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Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzo [a, d] cycloheptatrienderivaten und ihren Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumverbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzo [a, d] cycloheptatrienderivaten der allgemeinen Formel
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in welcher s eine Einfachbindung oder einen geradkettigen oder verzweigten zweiwertigen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und worin Rl und R,, die gleich oder voneinander verschieden sein können, für Wasserstoffatome oder Alkylreste stehen und wo-
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amino-, Dialkylamino- oder Phenylrest bedeuten, wobei der Rest -R" jedoch kein Alkoxy- rest sein kann, wenn der Rest-Ri ein Amino-, Monoalkylamino-, oder Dialkylaminorest ist,
wobei im vorstehenden und im folgenden die verschiedenen Alkylreste und die Alkylteile der verschiedenen andern Reste 1 - 5 Kohlenstoffatome aufweisen, die Alkenyl- und Alkinylreste sowie der Alke-
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der Halogenatome und der Alkyl-, Alkoxy- Nitro-, Cyano-, Amino- und Trifluormethylreste tragen kann, wobei die Alkyl- und Alkoxyreste 1 - 5 Kohlenstoffatome aufweisen können.
und ihren Säureaddi- tionssalzen oder quaternären Ammoniumverbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher B, Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit komplexen Metallhydriden, insbesondere Lithiumaluminiumhydrid, reduziert und die erhaltene Base gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumverbindungen überführt.
Bei dieser Reduktion arbeitet man vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einen aliphatischen Äther (z. B. Diäthyläther, Diisopropyläther) oder einem einkernigen cyclischen Äther mit 5 oder 6 Kettengliedern, wie beispielsweise Tetrahydrofuran und Tetrahydropyran. Man führt die Umsetzung bei einer Temperatur im Bereich zwischen Zimmertemperatur (z. B. 200C) und der Siedetemperatur des Lösungsmittels durch.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls durch physikalische Methoden (wie beispielsweise Destillation, Kristallisation, Chromatographie) oder durch chemische Methoden, wie beispielsweise Bildung von Salzen, Kristallisation derselben und anschliessende Zersetzung in alkalischem Medium) gereinigt werden. Bei diesen Arbeitsgängen spielt die Art des Anions des Salzes keine Rolle, die einzige Bedienung besteht darin, dass das Salz gut definiert und leicht kristallisierbar ist.
Die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sowie ihre Säureadditionssalze und ihre quatemären Ammoniumverbindungen weisen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften auf : Sie sind insbesondere auf das Zentralnervensystem (antidepressive, tranquillisierende, neuroleptische, analgeti-
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samkeit und spasmolytische, coronardilatatorische und antikonvulsive Eigenschaften.
In der Reihe der neuen Verbindungen kann man die folgenden Produkte als ganz besonders wertvoll bezeichnen :
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Zum therapeutischen Gebrauch verwendet man die neuen Verbindungen entweder in Form von Basen oder in Form von pharmazeutisch verwendbaren, d. h. in den Verwendungsdosen nichttoxischen Additionssalzen oder quaternären Ammoniumderivaten.
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze kann man die Salze von Mineralsäuren (wie beispielsweise die Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder von organischen Säuren (wie beispielsweise die Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate, Maleinate, Theophyllinacetate, Salicylate, Phenolphthalinate, Methylen-bis-ss-oxynaphthoate) oder von Substitutionsderivaten dieser Säuren nennen.
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare quaternäre Ammoniumverbindungen kann man die Derivate von anorganischen oder organischen Säuren, wie beispielsweise die Chlor-, Brom- oder Jod- methylate, -äthylate, -allylate oder -benzylate, die Methyl- oder Äthy lsulfate. die Benzolsulfonate oder
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Substitutionsderivate dieser Verbindungen nennen.
Die Additionssalze können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Säuren in geeigneten Lö- sungsmitteln erhalten werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Äther, Ketone oder chlorierte Lösungsmittel. Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
Die quaternären Ammoniumderivate können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Estern, gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel, bei gewöhnlicher Temperatur oder rascher unter schwachem Erhitzen hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel l : Zu einer Suspension von 5, 15 g Lithiumaluminiumhydrid in 90 ems wasserfreiem
Tetrahydrofuran setzt man innerhalb von 15 min eine Lösung von 17 g 10-Dimethylaminocarbonylmethyl- dibenzo [a, d] cycloheptatrien in 250 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran zu. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 2 hunter Rückflusskühlung erhitzt. Nach Abkühlen in einem Eisbad bringt man vorsichtig nacheinander 4, 6 cm3 destilliertes Wasser, 3, 55 cm3 einer wässerigen 5n- Natriumhydroxydlösung und 11, 9 cm3 destilliertes Wasser ein. Die erhaltene weisse Suspension wird 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Aluminiumhydroxyd wird abfiltriert und mit 300 cm Methylenchlorid gewaschen. Die ver- einigten Filtrate werden eingedampft.
Der Rückstand wird in 250 cm3 Äther und 200 cm3 einer wässe- rigen 2n-Methansulfonsäurelösung aufgenommen. Die abdekantierte Ätherschicht wird erneut mit 100 cm3
2n-Methansulfonsäure extrahiert. Die vereinigten sauren wässerigen Lösungen werden mit 150 cm3 Äther gewaschen und dann mit 100 cm3 10n-Natronlauge alkalisch gemacht. Das in Freiheit gesetzte Öl wird dreimal mit insgesamt 450 cm Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden dreimal mit ins- gesamt 600 cm'destilliertem Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft.
Der erhaltene ölige Rückstand (12, 9 g) wird in 50 cm3 wasserfreiem Aceton gelöst und mit 14, 8 cm3 einer Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff in wasserfreiem Äther (mit einem Gehalt von 3, 65 Mol Chlorwasserstoff je Liter Lösung) behandelt. Nach fünfstündigem Abkühlen bei 30C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, nacheinander mit 15 cm3 wasserfreiem Aceton, 20cm'eines Gemisches gleicher Volumina von wasserfreiem Aceton und wasserfreiem Äther und dann zweimal mit insgesamt
50 cm3 wasserfreiem Äther gewaschen und schliesslich unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält so 14, 0 g 10- (2'-Dimethylaminoäthyl)-dibenzo[a,d]cycloheptatrienhydrochlorid vom Fp.=232-234 C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 10-Dimethylaminocarbonylmethyldibenzo [a, d] cyclohepta- trien vom Fp. = 134-1360C wird durch Umsetzung von Carbonyldiimidazolmit 10-Carboxymethyldibenzo [a, d] cyc10heptatrien in wasserfreiem Tetrahydrofuran und anschliessende Zugabe einer benzolischen Dimethylaminlösung zu dem so hergestellten 10-Imidazolocarbonylmethyldibenzo [a, d]cycloheptatrien erhalten.
Das 10-Carboxymethyldibenzo [a, d] cycloheptatrien vom Fp. = 186-1880C wird durch Umsetzung einer wässerigen 2n-Chlorwasserstofflösung mit einer Lösung von rohem 10-Hydroxy-10-äthoxycarbonyl- methyldibenzo [a, d] cycloheptadien in Dioxan unter Rückfluss während 7 h erhalten.
Das rohe 10-Hydroxy-10-äthoxycarbonylmethyldibenzo [a, d] cycloheptadien wird durch Umsetzung von Äthylbromacetat mit 10-0xodibenzo [a, d] cycloheptadien in Gegenwart von Zink in einem Gemisch gleicher Volumina von wasserfreiem Benzol und wasserfreiem Toluol unter einstündigem Erwärmen bei Rückflusskühlung erhalten.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 10-0xodibenzo [a, d J cycloheptadien wird nach N. J. Leonard und Mitarbeiter, J. Am. Chem. Soc. 77,5081 [1955] hergestellt.
Beispiel 2 : Zu 3, 8 g Lithiumaluminiumhydrid in 80 cm 3 wasserfreiem Tetrahydrofuran setzt man innerhalb von 10 min 12, 9 g 10- [l'- (Dimethylaminocarbonyläthyl)-dibenzo [a, d] cycloheptatrien, gelöst in 140 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran, zu. Die Temperatur steigt von 30 auf 510C. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 2 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Nach Abkühlen in einem Eisbad setzt man vorsichtig nacheinander 3, 4cm3 destilliertes Wasser, 2, 6 cm3einerwässerigen5n-Natrium- hydroxydlösung und 8, 8 cm3 destilliertes Wasser zu. Wenn das gesamte Aluminiumlithiumhydridhydro- lysiert ist, filtriert man das Aluminiumhydroxyd ab und wäscht es mit 100 cm3 Methylenchlorid. Die ver- einigten Filtrate werden eingedampft.
Der Rückstand wird in 250 cm3 Äther, 200 cm3 destilliertem Wasser und 10 cm 10n-Natronlauge aufgenommen. Die abdekantierte ätherische Lösung wird zweimal mit insgesamt 300 cm 3 einer wässerigen 2n-Methansulfonsäurelösung extrahiert. Die vereinigten sauren Lösungen werden mit 150 cm Äther gewaschen und dann mit 80 cm3 10n-Natronlauge alkalisch gemacht.
Das abgeschiedene Öl wird zweimal mit insgesamt 400 cm3 Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden mit destilliertem Wasser bis zur Neutralität gewaschen (zweimal mit insgesamt 800 cm3),
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über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand (10,3 g) wird in 30 cm3 wasserfreiem Aceton gelöst und mit 12,0 cm3 einer ätherischen Lösung von wasserfreiem Chlor- wasserstoff (mit einem Gehalt von 3,4 Mol Chlorwasserstoff je Liter Lösung) behandelt. Nach vierstündigem Abkühlen bei 30C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, zweimal mit insgesamt 24 cm3 wasserfreiem eisgekühltem Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet.
Man erhält 10, 5 g 10-(2'-Dimethylamino-1'-methyläthyl)-dibenzo[a,d]cycloheptatrienhydrochlorid, das bei etwa 215 - 2200C unter Zersetzung schmilzt.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 10- (l'-Dimethylaminocarbonyläthyl)-dibenzo [a, d] cycloheptatrien (rohes, nicht gereinigtes Öl) wird durch Umsetzung von Dimethylamin mit 10-(1'-Imidazolocarbonyläthyl)-dibenzo[a,d]cycloheptatrien in Lösung in wasserfreiem Tetrahydrofuran erhalten. Das letztgenannte Dibenzo a, d] cycloheptatrienderivat wirdseinerseits durch UmsetzungvonCarbonyl- diimidazol mit 10- (1'-Carboxyäthyl)-dibenzo [a, d] cycloheptatrien hergestellt.
Das 10- (l'-Carboxyäthyl)-dibenzo [a, d] cycloheptatrien vom Fp. = 197 - 1990C wird durch Hydrolyse seines Äthylesters mittels wässeriger Salzsäure in Dioxan unter siebenstündigem Erwärmenbei Rückflusskühlung erhalten.
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zol und wasserfreiem Toluol hergestellt.
Beispiel 3 : Zu einer Suspension von 3 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 cm wasserfreiem Äther setzt man innerhalb von 25 min eine Lösung von 12 g 10- (4'-Methylpiperazinocarbonylmethyl)dibenzo a, d] cycloheptatrien in 280 cm 3wasserfreiem Äther zu. Das Reaktionsgemisch wird anschlie- ssend 2 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Nach Abkühlen in einem Eisbad setzt man vorsichtig nacheinander 3,5 cm3 destilliertes Wasser, 2,6 cm3 wässerige 5n-Natriumhydroxydlösung und 11,7 cm3 destilliertes Wasser zu.
Die erhaltene weisse Suspension wird 30 min bei Umgebungstemperatur in Bewegung gehalten. Das Aluminiurnhydroxyd wird. durch Filtrieren abgetrennt und dreimal mit insgesamt 150 cm Atherund dann 500 cm3 Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen werden eingedampft. Der kristallisierte Rückstand (11,8 g) wird in 325 cm3 Äther und 250 cm3 destilliertem Wasser aufgenommen. Die ab dekantierte Ätherlösung wird zweimal mit insgesamt 400 cm3 einer wässerigen 2n-Methansulfonsäurelösung extrahiert. Die vereinigten sauren Phasen werden mit 250 cm3 Äther gewaschenund dann mit 100 cm 10n-Natronlauge alkalisch gemacht. Das abgeschiedene Öl wird zweimal mit insgesamt 500 cm3 Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand (9,8 g) wird in 17 cm 3 siedendem Isopropyläthergelöst.
Nach vierstündigem Abkühlen bei 30C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, zweimal mit insgesamt 17 cm eisgekühltem Isopropyläther gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält 6,1 g 10-[2'-(4"-Methylpiperazino)-äthyl]-dibenzo[a,d]cycloheptatrien vom Fp. = 85-860C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 10-(4'-Methylpiperazinocarbonylmethyl)-dibenzo[a,d]cycloheptatrien vom Fp. = 1800C wird durch Umsetzung von CarbonyldiimidazolmitlO-Carboxymethyldiben- zo [a, d] cycloheptatrien in wasserfreiem Tetrahydrofuran und anschliessende Zugabe von 1-Methylpiperazin zu dem so hergestellten 10-Imidazolocarbonylmethyldibenzo [a, d] cycloheptatrien erhalten.
Beispiel 4 : Zu einer Suspension von 2,3 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 cm3 wasserfreiem Äther setzt man innerhalb von 15 min eine Lösung von 11,7 g 10-(4'-Cinnamylpiperazinocarbonylmethyl)-dibenzo [a, d] cycloheptatrien in 250 cm3 wasserfreiem Äther zu. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 2 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Nach Abkühlen in einem Eisbad setzt man vorsichtig nacheinander 3, 15 cm3 destilliertes Wasser, 2,4 cm3 wässerige 5n-Natriumhydroxydlösung und 11 cm 3destil- liertes Wasser zu.
Die erhaltene weisse Suspension wird 30 min bei Umgebungstemperatur in Bewegung gehalten. Das durch Filtrieren abgetrennte Aluminiumhydroxyd wird zweimal mit insgesamt 500 cm3 Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
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cm3 2n-Schwefelsäurefreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand (9, 5 g), gelöst in 25 cm3 wasserfreiem Äthanol, wird in 25 cm3 einer äthanolischen Methansulfonsäurelösung (mit einem Gehalt von 2 Mol Methansulfonsäure je Liter Lösung) gegossen.
Nach 17stündigem Abkühlen bei 30C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, zweimal mit insgesamt 40 ems eisgekühltem Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck (0, 1 mm Hg) bei 800C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält 11, 5 g Bis- methansulfonat von 10-[2'-(4"-Cinnamylpiperazino)-äthyl]-dibenzo[a,d]cycloheptatrien vom Fp. = 235 C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete rohe nichtkristallisierte 10- (41-Cinnamylpiperazinocarbonyl-
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dazol mit 10-Carboxymethyldibenzo [a, d] cycloheptatrien erhalten wird) in Tetrahydrofuran hergestellt.
B e i s p i e l 5: Zu einer Suspension von 3, 65 g Lithiumaluminiumhydrid in 320 cms wasserfreiem Äther setzt man in kleinen Anteilen innerhalb von 5 min 8, 4 g 10-Dimethylaminocarbonyldiben-
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Die erhaltene weisse Suspension wird 1 h bei Zimmertemperatur in Bewegung gehalten. Das Aluminiumhydroxyd wird durch Filtrieren abgetrennt und sechsmal mit insgesamt 300 cm Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten organischen Filtrate werden dreimal mit insgesamt 300 cm einer wässerigen 2n-Methansulfonsäurelösung extrahiert.
Die vereinigten sauren Lösungen werden mit 75 cm Äther gewaschen und mit 80 mm 10n-Natron- lauge alkalisch gemacht. Das abgeschiedene Öl wird dreimal mit insgesamt 300 cm Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridlösungen werden dreimal mit 180 cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der weisse kristallisierte Rück- stand (7,4 g) wird in 30 cm3 siedendem Acetonitril gelöst. Nach zweistündigem Abkühlen bei 30C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, dreimal mit insgesamt 12 cm eisgekühltem Acetonitril gewa-
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einer benzolischen Dimethylaminlösung erhalten.
Das rohe ölige 10-Chlorcarbonyldibenzo[a,d]cycloheptatrien wird durch Umsetzung von Thionylchlorid mit 10-Carboxydibenzo a, d] cycloheptatrien in Benzol unter Rückflusskühlung hergestellt.
Das 10-Carboxydibenzo [a, d] cyc10heptatrien vom Fp. = 199-2010C wird durch Umsetzung von Kaliumhydroxyd mit 10-Cyanodibenzo [a, d] cycloheptatrien in Isoamylalkohol unter Rückflusskühlung erhalten.
Das 10-Cyanodibenzo [a, d] cycloheptatrien vom Fp. = 97-990C wird durch Umsetzung von Cuprocyanid mit 10-Bromdibenzo [a, d] cyc10heptatrien in Pyridin unter Rückflusskühlung hergestellt.
Das rohe ölige 10-Bromdibenzo [a, d] cycloheptatrien wird durch Umsetzung von Kaliumhydroxyd mit 10,11-Dibromdibenzo[a,d]cycloheptatrien in Lösung in einem Gemisch von Äthanol und Dioxan hergestellt.
Das 10, 11-Dibromdibenzo [a, d] cycloheptadien vom Fp. = 179-1810C kann nach Treibs und Mitarbeiter, Berichte 84, 679 [1951] hergestellt werden.
Beispiel 6 : Zu einer Suspension von 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 130 cm3 wasserfreiem Äther setzt man in kleinen Anteilen innerhalb von 5 min 4, 1 g 10- (4'-Methylpiperazinocarbonyl)-dibenzo [a, d] cycloheptatrien zu. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 2 hunter Rückflusskühlung erhitzt. Nach Abkühlen in einem Eisbad setzt man vorsichtig nacheinander l, 7 cm destilliertes Wasser, 1, 25 cm 3 wässerige 5n-Natriumhydroxydlösung und 5, 75 cm3 destilliertes Wasser zu.
Die erhaltene weisse Suspension wird 2 h bei Umgebungstemperatur in Bewegung gehalten. Das Aluminiumhydroxyd wird durch Filtrieren abgetrennt und fünfmal mit insgesamt 150 cm Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten organischen Filtrate werden eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ems Äther aufgenommen und dreimal mit insgesamt 100 cm3 einer wässerigen 2n-Methansulfonsäurelösung extrahiert. Die vereinigten sauren Lösungen werden mit 30 ems Äther gewaschen und mit 30 cm 10n- Natronlauge alkalisch gemacht. Das abgeschiedene Öl wird dreimal mit insgesamt 350 cms Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden dreimal mit insgesamt 90 cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft.
Der erhaltene Rückstand (3,7 g)
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wird in 15 cm wasserfreiem Äthanol gelöst und mit 5,8 cm3 einer Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff in wasserfreiem Äthanol (mit einem Gehalt von 4, 3 Mol Chlorwasserstoff je Liter Lösung) behandelt. Nach vierstündigem Abkühlen bei 30C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, zweimal mit insgesamt 10 cm eisgekühltem Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält 4,15 g 10-(4'-Methylpiperazinomethyl)-dibenzo[a,d]cycloheptatrien, das bei etwa 2500C schmilzt.
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Äther setzt man innerhalb von 20 min 11,2 g 10-(4'-Cinnamylpiperazinocarbonyl)-dibenzo[a,d]cycloheptatrien, gelöst in 125 ems wasserfreiem Äther, zu. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 2 h unter Rückflusskühlung erhitzt.
Nach Abkühlen in einem Eisbad setzt man vorsichtig nacheinander 3,5 cm3 destilliertes Wasser, 2,55 cm3 wässerige 5n-Natriumhydroxydlösung und 11,9 cm3 destilliertes Wasser zu.
Die erhaltene weisse Suspension wird 2 h bei Umgebungstemperatur in Bewegung gehalten. Das Aluminiumhydroxyd wird durch Filtrieren abgetrennt und fünfmal mit insgesamt 200 cm Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft. Der Rückstand wird in 250 cms Äther gelöst und viermal mit insgesamt 350 cm einer wässerigen 2n-Essigsäurelösung und dann mit 150 cm einer wässerigen 2n-Methansulfonsäurelösung extrahiert. Die vereinigten sauren Lösungen werden mit 50 ems Äther gewaschen und mit 120 cm S 10n-Natronlauge alkalisch gemacht.
Das abgeschiedene Öl wird viermal mit insgesamt 350 cm ? Äther extrahiert,
Die vereinigten Ätherlösungen werden viermal mit insgesamt 120 cm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand (8, 1 g) wird in 20 crc ? wasserfreiem Äthanol gelöst und mit 22 cm einer Lösung von wasserfreier Methansulfonsäure in wasserfreiem Äthanol (mit einem Gehalt von 2 Mol Methansulfonsäure je Liter Lösung) und dann mit 60 cm wasserfreiem Äther behandelt. Nach 17stündigem Stehenlassen bei 20 C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, viermal mit insgesamt 120 en wasserfreiem Äther gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet.
Man erhält 11 g Bismethansulfonat von 10- (4'- Cinnamylpiperazinomethyl)-dibenzo [a, d] cycloheptatrien vom Fp. = 236-2400C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete rohe 10-(4'-Cinnamylpiperazinocarbonyl)-dibenzo[a,d] cycloheptatrien wird durch Umsetzung von 10-Chlorcarbonyldibenzo f a, d] cycloheptatrien mit 1-Cinnamylpiperazin in Benzol erhalten.
Beispiel 8t Zu einer Suspension von 3, 3 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 en wasserfreiem
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Die erhaltene weisse Suspension wird 30 min bei Umgebungstemperatur in Bewegung gehalten. Das Aluminiumhydroxyd wird durch Filtrieren abgetrennt und dreimal mit insgesamt 75 cm3 Tetrahydrofuran und dann dreimal mit insgesamt 90 cri Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten Lösungen werden eingedampft. Der Rückstand wird in 150 cm3 Äther gelöst und dreimal mit insgesamt 300 cri wässeriger 2n-Essigsäure extrahiert. Die vereinigten sauren Lösungen werden mit 140 en 5n-Natronlauge alkalisch gemacht. Das gebildete Öl wird dreimal mit insgesamt 300 ems Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden viermal mit insgesamt 200 cm3 destilliertem Wassergewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand (2, 85 g) wird in 25 cm siedendem Äthanol gelöst und mit 2, 3 g Fumarsäure, gelöst in 21 cm siedendem Äthanol, behandelt. Nach zweistün- digem Abkühlen bei 30C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, dreimal mit insgesamt 210 cm3 Äther gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält 4, 1 10-(2t -Pi- perazinoäthyl)-dibenzo[a,d]cycloheptatrienfumarat, das bei etwa 210-2150C schmilzt.
Das 10-Piperazinocarbonylmethyldibenzo[ a. d] cycloheptatrien (dessen Fumarat bei etwa 2050C schmilzt) wird durch Umsetzung von 10-Imidazolocarbonylmethyldibenzo [a, d] cycloheptatrien mit 1Formylpiperazin in wasserfreiem Tetrahydrofuran und Hydrolyse des so erhaltenen Formylderivates mit 2n-Methansulfonsäure unter Rückfluss erhalten.