AT281834B - Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzo[b,f]oxepinderivaten sowie von deren Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzo[b,f]oxepinderivaten sowie von deren Säureadditionssalzen und quaternären AmmoniumderivatenInfo
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Description
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Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzo [b, f] oxepinderivaten sowie von deren Säure- additionssalzen und quaternären Ammoniumderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzo [b, f] oxepinderivaten der allgemeinen Formel :
EMI1.1
sowie von deren Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumderivaten.
In der obigen Formel (I) bedeutet X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkyl-, Alkoxy-
EMI1.2
EMI1.3
EMI1.4
:gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe der Halogenatome und der Alkyl-, Alkoxy-, Amino- und Alkylaminoreste substituiert ist, bedeutet, wobei die Alkylreste und die Alkylteile der übrigen Reste 1-5 Kohlenstoffatome enthalten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 10, 1l-Dihydro-dibenzo[b, f]- oxepinderivat der allgemeinen Formel :
EMI1.5
in welcher die Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, dehydratisiert und sodann die so erhaltene Base gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz oder ein quaternäres Ammoniumderivat überführt.
Diese Wasserabspaltung wird nach den üblichen Methoden zur Wasserabspaltung von tertiären Alkoholen durchgeführt. Man arbeitet vorteilhafterweise durch Erhitzen der Produkte der allgemeinen Formel (II) in wässerigem oder wässerig-organischem Medium in Gegenwart einer starken Säure, wie beispielsweise Methansulfonsäure, bei einer Temperatur zwischen 500 C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums.
Essigsäureanhydrid in Essigsäure in Gegenwart von Perchlorsäure kann ebenfalls verwendet werden.
Man kann die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel (II) auf folgende Weise herstellen : a) Die 10, ll-Dihydro-dibenzo [b, f]oxepinderivate der allgemeinen Formel (II) für welche X die oben angegebene Bedeutung hat und Zi einen der folgenden Reste
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EMI2.1
EMI2.2
oder XN)alkylrest bedeutet, können durch Reduktion von 10, ll-Dihydro-dibenzo [b, f] oxepinderivaten der allgemeinen Formel :
EMI2.3
in der X und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y einen reaktionsfähigen Esterrest,
EMI2.4
Falls Zi einen Rest der allgemeinen Formel
EMI2.5
darstellt, wird diese Reduktion nach den üblichen Methoden der Reduktion von Pyridiniumsalzen durchgeführt.
Man arbeitet vorzugsweise durch katalytische Hydrierung in wässerig-alkoholischem Medium bei gewöhnlichem Druck und gewöhnlicher Temperatur in Anwesenheit von Platin als Katalysator.
Falls Zi einen Rest der allgemeinen Formel
EMI2.6
darstellt, wird diese Reduktion vorzugsweise mittels eines Alkaliborhydrids, vorzugsweise mittels Kaliumborhydrid, in Wasser oder in wässerig-alkoholischem Medium bei gewöhnlicher Temperatur durchgeführt.
Die 10, ll-Dihydro-dibenzo [b, f] oxepinderivate der allgemeinen Formel (III) können durch Quaternisierung eines 10Jl-Dihydro-dibenzo [b, f] oxepinderivats der allgemeinen Formel :
EMI2.7
in der X die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem reaktiven Ester der allgemeinen Formel :
Y-R2 (V) in welcher Y und R2 die oben angebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt werden.
Diese Quatemisierung wird in einem organischen Lösungsmittel bei gewöhnlicher Temperatur oder rascher durch Erhitzen durchgeführt.
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Die 10Jl-Dihydro-dibenzo [b, f) oxepinderivate der allgemeinen Formel (IV) können durch Umsetzung von 4-Pyridyllithium mit 10, ll-Dihydro-dibenzo [b, f] oxepinderivaten der allgemeinen Formel :
EMI3.1
in der X die oben angegebene Bedeutung besitzt, erhalten werden.
Diese Reaktion wird vorteilhafterweise in Äther bei einer Temperatur in der Nähe von-70 C durchgeführt.
Die Ketone der allgemeinen Formel (VI) können durch Cyclisierung von Produkten der allgemeinen Formel :
EMI3.2
in der X die oben angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt werden.
Diese Cyclisierung wird vorteilhafterweise durch Erhitzen der Produkte der allgemeinen Formel (VII) in Gegenwart von Polyphosphorsäure, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 60 und 180 C, vorgenommen.
Man kann auch die Produkte der allgemeinen Formel (VII) nach üblichen Methoden in die entsprechenden Säurechloride überführen und anschliessend die Cyclisierung dieser letzteren mit Hilfe einer Friedel-Crafts-Reaktion, beispielsweise mit Aluminiumchlorid, in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Schwefelkohlenstoff, durchführen.
Die Säuren der allgemeinen Formel (VII) können ihrerseits durch Veresterung einer Säure der allgemeinen Formel
EMI3.3
mit Methanol und anschliessende Reduktion des erhaltenen Esters zum Alkohol der allgemeinen Formel
EMI3.4
den man mit einem Halogenierungsmittel zur Bildung des Halogenderivat der allgemeinen Formel
EMI3.5
in der X die oben angegebene Bedeutung besitzt und Dz ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, darstellt, behandelt, und schliesslich Umsetzung eines Alkalicyanids mit der Verbindung der Formel (X) und anschliessende Hydrolyse des so erhaltenen Nitrils der allgemeinen Formel
EMI3.6
hergestellt werden.
EMI3.7
EMI3.8
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darstellt, können beispielsweise durch Entalkylierung von wie oben unter a) angegeben hergestellten Dibenzojb, fjoxepinderivaten der allgemeinen Formel (II), in der X die oben angegebene Bedeutung besitzt und Zi einen der folgenden Substituenten
EMI4.1
EMI4.2
einen Rest der Formel
EMI4.3
darstellt und R2 hiebei einen Phenylalkyl- oder wie oben angegeben substituierten Phenylalkylrest bedeutet, kann man eine katalytische Hydrierung in Anwesenheit von Palladiumkohle in einem Alkohol als Lösungsmittel unter einem Druck von 50-100 bar bei einer Temperatur zwischen 50 und 100 C vornehmen.
In den andern Fällen kann die Entalkylierung unter mildern Bedingungen unter Verwendung von beispielsweise Bromcyan oder Chlorameisensäureäthylester, durchgeführt werden.
Die Produkte der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls durch physikalische Methoden (wie beispielsweise Destillation, Kristallisation, Chromatographie) oder durch chemische Methoden (wie beispielsweise durch Bildung von Salzen, Kristallisation derselben und anschliessende Zersetzung in alkalischem Medium) gereinigt werden. Bei diesen Arbeitsgängen spielt die Art des Anions des Salzes keine Rolle, die einzige Bedingung ist, dass das Salz gut definiert und leicht kristallisierbar sein soll. Die Produkte der Formel I können in Additionssalze mit Säuren und quaternäre Ammoniumderivate übergeführt werden.
Die Additionssalze der Produkte der Formel I mit Säuren können durch Umsetzung dieser Produkte mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Äther, Ketone oder chlorierte Lösungsmittel. Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
Die quaternären Ammoniumsalze der Produkte der Formel I können durch Umsetzung dieser Produkte mit Estern, gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel, bei gewöhnlicher Temperatur oder rascher unter schwachem Erhitzen hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Produkte sowie ihre Additionssalze und ihre quaternären Ammoniumderivate weisen interessante pharmakodynamische Eigenschaften auf. Sie sind auf das Zentralnervensystem als Neuroleptica, Tranquilizer und Antiemetica sehr wirksam. Sie haben auch eine gute Antiserotonin-Wirksamkeit und eine gute analgetische Wirkung.
Ganz besonders interessant sind die Produkte der Formel I, für welche X ein Wasserstoff- oder Chloratom darstellt und Zi einen I-Methylpiperidyl- (4) - oder I-Methyl-I, 2, 3, 6-tetrahydropyridyl- (4) -rest bedeutet.
Bei den üblichen Prüfungen weisen die erfindungsgemäss erhältlichen Produkte eine neuroleptische und Tranquilizer-Wirkung bei der Maus bei Dosen zwischen 0, 1 und 5 mg/kg p. o. und bei der Ratte bei Dosen zwischen 0, 5 und 50 mg/kg p. o. auf.
Sie besitzen eine antiemetische Wirksamkeit bei dem Hund bei Verabreichung auf oralem Wege bei Dosen zwischen 0, 01 und 5 mg/kg.
Sie weisen eine Antiserotonin-Wirksamkeit bei der Ratte bei Verabreichung auf oralem Wege bei Dosen zwischen 0, 5 und 10 mg/kg auf.
Sie besitzen eine analgetische Wirksamkeit bei der Maus bei Verabreichung auf oralem Wege bei Dosen zwischen 0, 5 und 3 mg/kg.
Für den medizinischen Gebrauch verwendet man die neuen Verbindungen entweder in Form der Basen oder in Form von pharmazeutisch verwendbaren, d. h. bei den Gebrauchsdosen nichttoxischen Additionssalzen oder quaternären Ammoniumderivaten.
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Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Additionssalze kann man die Salze von Mineralsäuren (wie beispielsweise die Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder von organischen Säuren (wie beispielsweise die Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate, Maleinate, Theophyllinacetate, Salicylate, Phenolphthalinate, Methylen-bis-ss-oxynaphthoate) oder von Substitutionsderivaten dieser Säuren nennen.
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare quaternäre Ammoniumderivate kann man die Derivate von anorganischen oder organischen Estern, wie beispielsweise die Chlor-, Brom-oder Jodmethylate, - äthylate,-allylate oder-benzylate, die Methyl-oder Äthylsulfate, die Benzolsulfonat oder Substitutionsderivate dieser Verbindungen, nennen.
EMI5.1
EMI5.2
EMI5.3
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Herstellung von 104,2 g 2-(4-Chlorphenoxy)-phenyl-essigsäure (Fp. 118 C) durch Umsetzung von 72, 5g 85% igem Kaliumhydroxyd mit 121, 8g l-Cyanomethyl-2- (4-chlorphenoxy)-benzol in wässerigpropanolischem Medium unter Rückfluss.
EMI6.1
in Polyphosphorsäure.
Herstellung von 19, 9 g 2-Chlor-11-hydroxy-11-pyridyl- (4)-10, 11-dihydro-dibenzo [bf] oxepin (Fp.
209-210 C) durch Umsetzung von 4-Pyridyllithium (hergestellt durch Einwirkung von Butyllithium auf 4-Brompyridin) mit 24, 5 g 2-Chlor-11-oxo-11,11-dihydro-dibenzo[b,f]oxepin in wasserfreiem Äther bei -700 C.
Herstellung von 25, 3 g 4-{2-Chlor-11-hydroxy-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]oxepinyl-(11){-1-methylpyridiniumbromid (Fp. 195-200 C) durch Umsetzung von Methylbromid im Überschuss mit 19, 5 g
EMI6.2
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Claims (1)
- (4) -1O, 1l-dihydro-dibenzo[b, f]oxepinPATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzo [b, f] oxepinderivaten der allgemeinen Formel : EMI6.3 in welcher X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkyl-, Alkoxy-oder Alkylthiorest bedeutet und Zi einen der Reste der allgemeinen Formel :EMI6.4 darstellt, in welchen Formeln Ri ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-oder Phenylalkylrest, dessen Phenylring gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe der Halogenatome und der Alkyl-, Alkoxy-, Amino- und A1kylaminoreste substituiert ist, bedeutet, wobei die Alkylreste und die Alkylteile der übrigen Reste 1-5 Kohlenstoffatome enthalten, sowie von deren Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumderivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 10, 11-Dihydro- dibenzo [b, f] oxepinderivat der allgemeinen Formel :EMI6.5 in welcher die Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, dehydratisiert und sodann die so erhaltene Base gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz oder ein quaternäres Ammoniumderivat überführt. **WARNUNG** Ende CLMS Feld Kannt Anfang DESC uberlappen**.
Applications Claiming Priority (1)
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