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Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzo [a,d]cycloheptatrienderivaten und deren Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumverbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzo [a, d] cyc1oheptatriende- rivaten der allgemeinen Formel
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sowie von deren Säureadditionssalzen oder deren quaternären Ammoniumderivaten.
inderobigenFormel (I) bedeutet-A-einen geradkettigen oder verzweigten zweiwertigen gesättig-
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kann auch einen heterocyclischen Rest der allgemeinen Formel
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darstellen, worin a) derRest -R einWasserstoffatomoder einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl-, Phenyl-, Phenylalkyl-, Phenylalkenyl-, Carbamoylalkyl- oder am Stickstoffatom durch einen oder zwei Reste aus der Gruppe der Alkyl- und Phenylreste substituierten Carbamoylalkylrest bedeutet und
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die Alkyl- und Alkoxyreste 1 - 5 Kohlenstoffatome aufweisen können.
Das Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Allgemeinen Formel
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in welcher Rl und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Dibenzo [a, d] cycloheptatrienderivat der allgemeinen Formel
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in welcher-A-die oben angegebene Bedeutung hat und der Rest-X einen reaktionsfähigen Esterrest, wie beispielsweise einHalogenatom oder einen Schwefelsäure-oder Sulfonsäureesterrest, z. B. einen Me- thyloxysulfonyloxy-, Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxyrest, bedeutet, umsetzt.
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B.durchgeführt.
Besonders vorteilhaft ist es, bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels in Gegenwart eines Überschusses des Amins der allgemeinen Formel (II), der als Kondensationsmittel dient, zu arbeiten.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gegebenenfalls durch physikalische Methoden (wie beispielsweise Destillation, Kristallisation, Chromatographie) oder durch chemische Methoden (wie beispielsweise Bildung von Salzen, Kristallisation derselben und anschliessende Zersetzung in alkalischem Medium) gereinigt werden. Bei diesen Arbeitsgängen spielt die Art des Anions des Salzes keine Rolle, die einzige Bedingung besteht darin, dass das Salz gut definiert und leicht kristallisierbar ist.
Die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sowie ihreSäureadditionssalze und ihre quaternären Ammoniumderivate weisen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften auf : Sie sind insbesondere auf das Zentralnervensystem (antidepressive, tranquillisierende, neuroleptische, analgetische, antiemetische Wirkung) sehr wirksam ; ausserdem besitzen sie eine gute antihistaminische Wirksamkeit und spasmolytische, coronardilatatorische und antikonvulsive Eigenschaften.
In der Reihe der neuen Verbindungen kann man die folgenden Produkte als ganz besonders wertvoll bezeichnen :
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f a, dl cycloheptatrien,10- (3'-Methylamino-2-methylpropyl)-dibenzo [a, d] cycloheptatrien.
Zum therapeutischen Gebrauch verwendet man die neuen Verbindungen entweder in Form von Ba- sen oder in Form von pharmazeutisch verwendbaren, d. h. in den Verwendungsdosen nichttoxischen, Additionssalzen oder quaternären Ammoniumderivaten.
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbareAdditionssalze kann man die Salze von Mineralsäuren (wie beispielsweise die Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder von organischen Säuren (wie
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beispielsweise die Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate, Maleinate, Theophyllinacetate, Salicylate, Phenolphthalinate, Methylen-bis-ss-oxynaphthoate) oder von Substitutionsderivaten dieser Säuren nennen.
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare quaternäre Ammoniumderivate kann man die Derivate von anorganischen oder organischen Säuren, wie beispielsweise die Chlor-, Brom- oder Jodmethy- late,-äthylate,-allylate oder-benzylate, die Methyl- oder Äthylsulfate, die Benzolsulfonate oder Substitutionsderivate dieser Verbindungen nennen.
Die Additionssalze können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Äther, Ketone oder chlorierte Lösungsmittel. Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
Die quaternären Ammoniumderivate können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Estern, gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel, bei gewöhnlicher Temperatur oder rascher unter schwachem Erhitzen hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel l : RoheslO- (3'-Methansulfonyloxy-propyl)-dibenzo [a, d] cycloheptatrien (in der wie am Ende dieses Beispiels beschrieben erhaltenen Menge) wird in 500 cm ? einer benzolischen Dimethylaminlösung (mit einem Gehalt von 5, 4 Mol Dimethylamin je Liter Lösung) gelöst. Man erhitzt das Ganze in einem Autoklaven 17 h bei 100 C. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 500 cms destilliertem Wasser behandelt. Die abdekantierte organische Lösung wird mit 500 cm3 destilliertem Wasser gewaschen und dann zweimal mit insgesamt 800 cm3 einer wässerigen 2n-Methansulfonsäurelö- sung extrahiert.
Die vereinigten sauren Lösungen werden mit 160 cms 10n-Natronlauge alkalisch gemacht und zweimal mit insgesamt 800 cm ? Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden fünfmal mit insgesamt 2500 cmS destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft.
Der ölige Rückstand (15, 8 g) wird unter vermindertem Druck (0, 01 mm Hg) destilliert. Man erhält 13, 4 g einer Hauptfraktion vom Kpo 01 = 155 bis 160 C. Diese ölige Fraktion wird in 120 cm3 wasserfreiem Aceton gelöst und mit 13 : 2 cms einer Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff in wasserfreiem Äther (mit einem Gehalt von 3, 8 Mol Chlorwasserstoff je Liter Lösung) behandelt. Nach Abkühlen bei 00C während 2 h werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, nacheinander mit 30 cms wasserfreiem Aceton, 40 cm3 eines Gemisches gleicher Volumina von Aceton und wasserfreiem Äther und
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lg 10- (3'-DimethylaminopropyI)-dibenz6 [s, dJcycloheptatrienhydrochlorid216 C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 10- (31-Methansulfonyloxypropyl) -dibenzo [a, d] cycloQepta- trien wird auf folgende Weise hergestellt :
Zur einer Suspension von 7, 3 g Magnesiumspänen in 150 cms wasserfreiem Äther setzt man inAnwesenheit einer Spur Jod innerhalb von 45 min eine Lösung von 68, 5 1-Brom-3-benzyloxypropanin 150 cms wasserfreiem Äther zu. Es findet eine Fntfärbung statt. Die Reaktion hält das Rückfliessen des Äthers aufrecht. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 30 min unter Rückfluss erhitzt. Nach
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8 g 10-Oxodibenzo [a, d]Lösung wird anschliessend 6 h unter Rückfluss erhitzt.
Nach Abkühlen auf 250C setzt man vorsichtig 100 cms destilliertes Wasser, dann eine Lösung von 145 g Ammoniumchlorid in 375 cams destilliertem Wasser und schliesslich 250 cms Äther zu. Die wässerige Lösung wird dekantiert und dann mit 300 cm3 Äther gewaschen. Die vereinigten Ätherlösungen werden sechsmal mit insgesamt 4 200 cm3 destilliertem Wasser bis zur Neutralität gewaschen, dann über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Die wenig flüchtigen Produkte werden durch 3stündiges Erhitzen bei 170 C unter vermindertem Druck (0, 1 mm Hg) entfernt.
Der erhaltene ölige Rückstand (42, 5 g) wird in 670 cm3 einer Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff in wasserfreiem Äthanol (mit einem Gehalt von etwa 5 Mol Chlorwasserstoff je Liter Lösung) gelöst und im Autoklaven 17 h bei 1000C erhitzt. Nach Abkühlen und Verdampfen der Lösungsmittel wird der Rückstand mit 300 cm3 destilliertem Wasser und 300 cm3 Äther behandelt. Die abgetrennte wässerige Lösung wird erneut mit 200 cm3 Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden zweimal mit insgesamt 1000 cm3 destilliertem Wasser bis zur Neutralität gewaschen, dann über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft.
Die wenig flüchtigen Produkte werden durch 30minütiges
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Erhitzen bei 120 - 1300C unter vermindertem Druck (0, 1 mm Hg) entfernt.
Der erhaltene ölige Rückstand (27, 7 g) wird in 300 cm3 wasserfreiem Pyridin gelöst und bei -100C mit 23, 4 g Methansulfonylchlorid behandelt. Die Temperatur wird anschliessend 2 h bei -10 C gehal- ten. DieReaktionsprodukte werden in 1000 cm3 Eiswasser gegossen und zweimal mit insgesamt 800 cm3 Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzollösungen werden mit 1000 cm3 Eiswasser, dann zweimal mit insgesamt 2000 cm3 n-Salzsäure und schliesslich zweimal mit insgesamt 2 000 cm3 Eiswasser gewaschen. Die zurückbleibende organische Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (etwa 200 mm Hg) eingedampft. Man erhält so rohes 10-(3'-Methansulfonyloxypropyl)-dibenzo [a, d]cycloheptatrien in öliger Form.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 10-Oxodibenzo [a, d] cycloheptadien wurde nach N. J. Leonard und Mitarb., J. Am. Chem. Soc. 77, 5081 (1955), hergestellt.
Beispiel 2 : Zu einer auf -100C abgekühlten Lösung von 9, 3g 10- (2'-HydroxypropyI)-di- benzo [ a, d] cyc10heptatrien in 140 cm3 wasserfreiem Pyridin setzt man innerhalb von 5 min 8, 55 g Methansulfonylchlorid zu. Die Reaktionstemperatur wird noch 1 h bei -100C und dann 2 h bei 00c gehalten. Man behandelt anschliessend unter Aufrechterhaltung einer Innentemperatur von 5 Cmit 600 cm3 destilliertem Wasser. Das abgeschiedene Öl wird zweimal mit insgesamt 600 cm3 Benzol extrahiert.
Die vereinigten Benzollösungen werden zweimal mit 1600 cm3 eisgekühlterwässeriger In- Salzsäure extrahiert und dann bis zur Neutralität mit eisgekühltem destilliertem Wasser gewaschen (zweimal mit insgesamt 900 cm3). Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wird die erhaltene Benzollösung unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 100 cm3 eingeengt und im Autoklaven bei 1000C während 15 h mit 120 cm3 einer benzolischen Dimethylaminlösung (mit einem Gehalt von 6, 4 Mol Dimethylamin je Liter Lösung) behandelt. Nach Abkühlen wird der Reaktionsrückstand mit 250 cm3 Äther und 250 cm3 destilliertem Wasser behandelt.
Die abdekantierte organische Lösung wird mit 250 cm3 destilliertem Wasser gewaschen und dann zweimal mit insgesamt 500 cm8 wässeriger 2nMethansulfonsäure extrahiert. Die vereinigten sauren Lösungen werden mit 150 cm3 Äther gewaschen und mit 120 cm3 iOn-Natronlauge alkalisch gemacht. Das abgeschiedene Öl wird zweimal mit insgesamt 500 cm3 Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden bis zur Neutralisation mit destilliertem Wasser gewaschen (dreimal mit insgesamt 900 cm3), über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft.
Der ölige Rückstand (7, 3 g) wird in 20 cm ? Isopropanol gelöst und mit 8, 5 cIn3 einer wasserfreien ätherischen Chlorwasserstofflösung (mit einem Gehalt von 3, 4 Mol Chlorwasserstoff je Liter Lösung) und dann mit 12 ems wasserfreiem Äther behandelt. Nach zweitägigem Abkühlen bei 30C werden die erhaltenen Kristalle abgesaugt und mit 20 cm3 eines Gemisches gleicher Volumina von Isopropanol und wasserfreiem Äther und dann mit 10 cm3 wasserfreiem Äther gewaschen.
Nach Trocknen unter vermindertem Druck erhält man 7, 1 g 10-(2'-Dimethylaminopropyl)-dibenzo [a, d] cycloheptatrienhydrochlorid vom Fp = 190 bis 1920C (Zers. ).
Das 10-(2'-Hydroxypropyl0-dibenzo [a,d] cycloheptatrien vom Fp. = 88 bis 900C wird durch Hydrierung von 10-Acetonyldibenzo [a, d] cyc10heptatrien in Methanol in Gegenwart von Adams-Platin bei gewöhnlichem Druck und gewöhnlicher Temperatur erhalten.
Das 10-Acetonyldibenzo [a, d] cycloheptatrien vom Fp. = 1100C wird durch Umsetzung von Dimethylcadmium mit 10-Chlorcarbonylmethyl-dibenzo[a,d]cycloheptatrien in Benzol unter Rückfluss hergestellt.
Das 10-Chlorcarbonylmethyl-dibenzo [a, d] cycloheptatrien vom Fp. = 113 bis 1150C wird durch Umsetzung von Thionylchlorid mit 10-Carboxymethyldibenzo [a, d] cycloheptatrien in Benzol erhalten.
Beispiel3 :Rohes10-(3'-Methansulfonyloxypropyl)-dibenzo[a,d]cycloheptatrien(aus20,8g 10-Oxodibenzo [a, d ] eyc10heptadien durch Arbeiten wie in Beispiel 1 angegeben erhaltene Menge
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dasLösungen werden mit 200 3 Äther gewaschen, dann mit 200 cm3 10n-Natronlauge alkalisch gemacht und zweimal mit insgesamt 800 cm3 Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden dreimal mit insgesamt 1500 cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft.
Der erhaltene ölige Rückstand (12, 1 g), gelöst in 60 cm3 wasserfreiem Aceton, wird mit 14, 1 cm3 einer Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff in wasserfreiem Äther (mit einem Gehalt von 3, 6 Mol
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Chlorwasserstoff je Liter Lösung) behandelt. Nach 17stündigem Abkühlen bei 3 C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, nacheinander mit 35 cm ? wasserfreiem Aceton, 25 cm eines Gemisches gleicher Volumina von reinem wasserfreiem Aceton und reinem wasserfreiem Äther und 30 cnr* wasserfreiem Äther gewaschen und schliesslich unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält 8, 8 g 10-(3'-Methylaminopropyl)-dibenzo [a, d] cycloheptatrienhydrochlorid vom Fp. = 160 bis 162 C.
Beispiel 4: Rohes 10-(3'-Methansulfonyloxypropyl)-dibenzo[a,d]cycloheptatrien (aus 10, 4 g 10-Oxodibenzo [a, d] cycloheptadien erhaltene Menge), gelöst in 180 cms wasserfreiem Toluol, wird in Gegenwart von 20 g 1-Methylpiperazin 15 h bei 1000C erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 150 cm ? destilliertem Wasser und 10 cm3 2n-Natronlauge behandelt. Die wässerige Lösung wird abgetrennt und mit 150 cm3 Äther gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal
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macht. Das abgeschiedene Öl wird zweimal mit insgesamt 400 cms Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden fünfmal mit insgesamt 2 500 crins destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft.
Der erhaltene ölige Rückstand (9 g) wird unter vermindertem Druck (0, 15 mm Hg) destilliert. Die Hauptfraktion (6, 7 g), die zwischen 197 und 201 C übergeht, gelöst in 25 cm ? wasserfreiem Äthanol, wird mit 8, 8 cm3 einer Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff in wasserfreiem Äthanol (mit einem Gehalt von 4, 6 Mol Chlorwasserstoff je Liter Lösung) behandelt. Nach 17stündigem Abkühlen bei 30C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, dreimalmit insgesamt 30 cm3 eisgekühltem wasserfreiemÄthanol gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet.
Man erhält 7, 7 g 10-[3'-(4"-Methylpiperazino)-propyl]-dibenzo[a, d]cy-
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- 250 C10-Oxodibenzo [a, d] cycloheptadien erhaltene Menge), gelöst in 190 cm ? wasserfreiem Toluol, wird in Gegenwart von 26 g 1-Hydroxyäthylpiperazin 10 h bei 1000C erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reak-
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kalisch gemacht. Das sich abscheidende Öl wird zweimal mit insgesamt 400 cm3 Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden viermal mit insgesamt 2 000 cm ? destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft.
Das erhaltene Öl (6. 7 g), gelöst in 30 cm3 wasserfreiem Äthanol, wird mit 7, 7 cm3 einer Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff in wasserfreiem Äthanol (mit einem Gehalt vom 4, 6 Mol Chlorwasserstoff je Liter Lösung) behandelt. Nach 3stündigemAbkühlenbei 3 C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, zweimal mit insgesamt 20 cm3 eisgekühltem wasserfreiem Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet.
Nach Trocknen hydratisiert sich das Produkt an feuchter Luft. Man erhält nach Stabilisierung des Hydrats 7,9 g 10-[3'-(4"-Hydroxyäthylpiperazino)-propyl[ -dibenzo[a,d] cycloheptatrien-dihydrochlorid, solvatisiert mit 2 Mol Wasser, das bei etwa 1900C schmilzt.
Beispiel 6: Rohes 10-(3'-Methansulfonyloxy-2'-methylpropyl)-dibenzo[a,d]cycloheptatrien (hergestellt aus 14g 10-Oxodibenzo [a, d] cycloheptadien in gleicher Weise wie das 10- (31 -Me- thansulfonyloxypropyl)-dibenzo [a, d] cycloheptatrien unter Ersatz des 3-B enzyloxypropylmagnesium- bromids durch 3-Benzyloxy-2-methylpropylmagnesiumbromid]wird in 400 cms einer benzolischen Dimethylaminlösung (mit einem Gehalt von 3, 4 Mol Dimethylamin je Liter Lösung) gelöst. Man erhitzt das Ganze 15 h im Autoklaven bei 1000C. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 500 cm Was-
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destilliertem Wasser gewaschen und dreimal mit insgesamt 400 cm3 einer wässerigen 2n-Methansulfonsäurelösung extrahiert.
Die vereinigten sauren Lösungen werden mit 100 cm3 Äther gewaschen und mit 100 cm3 10n-Natronlauge alkalisch gemacht. Das abgeschiedene Öl wird zweimal mit insgesamt 500 cm3 Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden dreimal mit insgesamt 1500 cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand (9, 6 g) wird unter vermindertem Druck (0,02 mm Hg) destilliert. Die Hauptfraktion (6, 8 g), die zwischen 155 und 165 C übergeht, wird in 25 cms wasserfreiem Aceton gelöst und mit 7 cm3 einer Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff in wasserfreiem Äther (mit einem Gehalt von 3, 4 Mol Chlorwasserstoff je Liter Lösung) behandelt.
Nach 17stündigem Abkühlen bei 3 C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, zweimal mit insgesamt 25 cm3 eisgekühltem wasserfreiem Aceton gewaschen und
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unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält 6 g 10- (3'-Dimethylamino-2'-methyl- propyl)-dibenzo [a, d] cycloheptatrien vom Fp. = 214 bis 2160C.
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das Ganze Hh imAutoklaven bei 100OC. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 500 cm3 Wasser behandelt. Die organische Lösung wird abdekantiert, mit 500 cm ? destilliertem Wasser gewaschen und dreimal mit insgesamt 800 ems einer wässerigen 2n-Methansulfonsäurelösung extrahiert.
Die vereinig- ten sauren Phasen werden mit 250 cms Äther gewaschen und dann mit 200 cm3 10n-Natronlauge alka- lisch gemacht. Das abgeschiedene Öl wird dreimal mit insgesamt 750 cm3 Äther extrahiert. Die ver- einigten Ätherlösungen werden viermal mit 2000 cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasser- freiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand (15. 5 g) wird unter vermin- dertem Druck (0, 1 mm Hg) destilliert. Die bei 154 - 1740C übergehende Hauptfraktion (lug), gelöst in 35 cm, wasserfreiem Aceton, wird mit 10,6 cm3 einer Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff in wasserfreiem Äther (mit einem Gehalt von 4, 15 Mol Chlorwasserstoff je Liter Lösung) behandelt.
Nach 4stündigemAbkühlen bei 30C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, zweimal mit insgesamt 50 cm3 eisgekühltem wasserfreiem Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält 11, 2 g 10-(3'-Methylamino-2'-methylpropyl)-dibenzo[a,d] cycloheptatrien-hydrochlorid vom Fp. = 194 bis 196 C.
Beispiel 8 : Rohes 10- (2'-Methansulfonyloxyäthyl)dibenzo[a, d] cycloheptatrien [hergestellt aus 4, 7 g 10- (2'-HydroxyäthyI)-dibenzo [a, d] cycloheptatrien], gelöst in 150 cm s Benzol, wird zu 150 cm3 einer benzolischen Dimethylaminlösung (mit einem Gehalt von 5. 4 Mol Dimethylamin je Liter Lösung) zugegeben. Das Ganze wird 17 h in einem Autoklaven bei 100 C erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 100 cm'destilliertem Wasser behandelt. Die abgetrennte wässerige Lösung wird mit 50 Ocm* Äther gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit insgesamt 150 ems einer wässerigen n-Methansulfonsäurelösung extrahiert.
Die vereinigten sauren Lösungen werden mit 50 cm3 Äther gewaschen und mit 25 cm3 10n-Natronlauge alkalisch gemacht. Das abgeschiedene Öl wird dreimal mit insgesamt 150 cm3 Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 5 g rohes 10- (21-Dimethylaminoäthyl)-dibenzo[a, d] cycloheptatrien vom Fp. = 68 C. Nach Umkristallisieren aus Isopropyl- äther schmilzt das Produkt bei 70 C. Das Hydrochlorid schmilzt bei 232 C.
Das 10-(2'-Methansulfonyloxyäthyl)-dibenzo [a, d] cycloheptatrien wird durch Umsetzung von Methansulfonylchlorid mit 10- (21-Hydroxyäthyl)-dibenzo [a, d] cycloheptatrien in wasserfreiem Pyridin bei-10 C hergestellt. Man verwendet das rohe Produkt ohne Reinigung.
Das 10- (2'-Hydroxyäthyl)-dibenzo[a,d]cycloheptatrien vom Fp. = 126 bis 1270C wird durch Reduktion von 10-Methoxycarbonylmethyldibenzo [ a, d] cycloheptatrien mit Lithiumaluminiumhydrid in wasserfreiem Äther hergestellt.
Das 10-Methoxycarbonylmethyldibenzo [a, d] cycloheptatrien vom Fp. = 71 C wird durchumsetzung von Methanol mit 10-Carboxymethyldibenzo [a, d] cycloheptatrien in Gegenwart von Schwefelsäure erhalten.
Beispiel 9 : Rohes 10-(2'-Methansulfonyloxyäthyl0-dibenzo[a, d]cycloheptatrien[hergestellt aus 4,7 g 10-(2'-Hydroxyäthyl)-dibenzo[a,d]cycloheptatrien], gelöst in 150 cm3 Benzol, wird zu einer Suspension von 7. g 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin in 50 cm3 Benzol zugegeben. Das Ganze wird 18 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf 200C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt und viermal mit insgesamt 100 cm ? Äther gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden siebenmal mit insgesamt 700 cm3 destilliertem Wasser gewaschen und mit 50 cm ? einer wässerigen n-Methansulfonsäurelösung behandelt.
Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt und viermal mit insgesamt 80 cm3 destilliertem Wasser und dann viermal mit insgesamt 80 cm ? Äther gewaschen. Diese Kristalle werden anschliessend in 100 cm3 2n-Natronlauge in Gegenwart von 50 cm3 Methylenchlorid eingebracht. Durch Bewegen erhält man zwei homogene flüssige Phasen. Die abgetrennte wässerige Lösung wird dreimal mit insgesamt 100 cm ? Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten Methylenchloridlösungen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 5. 5 g festen Rückstand vom Fp. = 148 C, der aus 50 cm'siedendem Isopropanol umkristallisiert wird.
Nach 17stündigem Abkühlen bei 30c werden die Kristalle abgesaugt, mit 10 cm3 eisgekühltem Isopropanol gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält 4, 45 g 10-[2'-(4"-Hydroxy-4"-phenylpiperidi- no)-äthyl]-dibenzo [a, d] cycloheptatrien vom Fp. = 150 C.
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Beispiel 10: 10-(2'-Methansulfonyloxyäthyl)-dibenzo[a,d]cycloheptatrien[hergestellt aus
4,7 g 10-(2'-Hydroxyäthyl)-dibenzo[a, d]cycloheptatrien], gelöst in 150 cm3 Benzol, wird zu einer
Lösung von 9, 3g 4-Phenyl-4-äthoxycarbonylpiperidin in 100 cm3 Benzol zugegeben. Das Ganze wird
18 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen werden die Reaktionsprodukte mit 100 cm3 Äther und
100 cm3 destilliertem Wasser behandelt. Die organische Phase wird abdekantiert, neunmal mit insge- samt 900 cm3 destilliertem Wasser gewaschen und zweimal mit insgesamt 60 cm3 einer wässerigen n-Methansulfonsäurelösung extrahiert. Die organische Lösung wird anschliessend über wasserfreiem Na- triumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (10 g) wird in der Wärme in 300 cm3 Essigsäure- äthylester gelöst.
Nach 17stündigem Abkühlen bei 3 C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, mit
30 cm3 Essigsäureäthylester gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 5, 5 g
10- [2'-(4"-Phenyl-4"-äthoxycarbonylpiperidino)-äthyl]-dibenzo[a,d]cycloheptatrienmethansul- fonat vom Fp. = 173 bis 174 C. Durch Einengen des Filtrats gewinnt man 1, 6 g des gleichen Produktes.
Die zwei kristallinen Fraktionen werden vereinigt und mit 250 cm3 Chloroform und 300 cm3 2n-Natron- lauge behandelt. Durch Bewegen erhält man zwei homogene flüssige Phasen. Die Chloroformlösung wird mit 100 cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und einge- dampft. Der Rückstand (5, 8 g) wird in 155 cm3 siedendem Isopropyläther gelöst. Nach 17stündigem Ab- kühlen bei 30C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, mit 30 cm ? Isopropyläther gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält 4, 3 g 10- 21- (4"-Pheny1-4"-äthoxycar- bonylpiperidino)-äthyl]-dibenzo[a, d] cycloheptatrien vom Fp. = 130 bis 131 C.
Auf die gleiche Weise stellt man her :
10-[3'-(4"-Phenyl-4"-äthoxycarbonylpiperidino)-propyl] dibenzo [a,d] cycloheptatrien vom Fp. =
121 C.
Beispiel 11: 4 g 10-Chlormethyldibenzo[a, d] cycloheptatrien, 2, 95 g 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin und 2, 2 g Natriumbicarbonat werden in 65 cm3 Dimethylformamid 5 h unter Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird in 650 cm 3 destilliertes Wasser gegossen und mit 7, 5 cm 3 1 On - Na- tronlauge und 375 cm3 Äther behandelt. Die abdekantierte Ätherlösung wird fünfmal mit insgesamt 500 cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand (6, 2 g) wird in 15 cm3 wasserfreiem Äthanol gelöst und mit 8, 2 cm3 einer Lösung von wasserfreier Methansulfonsäure in wasserfreiem Äthanol (mit einem Gehalt von 2 Mol Methansulfonsäure je Liter Lösung) behandelt.
Nach 30minütigem Abkühlen bei 5 C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, zweimal mit insgesamt 8 cm3 eisgekühltem Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält 7g 10- (4'-Hydroxy-4-phenylpiperidinome - thy-dibenzo [a, d] cycloheptatrienmethansulfonat vom Fp. = 258 bis 262 C.
Das alsAusgangssubstanz verwendete 10-Chlormethyldibenzo [a,d] cycloheptatrien vom Fp. = 74 C wird durch Umsetzung von Thionylchlorid mit 10-Hydroxymethyldibenzo [a, d] cycloheptatrien in Lösung in Chloroform erhalten.
Das 10-Hydroxymethyldibenzo [a, d] cycloheptatrien vom Fp. = 93 C wird durch Reduktion von 10-Methoxycarbonyldibenzo [a, d] cycloheptatrien mit Lithiumaluminiumhydrid in wasserfreiemÄther hergestellt.
Das 10-Methoxycarbonyldibenzo [ a, d] cyc10heptatrien vom Fp. = 860C wird durch Umsetzung von Methanol mit 10-Carboxydibenzo [ a, d] cycloheptatrien in Gegenwart von Schwefelsäure hergestellt.
Auf die gleiche Weise stellt man her :
10-[3-(4'-Hydroxy-4'-phenylpiperidino)-propyl]-dibenzo[a,d]cycloheptatrien vom Fp. =144 C.
Beispiel 12 : 2, 4g 10-Chlormethyldibenzo [a, d] cycloheptatrien, 2, 7 g 4-Phenyl-4-äthoxycarbonylpiperidinhydrochlorid und 2, 5 g Natriumbicarbonat werden in 40 cm3 Dimethylformamid 6 h unter Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird in 350 cm3 Wasser gegossen und mit 25 cm3 einer wässerigen 2n-Natriumhydroxydlösung und 250 cm3 Äther behandelt. Die abgetrennte wasserige Phase wird erneut mit 100 cm3 Methylenchlorid und dann mit 100 cm3 Äther extrahiert.
Die ver-
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vereinigten sauren Lösungen werden mit 50 cm3 Äther gewaschen.Die organischen Lösungen werden anschliessend zweimal mit insgesamt 200 cm3 wässeriger n-Natriumhydroxydlösung und dann fünfmal mit insgesamt 250 cm3 destilliertem Wasser gewaschen. über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand (3,95 g) wird in 10 cm3 siedendem Acetonitril gelöst. Nach 6stündigem Abkühlen bei 3 C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, dreimal mit insgesamt 4, 5 cm3 eisgekühltem Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält
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3, 5 g 10 (4'-Phenyl-4'-äthoxycarbonylpiperidinomethyl) -dibenzo [ a, d] cycloheptatrien vom Fp. = 133 bis 135OC.
Beispiel 13 : 2, 05g 10-Chlormethyldibenzo [a, d] cycloheptatrien, 1 g 1-Formylpiperazin und 1, 1 g Natriumbicarbonat werden in 35 cm3 Dimethylformamid 6 h unter Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird in 350 cm3 destilliertes Wasser gegossen und mit 25 cm3 einer wässerigen 2n-Natriumhydroxydlösung und 200 cm3 Äther behandelt. Die abgetrennte wässerige Phase wird mit 150 cm3 Äther gewaschen. Die vereinigten Ätherlösungen werden fünfmal mit insgesamt 250 cm3 destilliertem Wasser gewaschen und dreimal mit insgesamt 140 cm3 einer wässerigen 2n-Methansulfonsäurelösung extrahiert. Die vereinigten sauren Lösungen werden mit 50 cm3 Äther gewaschen und dann mit 50 cm3 10n-Natronlauge alkalisch gemacht. Das abgeschiedene Öl wird mit 150 cm3 Äther, 100 cm3 Methylenchlorid und dann 50 cm3 Äther extrahiert.
Die vereinigten organischen Extrakte werden viermal mit insgesamt 100 cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand (2, 45 g) wird mit 40 cm3 einer wässerigen 2n-Methansulfonsäurelösung unter Rückfluss während 2 h behandelt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsmedium mit 100 cm3 destilliertem Wasser verdünnt, filtriert und dann mit 10 cm3 10n-Natronlauge alkalisch gemacht. Das abgeschiedene Öl wird dreimal mit insgesamt 200 cm 3 Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden dreimal mit insgesamt 75 cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft.
Der erhaltene ölige Rückstand (1, 8 g) wird in 6 cm3 wasserfreiem Äthanol gelöst und mit 2 cm3 einer Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff in wasserfreiem Äthanol (mit einem Gehalt von 6 Mol Chlorwasserstoff je Liter Lösung) behandelt. Nach 4stündigem Abkühlen bei 30C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, zweimal mit insgesamt 3 cm3 eisgekühltem Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält 1, 9 g 10-Pipera-
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Reaktionsprodukte mit 150 cm3 Wasser und 20 cm3 10n-Natronlauge behandelt. Die abgetrennte wässerige Lösung wird zweimal mit insgesamt 150 cm3 Äther gewaschen.
Die vereinigten organischen Lösungen werden mit insgesamt 125 cm3 wässeriger n-Methansulfonsäurelösung extrahiert, zweimal mit insgesamt 150 cm3 destilliertem Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Nach Verdampfen der Lösungsmittel wird der Rückstand in 150 cm3 destilliertem Wasser suspensiert, mit 20 cm 3 10n-Natronlauge behandelt und viermal mit 140 cm3 Methylenchlorid extrahiert. Die ver- einigten Methylenchloridlösungen werden überNatriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (11 g) wird in 30 cm3 siedendem Essigsäureäthylester gelöst und mit 4 g Maleinsäure, gelöst in 30 cm3 siedendem Äthanol, behandelt. Nach 2stündigem Abkühlen bei 50C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, dreimal mit insgesamt 30 cm3 Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält 9 g 10-[2'-(1"-Methyl-2"-phenyläthylamino)-äthyl]-dibenzo[a,d ] cyclohep- tatrienmaleinat vom Fp. = 208 bis 210 C.
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fluss erhitzt.
Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 1000 cm3 destilliertem Wasser, 50 cm3 5n-Natronlauge und 500 cm3 Äther behandelt. Die abgetrennte wässerige Lösung wird mit 250cm3 Äther gewaschen. Die vereinigten Ätherlösungen werden siebenmal mit insgesamt 700 cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (12, 5 g) wird in 55 cm3 wasserfreiem Aceton gelöst und mit 6, 6 cm3 einer Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff in wasserfreiem Äther (mit einem Gehalt von 4,5 Mol Chlorwasserstoff je Liter Lösung) behandelt.
Nach 4stündigem Abkühlen bei 30C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, zweimal mit insgesamt 10 cm3 eisgekühltem wasserfreiem Aceton und dann zweimal mit insgesamt 30 cm3 wasserfreiem Äther gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält 9, 55 g 10- [4'- (N-Propionylanilino)-piperidinomethyl]-dibenzo [a, d] cycloheptatrienhydrochlorid, das bei etwa 1900C schmilzt.
Auf die gleiche Weise stellt man her : 10- {2'- [4"- (N - Propionylanilino) - piperidino ]-äthyl}-dibenzo[a,d]cycloheptatrien vom
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Das 4- (N-Propionylanilino)-piperidinvomFp. = 92 C wird durchHydrierung von l-Benzyl-4- (N-Pro- pionylanilino) - piperidin in Methanol bei 70 - 800C unter einem anfänglichen Wasserstoffdmck von 80 bar in Gegenwart von Palladiumkohle erhalten.
Das l-Benzyl-4- (N-Propionylanilino)-piperidin (dessen Hydrochlorid bei 220-224 C schmilzt, wird durch Umsetzung von Propiony1chlorid mit l-Benzyl-4-anilinopiperidin in Aceton erhalten.
Das l-Benzyl-4-anilinopiperidin vom Fp. = 880C wird durch Hydrierung von l-Benzyl-4-phenyliminopiperidin bei gewöhnlichem Druck und gewöhnlicher Temperatur in Methanol in Gegenwart von Adams-Platin hergestellt.
Das l-Benzyl-4-phenyliminopiperidin vom Fp. = 630C wird durch Umsetzung von Anilin mit 1-Ben- zylpiperidon- (4) in Benzol unter Rückfluss in Gegenwart von Essigsäure hergestellt.