel II, die neue Verbindungen sind, können aus den entsprechenden Alkoholen der allgemeinen Formel :
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in welcher der Rest-X die oben angegebene Bedeutung besitzt, nach an sich üblichen Methoden zur Herstellung von reaktiven Estern aus den entsprechenden Alkoholen hergestellt werden.

Die Alkohole der allgemeinen Formel VI, die neue Produkte sind, können durch Reduktion der entsprechenden Ketone der allgemeinen Formel :
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in welcher der Rest-X die oben angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt werden. Diese Reduktion kann nach an sich üblichen Methoden zur Reduktion von Ketonen zu Alkoholen, insbesondere durch ka- talytische Hydrierung in Gegenwart von Adams-Platin oder Raney-Nickel oder durch Einwirkung eines
Alkaliborhydrids, vorgenommen werden.

Die Ketone der allgemeinen Formel VII, die neue Verbindungen sind, können auf folgende Weise hergestellt werden : a) Wenn der Rest-X ein Halogenatom oder einen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiorest oder einen Rest-CF darstellt, durch Cyclisierung von Produkten der allgemeinen Formel :
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in welcher der Rest-X ein Halogenatom oder einen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiorest oder einen Rest -CF bedeutet.

Diese Cyclisierung wird vorteilhafterweise durchgeführt, indem die Produkte der allgemeinen Formel VIII in Gegenwart von Polyphosphorsäure oder deren Estern, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 60 und 180 C, erhitzt werden.

Man kann die Produkte der allgemeinen Formel VIII auch nach an sich üblichen Methoden in die entsprechenden Säurechloride überführen und diese letzteren dann durch eine Friedel-Crafts-Reaktion, beispielsweise mittels Aluminiumchlorid in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Schwefelkohlenstoff, cyclisieren.

Die Säuren der allgemeinen Formel VIII können ihrerseits hergestellt werden, indem man eine Säure der allgemeinen Formel :
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mit Methanol verestert und dann den erhaltenen Ester zu einem Derivat der allgemeinen Formel :
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reduziert, das man mit einem Halogenierungsmittel behandelt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel :
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in welcher X die oben angegebene Bedeutung besitzt und der Rest-Y, ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, bedeutet, zu bilden, mit der Verbindung der Formel XI ein Alkalicyanid zur Umsetzung bringt und anschliessend die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel :

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hydrolysiert. b) Wenn der Rest-X ein Cyanorest ist, wendet man Methoden zur Überführung von Halogenderiva- ten in Cyanoderivate auf ein 2-Halogen-ll-oxo-dibenzo [a, d] cycloheptadien an. c) Wenn der Rest-X ein Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylrest ist, genügt es, die entsprechende
Verbindung der Formel VII, für welche der Rest-X ein Alkylthiorest ist, zu oxydieren.

Wenn in der Formel I der Rest-X einen Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylrest darstellt, kann man auch eine Verbindung der Formel I, für welche der Rest-X einen Alkylthiorest darstellt, oxydieren ; die Verbindungen der Formel I, für welche der Rest-X einen Alkylsulfonylrest bedeutet, können auch durch Oxydation einer Verbindung der Formel I, für welche der Rest-X einen Alkylsulfinylrest darstellt, hergestellt werden. Diese Oxydationen können beispielsweise mittels Wasserstoffperoxyd in essigsaurem Medium vorgenommen werden.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls nach physikalischen Methoden (wie beispielsweise durch Destillation, Kristallisation, Chromatographie) oder nach chemischen Methoden (wie beispielsweise durch Bildung von Salzen, Kristallisation derselben und anschliessende
Zersetzung in alkalischem Medium) gereinigt werden. Bei diesen Arbeitsgängen spielt die Art des Anions des Salzes keine Rolle, die einzige Bedingung ist, dass das Salz gut definiert und leicht kristallisierbar sein soll.

Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Produkte können in Additionssalze mit Säuren und in quaternäre Ammoniumverbindungen übergeführt werden.

Die Additionssalze können erhalten werden, indem die neuen Verbindungen mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln umgesetzt werden. Als organische Lösungsmittel kann man beispielsweise Alkohole, Äther, Ketone oder chlorierte Lösungsmittel verwenden. Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.

Die quaternären Ammoniumsalze können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Estern, gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel, bei gewöhnlicher Temperatur oder rascher unter schwachem Erhitzen hergestellt werden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Produkte sowie deren Additionssalze und quaternäre Ammoniumderivate weisen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften auf. Sie sind insbesondere auf das Zentralnervensystem als Neuroleptica, Sedativa und Antidepressionsmittel sehr wirksam. Sie weisen auch eine gute Antihistamin- und Antiserotoninwirkung sowie eine gute analgetische, spasmolytische und antiemetische Wirkung auf.

Die pharmazeutischen Präparate können die neuen Verbindungen in Form der Base und bzw. oder der Additionssalze und bzw. oder der quaternären Ammoniumverbindungen enthalten.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel l : Man lässt innerhalb von 3 h eine Lösung von 14, 7 cm3 Thionylchlorid in 100 cm3 Chloroform in eine unter Bewegung und bei etwa 20C gehaltene Lösung von 16, 4 g 2-Methoxy-ll-hy- droxydibenzo[a, d]cycloheptadien in 130 cm3 Chloroform einfliessen. Man hält das Reaktionsgemisch noch 1 h in Bewegung, wobei man die Temperatur auf 200C ansteigen lässt. Dann entfernt man das Chloroform unter 20 mm Hg, wobei man das Wasserbad unterhalb 400C hält.

Man nimmt den erhaltenen Rückstand in 100 cm3 wasserfreiem Benzol auf und engt erneut unter
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kantiert und wäscht die wässerige Schicht mit 100 cm3 Äther. Man wäscht die vereinigten Ätherlösungen mit 400 cm3 Wasser.

Dann extrahiert man die ätherische Lösung mit 200 cm3 n-Methansulfonsäure, dekantiert und wäscht die saure Schicht mit 50 cm3 Äther.

Die wässerige Methansulfonatlösung wird mit 50 cm3 Natronlauge (d = 1, 33) alkalisch gemacht, und die Base wird mit 500 cm3 Äther extrahiert. Die erhaltene Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter 20 mm Hi eingeengt. Man erhält 10, 9 g gelbes Harz. Man löst dieses Harz in 40 cm3 Äthanol und setzt 43, 9 cm einer 0, 7n-Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol zu. Man erhält eine Lösung, die kristallisiert. Man lässt über Nacht im Eisschrank stehen. Man filtriert die Kristalle ab und erhält 6, 5 g Produkt. Man engt die Mutterlaugen unter 20 mm Hg auf 1/4 ein und setzt 75 cm Äther zu.

Man erhält eine zweite Fraktion von 3, 3 g Produkt, das mit der ersten Fraktion iden-

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folgende Weise hergestellt :
Zu einem in Bewegung gehaltenen und auf 800C gebrachten Gemisch von 900 cm3 Orthophosphorsäure (d = 1, 71) und 1500 g Phosphorpentoxyd setzt man innerhalb von 30 min 154 g 2- (4-Methoxyben- zyl)-phenylessigsäure (F = 70 C) zu. Man hält das Reaktionsgemisch noch 90 min bei 80 OC, lässt es dann abkühlen und giesst es unter Rühren auf ein Gemisch von 3 kg Eis und 3 l Äther. Man dekantiert und wäscht dann die wässerige Schicht mit 2 1 Äther.

Die vereinigten Ätherlösungen wäscht man mit 1 l Wasser, dann mit 600 cm3 0, 5n-Natronlauge und schliesslich mit 1 1 Wasser. Man trocknet die erhaltene Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat in Gegenwart von Entfärbungskohle, filtriert dann und engt unter 20 mm Hg ein. Man erhält 119, 3 g eines roten Öls, das man destilliert. Man erhält so 87 g eines Produktes, das unter 0, 7 mm Hg bei etwa 2000C
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rischem Druck in Gegenwart von 1, 75 g Adams-Platin. Die theoretische Wasserstoffmenge wird in 90 min absorbiert. Man filtriert, wäscht mit Methanol und engt unter 20 mm Hg ein. Man kristallisiert
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hält 18, 9 g 2-Methoxy-11-hydroxydibenzo[a,d]cycloheptadien vom F = 820C.

Beispiel 2 : Man lässt innerhalb von 30 min eine Lösung von 13 cm3 Thionylchlorid in 80 cm3 Chloroform in eine in Bewegung und bei etwa 2 C gehaltene Lösung von 14, 6 g 2-Chlor-ll-hydroxy- dibenzo[a, d]cycloheptadien in 120 cm3 Chloroform einfliessen. Man lässt innerhalb von 30 min die Temperatur auf 18 C ansteigen und engt dann unter 7 mm Hg auf einem Wasserbad von 250C ein.

Man nimmt in 20 cm3 Chloroform auf und engt erneut ein. Man löst den erhaltenen Rückstand in 20 cm3 wasserfreiem Benzol. Man giesst diese Lösung nach und nach innerhalb von 30 min in ein in Bewegung gehaltenes und zum Rückfluss erhitztes Gemisch von 24 g 1-Methylpiperazin in 5 cm3 Dimethylformamid und 30 cm3 Benzol ein. Man erhitzt 3 h unter Rückfluss. Nach Abkühlen setzt man 150 cm3 Wasser und 150 cm3 Äther zu. Man hält in Bewegung und dekantiert dann. Die wässerige Schicht wird mit 100 cm3 Äther gewaschen, und die vereinigten Ätherlösungen werden mit 200 cm3 Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Man extrahiert dann die ätherische Lösung mit 100 cm3 n-Methansulfonsäure.

Man dekantiert und wäscht die wässerige Lösung mit 100 cm3 Äther.

Die saure Lösung des Methansulfonats wird mit 15 cm3 Natronlauge (d = 1, 33) alkalisch gemacht.

Man extrahiert die Base mit 75 cm3 Äther und wäscht mit 250 cm3 Wasser bis zur Neutralität. Man trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und engt unter 20 mm Hg ein. Man erhält 5, 2 g Harz, das man aus 20 cm3 Isopropyläther kristallisiert, Man erhält so 5 g 2-Chlor-ll- (4-methylpiper- azino)-dibenzo [a, d] cycloheptadien vom F = 1150C.

Das als Ausgangssubstanz verwendete 2-Chlor-11-hydroxydibenzo[a,d]cycloheptadien wurde auf folgende Weise hergestellt :
Zu einem unter Bewegung gehaltenen und auf 1000C gebrachten Gemisch von 300 cm3 Orthophosphorsäure (d = 1, 71) und 500 g Phosphorpentoxyd setzt man innerhalb von 30 min 52 g 2- (4-Chlorben- zyl)-phenylessigsäure (F = 1400C) zu.

Man erhitzt unter Bewegen 4 1/2 h, wobei man die Innentemperatur auf 1350C bringt. Man lässt das Reaktionsgemisch auf etwa 80 C abkühlen und giesst es dann unter Rühren auf 1 kg Eis und 0, 8 1 Me-
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freiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter 20 mm Hg eingeengt. Man erhält 47, 6 g harzartiges Material, das man aus 175 cm3 Cyclohexan kristallisiert. Man erhält 30 g Kristalle und durch Einengen der Mutterlaugen noch 8 g, d. h. insgesamt 38 g 2-Chlor-11-oxo-dibenzo[a,d]cycloheptadien vom F = 104 C.

Man löst 41, 7 g 2-Chlor-11-oxo-dibenzo[a,d]cycloheptadien in 1400 cm3 Methanol. Man kühlt auf 50C ab und lässt innerhalb von 30 min eine Lösung von 8, 7 g Kaliumborhydrid in 48 cm3 Wasser und 3 Tropfen 0, In-Natronlauge zufliessen. Man hält noch 1 h in Bewegung und lässt dann über Nacht stehen. Man giesst nach und nach innerhalb von 10 min 100 cm3 Wasser ein. Man destilliert unter 2 mm

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wäscht die wässerige Schicht mit 100 cm ? Äther. Die vereinigten Ätherlösungen werden mit 175 cm3 Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Man trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und engt unter 20 mm Hg ein. Man erhält 38, 5 g harzartiges Material, das man in 120 cm3 Cyclohexan in der Siedehitze löst.

Man setzt Entfärbungskohle zu, filtriert und bringt das Filtrat in einen Kühlschrank ein.

Man erhält 28, 7 g Kristalle und durch Einengen der Mutterlaugen noch 1, 3 g, d. h. insgesamt 30 g 2-Chlor-11-hydroxydibenzo[a,d]cycloheptadienvom F = 80 - 840C.

Beispiel 3 : Eine Lösung von 2, ll-Dichlordibenzo [a, d]cycloheptadien in 100 cm3 Benzol, hergestellt aus 24, 6 g 2-Chlor-11-hydroxydibenzo[a, d] cycloheptadien wie in Beispiel 2 beschrieben, wird nach und nach (innerhalb von 40 min) in ein in Bewegung gehaltenes und zum Rückfluss erhitztes Gemisch von 52, 8 g 1-Benzylpiperazin und 160 cm3 Benzol gegossen. Man erhitzt 15 h unter Rückfluss. Nach Abkühlen setzt man 50 cm3 Wasser, 10 cm3 n-Natronlauge und 50 cm3 Äther zu. Man dekantiert
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fonsäure. Die saure Methansulfonatlösung wird mit 40 cm3 Natronlauge (d = 1, 33) alkalisch gemacht.
Die Base wird mit 400 cm3 Benzol extrahiert.

Die Benzollösung wird mit 1 1 Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm
Hg) eingeengt. Man erhält 9, 4 g Base, die man aus 60 cm3 Isopropyläther kristallisiert. Man erhält so
7, 1 g 2-Chlor-11- (4-benzylpiper zino) -dibenzo[a, d]cycloheptadien vom F = 1380C.

Beispiel 4 : Man arbeitet wie in Beispiel 3 beschrieben, geht jedoch von 172 g wasserfreiem
Piperazin und einer benzolischen Lösung von 2,11-Dichlordibenzo[a,d]cycloheptadien, das aus 122, 4 g 2-Chlor-ll-hydroxydibenzo [a, d] cycloheptadien stammt, aus und erhält so 23g 2-Chlor-ll-piperazino- dibenzo[a, d] cyc1oheptadien, das nach Umkristallisieren aus Acetonitril bei 1140C schmilzt.

Beispiel 5 : Man erhitzt ein Gemisch von 6, 25 g 2-Chlor-11-piperazinodibenzo[a, d]cyclohep- tadien in 80 cm3 Dimethylformamid mit 3, 13 g 4-Methoxybenzylchlorid und 3, 36 g Natriumbicarbonat unter Rühren 5 h unter Rückfluss. Nach Abkühlen setzt man 800 cm3 Wasser und 200 cm3 Äther zu. Man dekantiert und wäscht dann die wässerige Schicht mit 200 cm3 Äther. Die Ätherschichten werden mit 300 cm3 Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Man extrahiert die Ätherschicht mit 300 cm3 einer wässerigen n-Methansulfonsäurelösung. Die saure Lösung wird mit 100 cm3 Äther gewaschen und dann mit 35 cm3 Natronlauge (d = 1, 33) alkalisch gemacht. Die Base wird mit 300 cm3 Äther extrahiert.

Die Ätherlösung wird mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält 8, g 2-Chlor-11-[4-(4-methoxybenzyl)-piperazino]-diben- zo[a, d] cyc1oheptadien, dessen in Äther hergestelltes Monohydrochlorid bei 232 C schmilzt.

Beispiel 6 : Man arbeitet wie in Beispiel 3, setzt jedoch einerseits eine benzolische Lösung von 2, 11- Dichlordibenzo[ a, d] cycloheptadien, das aus 24, 6 g 2-(Chlor-11-hydroxydibenzo[a,d] cycloheptadien stammt, und anderseits 45, 2 g 1-Äthylpiperazin ein und erhält so 7 g 2-Chlor-11- (4-äthylpiper- azino) -dibenzo[a, d] cyc1oheptadien, das nach Umkristallisieren aus Acetonitril bei 960C schmilzt.

Beispiel 7: Man arbeitet wie in Beispiel 3, setzt jedoch einerseits eine benzolische Lösung von 2,11-Dichlordibenzo[a,d]cycloheptadien, hergestellt aus 24,6 g 2-Chlor-11-hydroxydibenzo[a,d] cycloheptadien, und anderseits 37, 8 g 1-Allylpiperazin ein und erhält so 13, 2 g 2-Chlor-11- (4-allyl- piperazino) -dibenzo[a, d] cyc1oheptadien, dessen in Äther hergestelltes Dihydrochlorid bei 210 - 2120C schmilzt.

Beispiel 8 : Man arbeitet wie in Beispiel 3, setzt jedoch einerseits eine benzolische Lösung von 2,11-Dichlordibenzo[a,d]cycloheptadien, hergestellt aus 24, 6 g 2-Chlor-ll-hydroxydibenzo [a, d] cy- cloheptadien, und anderseits 37, 2 g 1-[Propin-(2)-yl]-piperazin ein und erhält so 6 g 2-Chlor-11- - [4-propin- (2)-yl-piperazino]-dibenzo [a, d] cycloheptadien, das nach Umkristallisieren aus Acetonitril bei 100 C schmilzt.

Beispiel 9 : Man arbeitet wie in Beispiel 3, setzt jedoch einerseits eine benzolische Lösung von 2,11-Dichlordibenzo [a,d]cycloheptadien,hergestelltaus24,6g2-Chlor-11-hydroxydibenzo[a,d]cycloheptadien, und anderseits 39 g 1- (2-Hydroxyäthyl) -piperazin ein und erhält so 9, 5 g 2-Chlor-ll-
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nitril bei 1280C schmilzt.

Beispiel 10 : Man arbeitet wie in Beispiel 3, setzt jedoch einerseits eine benzolische Lösung von 2-Brom-ll-chlordibenzo [a, d] cycloheptadien, hergestellt aus 19, 2 g 2-Brom-11-hydroxydibenzo- [a, d] cy cloheptadien, und anderseits 20 g 1-Methylpiperazin ein, und erhält so 8, 5 g 2-Brom-ll-

- (4-methylpiperazino) -dibenzo[ a, d] cycloheptadien, das nach Umkristallisieren aus Isopropyläther bei 1260C schmilzt.

Die oben verwendete benzolische Lösung von 2-Brom-11-chlordibenzo[a, d]cycloheptadien wurde auf folgende Weise hergestellt :
43, 8 g 2-Brom-ll-oxo-dibenzo [a, d] cycloheptadien vom F = 1060C werden durch Cyclisierung von 68 g 2-(4-Brombenzyl)-phenylessigsäure (F = 1660C) in Gegenwart von 165 cm3 Orthophosphorsäure (d = 1, 71) und 280 g Phosphorpentoxyd hergestellt, wobei wie in Beispiel 2 für das 2-Chlor-ll-oxo-di- benzo [a, d] cycloheptadien gearbeitet wird.

28, 7 g 2-Brom-ll-oxo-dibenzo[a, d]cycloheptadien werden mit 5, 4 g Kaliumborhydrid reduziert, wobei 28, 5 g 2-Brom-ll-hydroxydibenzo [a, d] cycloheptadien vom F = 1060C erhalten werden, wonach Thionylchlorid mit 19, 2 g dieses Derivats umgesetzt wird ; diese Arbeitsgänge werden ebenfalls wie die entsprechenden in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsgänge durchgeführt.
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11 :cycloheptadien, und anderseits 5, 1 g 1-Methylpiperazin ein und erhält so 1, 8 g 2-Cyano-11- (4-methyl- piperazino)-dibenzo [a, d] cycloheptadien, das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 1750C schmilzt.

Das als Ausgangssubstanz verwendete 2-Cyano-11-hydroxydibenzo[a,d]cycloheptadien wurde auf folgende Weise hergestellt :
Man erhitzt 7 g 2-Brom-11-oxo-dibenzo[a,d]cycloheptadien mit 98 cm3 N-Methylpyrrolidon und 11 g Cuprocyanid unter Rühren 1 h unter Rückfluss. Man kühlt das Reaktionsgemisch auf etwa 500C ab und giesst es dann in eine Lösung von 32 g Kaliumcyanid in 1000 cm3 Wasser ein. Man extrahiert mit 1400 cm3 Äther. Man wäscht die Ätherschicht mit 200 cm3 Wasser, 400 cm3 n-Salzsäure und 1200 cm3 Wasser, trocknet sie dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert sie und engt sie unter 20 mm Hg ein. Man kristallisiert aus Acetonitril um und erhält so 3,2 g 2-Cyano-11-oxo-dibenzo[a,d]cycloheptadien vom F = 1450C.

Durch Behandlung der 3, 2 g des obigen Produktes mit Kaliumborhydrid nach der in den Beispielen 1 und 2 angegebenen Arbeitsweise erhält man 3, 2 g 2-Cyano-11-hydroxydibenzo[a,d]cycloheptadien in öliger Form. Dieses Produkt wird in roher Form ohne Reinigung verwendet.

Beispiel 12 : Man arbeitet wie in Beispiel 3, setzt jedoch einerseits eine benzolische Lösung von 2-Methyl-ll-chlordibenzo [a, d] cycloheptadien, hergestellt aus 44, 8g2-Methyl-ll-hydroxydibenzo- [a, d]cycloheptadien, und anderseits 80 g 1-Methylpiperazin ein und erhält so 28, 1 g 2-Methyl-11- - (4-methylpiperazino)-dibenzo [a, d] cycloheptadien, das nach Umkristallisieren aus Isopropyläther bei 950C schmilzt.

Das als Ausgangssubstanz verwendete 2-Methyl-ll-hydroxydibenzo [a, d] cycloheptadien wurde auf folgende Weise hergestellt :
Man erhitzt ein Gemisch von Polyphosphorsäure mit 303 g 2-(4-Methylbenzyl)-phenylessigsäure (F = 1240C) 3 h bei 1000C und erhält 207 g 2-Methyl-11-oxo-dibenzo[a,d]cycloheptadien vom F= 65 Oc.

Durch Behandlung von 55, 5 g 2-Methyl-11-oxo-dibenzo[a,d]cycloheptadien mit 27 g Kaliumborhydrid nach der in den obigen Beispielen angegebenen Arbeitsweise erhält man 55, 3 g 2-Methyl-ll-hydroxydibenzo [a, d] cycloheptadien, das nach Umkristallisieren aus Isopropyläther bei 850C schmilzt.

Beispiel 13 : Man arbeitet wie in Beispiel 3, setzt jedoch einerseits eine benzolische Lösung von 2-Methylthio-11-chlordibenzo[a,d]cycloheptadien, hergestellt aus 7, 7 g 2-Methylthio-ll-hydroxydi- benzo[a,d]cycloheptadien und anderseits 12,4 g 1-(4-Methoxybenzyl)-piperazin ein und erhält so 2, 4 g 2-Methylthio-11-[4-(4-methoxybenzyl)-piperazino]-dibenzo[a,d]cycloheptadien, dessen in Äther- Äthanol-Medium hergestelltes Monohydrochlorid bei 203-205 C schmilzt.
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[a, d] cycloheptadienauf folgende Weise hergestellt :
Man erhitzt ein Gemisch von Polyphosphorsäure mit 136 g 2- (4-Methylthio-benzyl)-phenylessig- säure (F = 1380C) 6 h bei 91 - 920C und erhält so 97, 5 g 2-Methylthio-ll-oxo-dibenzo[a, d] cyclohep- adien, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 1040C schmilzt.

Durch Behandlung von 39, 8 g 2-Methylthio-11-oxo-dibenzo[a,d]cycloheptadien mit 8, 4 g Ka- . iumborhydrid erhält man 40 g 2-Methylthio-11-hydroxydibenzo[a,d]cycloheptadien, das nach Umkri- @tallisieren aus Isopropyläther bei 950C schmilzt.

Beispiel 14 : Man arbeitet wie in Beispiel 3, geht jedoch einerseits von einer benzolischen Lö- ung von 2-Methylthio-11-chlordibenzo[a,d]cycloheptadien, hergestellt aus 14, 3 g 2-Methylthio-

- ll-hydroxydibenzo [a, d] cycloheptadien, und anderseits 19, 3 g wasserfreiem Piperazin aus und erhält so 3, 7 g Base, die durch Zugabe von mit Chlorwasserstoffgas beladenem Äthanol 4, 3 g 2-Methylthio- - ll-piperazinodibenzo [a, d] cycloheptadien-dihydrochlorid liefert, das bei etwa 198 - 2000C schmilzt.

Beispiel 15 : Man erhitzt ein Gemisch von 4, 7 g 2-Methylthio-11-piperazinodibenzo[a,d]cycloheptadien-dihydrochlorid in 60 cm3 Dimethylformamidmitl, 9g4-Methoxybenzylchloridund6g Natriumbicarbonat unter Rühren 5 hunter Rückfluss.

Man entfernt den Hauptteil des Dimethylformamids durch Destillation unter vermindertem Druck (10 mm Hg).

Man nimmt in 100 cm3 Wasser und 100 cm3 Äther auf und wäscht die wässerige Schicht mit 100 cm3 Äther und die ätherischen Lösungen dann mit 100 cm3 Wasser. Man extrahiert die Ätherschicht mit 55 cm3 n-Methansulfonsäure und wäscht sie mit 60 cm3 Wasser. Die mit 50 cm3 Äther gewaschene saure Lösung wird mit 20 cm3 Natronlauge (d = 1, 33) alkalisch gemacht. Die Base wird mit 350 cm3 Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Natrium-
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[4- (4-methoxybenzyl)-Beispiel 16 : Man arbeitet wie in Beispiel 3, setzt jedoch einerseits eine benzolische Lösung von 2-Methylthio-ll-chlordibenzo [a, d] cycloheptadien, hergestellt aus 24, 8 g 2-Methylthio-ll-hy- droxydibenzo[ a, d] cyc1oheptadien, und anderseits 38, 8 g 1-Methylpiperazin ein und erhält so 14,8 g 2-Methylthio-11-(4-methylpiperazino)-dibenzo[a,d]cycloheptadien, das nach Umkristallisieren aus Acetonitril bei 102 C schmilzt.

Beispiel 17 : Eine Lösung von 4 cm 34' igem Wasserstoffperoxyd in 20 cm3 Essigsäure wird tropfenweise unter Rühren innerhalb von 10 min zu einer auf etwa 100C abgekühlten Lösung, die aus 14,5 g 2-Methylthio-11-(4-methylpiperazino)-dibenzo[a,d]cycloheptadien, 75 cm3 Essigsäure und 2, 4 cm3 Schwefelsäure (d =1, 83) zusammengesetzt ist, zugegeben. Man lässt über Nacht stehen und setzt dann 100 cm3 Wasser zu. Man kühlt in einem Eisbad und macht alkalisch, indem man innerhalb
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ester, dekantiert und wäscht die wässerige Schicht mit 300 cm3 Essigsäureäthylester. Die Essigsäure- äthylesterlösungen werden vereinigt, mit 200 cm Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Na- triumsulfat getrocknet.

Nach Filtrieren und Einengen unter vermindertem Druck erhält man 16, 6 g eines Produktes, das man aus 150 cm3 Isopropyläther kristallisiert. Man erhält so 14, 1 g 2-Methansulfinyl-11-(4-methylpiperazino)-dibenzo[a,d]cycloheptadien vom F = 136 C.

Beispiel 18 : Man arbeitet wie in Beispiel 3, setzt jedoch einerseits eine benzolische Lösung von 2-Methansulfonyl-ll-chlordibenzo [a, d] cycloheptadien, hergestellt aus 8, 6g 2-Methansulfonyl- -11-hydroxydibenzo[a,d]cycloheptadien, und anderseits 12 g 1-Methylpiperazin ein und erhält so 5, 6 g 2-Methansulfonyl-11-(4-methylpiperazino)-dibenzo[a,d]cycloheptadien, dessen in Äthanol hergestelltes saures Dimaleinat bei etwa 100 C schmilzt.
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wurde auf folgende Weise hergestellt :
Man setzt innerhalb 20 min eine Lösung von 25, 4 g 2-Methylthio-ll-oxo-dibenzo [a, d] cyclohep- tadien in 250 cm3 Chloroform zu einer in Bewegung gehaltenen und auf etwa 20 C abgekühlten Suspension von 44 g p-Nitroperbenzoesäure in 1000 cm3 Chloroform zu.

Man hält bei gewöhnlicher Tempe-
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triumsulfat, filtriert und engt unter vermindertem Druck ein. Man kristallisiert den Rückstand aus 100 cm3 Acetonitril. Man erhält so 22,7 g 2-Methansulfonyl-ll-oxo-dibenzo [a, d] cycloheptadienvom F = 175 C.

Durch Behandlung von 18, 6 g 2-Methansulfonyl-ll-oxo-dibenzo [a, d] cycloheptadien mit 3, 5 g Kaliumborhydrid nach der in den vorstehenden Beispielen angegebenen Arbeitsweise erhält man 18 g 2-Methansulfonyl-ll-hydroxydibenzo [a, d] cycloheptadien, das nach Umkristallisation aus 90 cm3 Äthanol bei 134 - 1850C schmilzt.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzo [a, d] cycloheptadienderivaten der allgemeinen Formel : EMI9.1 in welcher der Rest-R ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkoxyalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Phenyl-, Phenylalkyl- oder Phenylalkenylrest bedeutet, wobei der Phenylring gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome und bzw. oder einen oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-, Amino- und bzw.

oder Trifluormethylreste substituiert sein kann, der Rest-X ein Halogenatom oder einen Cyano-, Trifluormethyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylrest darstellt und der Piperazinring gegebenenfalls durch einen oder mehrere Methylreste substituiert sein kann, wobei die Alkylreste und die Alkylteile der andern Reste 1 - 5 Kohlenstoffatome enthalten und die Alkenyl- oder Alkinylreste sowie die Alkenylteile der Phenylalkenylreste 2 - 5 Kohlenstoffatome enthalten, sowie von deren Additionssalzen mit Säuren und quaternären Ammoniumderivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Piperazin der allgemeinen Formel :

EMI9.2 in welcher der Rest-R die oben angegebene Bedeutung besitzt und der Piperazinring gegebenenfalls durch einen oder mehrere Methylreste substituiert sein kann, mit einem reaktiven Ester der allgemeinen Formel : EMI9.3 in welcher der Rest-X die oben angegebene Bedeutung besitzt und der Rest-Y einen reaktionsfähigen Esterrest darstellt, umsetzt und, falls R in den erhaltenen Verbindungen der Formel I ein Wasserstoffatom bedeutet, man diese gegebenenfalls zur Herstellung der Produkte, für welche der Rest-X die oben angegebene Bedeutung besitzt und der Rest-R einen Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkoxyalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Phenylalkyl- oder Phenylalkenylrest, wie sie oben definiert sind, bedeutet und die Phenylalkyl- und Phenylalkenylreste am Phenylring wie oben angegeben substituiert sein können, mit einem reaktiven Ester der allgemeinen Formel :

Y-R', (V) in welcher der Rest-Y die oben angegebene Bedeutung besitzt und der Rest-R'einen Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkoxyalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Phenylalkyl- oder Phenylalkenylrest darstellt, wobei der Phenylring gegebenenfalls wie oben angegeben substituiert sein kann, umsetzt oder gegebenenfalls die Verbindungen der Formel I, für die der Rest-X einen Alkylthio- oder Alkylsulfinylrest bedeutet, zur Herstellung der Produkte der Formel I, für welche der Rest-X einen Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylrest bedeutet, zum Sulfoxyd oder Sulfon oxydiert und gegebenenfalls die so erhaltene Base in ein Additionssalz oder eine quaternäre Ammoniumverbindung überführt. <Desc/Clms Page number 10>

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von Dibenzo [a, d] cycloheptadienderivaten der allgemeinen Formel : EMI10.1 in welcher der Rest-R ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkoxyalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Phenyl-, Phenylalky l-oder Phenylalkenylrest darstellt, wobei der Phenylring gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome und bzw. oder einen oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-, Amino- und bzw.

oder Trifluormethylreste substituiert sein kann, der Rest-X ein Halogenatom oder einen Cyano-, Trifluormethyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkylsulfonylrest bedeutet und der Piperazinring gegebenenfalls durch einen oder mehrere Methylreste substituiert sein kann, wobei die Alkylreste und die Alkylteile der andern Reste 1 - 5 Kohlenstoffatome enthalten und die Alkenyloder Alkinylreste sowie die Alkenylteile der Phenylalkenylreste 2 - 5 Kohlenstoffatome enthalten, sowie von deren Additionssalzen mit Säuren und quaternären Ammoniumderivaten ein Piperazin der allgemeinen Formel : EMI10.2 in welcher der Rest-R die hier angegebene Bedeutung besitzt und der Piperazinring gegebenenfalls durch einen oder mehrere Methylreste substituiert sein kann, mit einem reaktiven Ester der allgemeinen Formel :

EMI10.3 EMI10.4 in welcher der Rest-X die hier angegebene Bedeutung besitzt und der Rest-Y einen reaktionsfähigen Esterrest darstellt, umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltene Base in ein Additionssalz oder ein quaternäres Ammoniumderivat überführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von Dibenzo[a, d] cycloheptadienderivaten der allgemeinen Formel : EMI10.5 in welcher der Rest-R einen Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkoxyalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Phenylalkyl-oder Phenylalkenylrest darstellt, wobei der Phenylring gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome und bzw. oder einen oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-, Amino- und bzw.

oder Trifluormethylreste substituiert sein kann, der Rest-X ein Halogenatom oder einen Cyano-, Trifluormethyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkylsulfonylrest bedeutet und der Piperazinring gegebenenfalls durch einen oder mehrere Methylreste substituiert sein kann, wobei die Alkylreste und die Alkyl- <Desc/Clms Page number 11> teile der andern Reste 1 - 5 Kohlenstoffatome enthalten und die Alkenyl- oder Alkinylreste sowie die Alkenylteile der Phenylalkenylreste 2 - 5 Kohlenstoffatome enthalten, sowie von deren Additionssalzen mit Säuren und quaternären Ammoniumderivaten einen reaktiven Ester der allgemeinen Formel :

Y-RI, in welcher der Rest-Y die oben angegebene Bedeutung besitzt und der Rest-R'einen Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkoxyalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Phenylalkyl- oder Phenylalkenylrest darstellt, wobei der Phenylring gegebenenfalls wie hier angegeben substituiert sein kann, mit einem 11-Piperazin- dibenzo [a, d] cycloheptadien der allgemeinen Formel : EMI11.1 in welcher der Rest-X die hier angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltene Base in ein Additionssalz oder ein quaternäres Ammoniumderivat überführt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von Dibenzo [a, d] cycloheptadienderivaten der allgemeinen Formel : EMI11.2 in welcher der Rest-R ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkoxyalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Phenyl-, Phenylalkyl- oder Phenylalkenylrest bedeutet, wobei der Phenylring gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome und bzw. oder einen oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-, Amino-und bzw.

oder Trifluormethylreste substituiert sein kann, der Rest-X einen Alkylsulfinylrest darstellt und der Piperazinring gegebenenfalls durch einen oder mehrere Methylreste substituiert sein kann, wobei die Alkylreste und die Alkylteile der andern Reste 1 - 5 Kohlenstoffatome enthalten und die Alkenyl- oder Alkinylreste sowie die Alkenylteile der Phenylalkenylreste 2 - 5 Kohlenstoffatome enthalten, sowie von deren Additionssalzen mit Säuren und quaternären Ammoniumderivaten ein Piperazin der allgemeinen Formel : EMI11.3 in welcher der Rest-R die hier angegebene Bedeutung besitzt und der Piperazinring gegebenenfalls durch einen oder mehrere Methylreste substituiert sein kann, mit einem reaktiven Ester der allgemeinen Formel :

EMI11.4 <Desc/Clms Page number 12> in welcher der Rest-X einen Alkylsulfinylrest darstellt und der Rest-Y einen reaktionsfähigen Esterrest bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltene Base in ein Additionssalz oder ein quaternäres Ammoniumderivat überführt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von i Dibenzo [a, d] cycloheptadienderivaten der allgemeinen Formel : EMI12.1 in welcher der Rest-Reinen Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkoxyalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Phe- nylalkyl-oder Phenylalkenylrest bedeutet, wobei der Phenylring gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome und bzw. oder einen oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-, Amino- und bzw.

oder Trifluormethylreste substituiert sein kann, der Rest-X einen Alkylsulfinylrest darstellt und der Piperazin- ring gegebenenfalls durch einen oder mehrere Methylreste substituiert sein kann, wobei die Alkylreste und die Alkylteile der andern Reste 1 - 5 Kohlenstoffatome enthalten und die Alkenyl- oder Alkinyl- reste sowie die Alkenylteile der Phenylalkenylreste 2 - 5 Kohlenstoffatome aufweisen, sowie von deren Additionssalzen mit Säuren und quaternären Ammoniumderivaten einen reaktionsfähigen Ester der all- gemeinen Formel : Y-R' in welcher der Rest-Y die oben angegebene Bedeutung besitzt und der Rest-R'einen Alkyl-, Hydroxy- EMI12.2 Phenylalkenylrest darstellt,dibenzo [a, d] cycloheptadien der allgemeinen Formel :

EMI12.3 in welcher der Rest-X einen Alkylsulfinylrest darstellt, umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltene Base in ein Additionssalz oder ein quaternäres Ammoniumderivat überführt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von Dibenzo [a, d] cycloheptadienderivaten der allgemeinen Formel : EMI12.4 in welcher der Rest-R ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkoxyalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Phenyl-, Phenylalkyl- oder Phenylalkenylrest bedeutet, wobei der Phenylring gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome und bzw. oder einen oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-, Amino-und bzw.

oder Trifluormethylreste substituiert sein kann, der Rest-X einen Alkylsulfi- <Desc/Clms Page number 13> nyl- oder Alkylsulfonylrest darstellt und der Piperazinring gegebenenfalls durch einen oder mehrere Methylreste substituiert sein kann, wobei die Alkylreste und die Alkylteile der andern Reste 1 - 5 Kohlenstoffatome enthalten und die Alkenyl- oder Alkinylreste sowie die Alkenylteile der Phenylalkenylreste EMI13.1 ches der Rest-X einen Alkylthio- oder Alkylsulfinylrest bedeutet und die andern Symbole die hier angegebenen Bedeutungen besitzen, oxydiert und gegebenenfalls die so erhaltene Base in ein Additionssalz oder ein quaternäres Ammoniumderivat Überführt.