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Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten, ihren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen.
Die neuen Phenthiazinderivate entsprechen der allgemeinen Formel (I) :
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In dieser Formel bedeutet X ein Wasserstoffoder Halogenatom, einen Alkyl-, Alkoxy- oder niedermolekularen Acylrest oder einen Cyano-, Methylthio-, Methansulfonyl-, Dimethylsulfamyl-
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Die Substituenten
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können sich in 2-, 3- oder 4-Stellung des Piperidinrings befinden, wobei die 4-Stellung die bevorzugte ist.
Die Verbindungen können erfindungsgemäss nach einem für die Herstellung von Aminoalkylderivaten des Phenthiazins bekannten Verfahren und insbesondere nach dem folgenden Verfahren erhalten werden :
Umsetzung eines Phenthiazins der allgemeinen Formel :
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mit einem Piperidin der allgemeinen Formel :
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In diesen Formeln bedeutet der eine der Reste P und Q ein Wasserstoffatom und der
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andere einen Rest-A-Y, wobei Y einen Säure- rest, wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Sulfatgruppe, z. B. den
Methylsulfatrest oder einen Sulfonsäurerest, z. B. den p- Toluolsulfonat- oder Methansulfonatrest bedeutet. Die übrigen Symbole besitzen die oben angegebenen Bedeutungen. Unter den Resten Y stellen die Chlor- und Bromatome die bevorzugten Reste dar.
Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel und in An- oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels durchgeführt werden.
Wenn P Wasserstoff und Q den oben definierten Rest-A-Y bedeutet, ist es vorteilhaft, in einem Lösungsmittel aus der Gruppe der aromatischen Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Toluol oder Xylol, der Äther, beispielsweise Äthyläther, oder der tertiären Amide, beispielsweise Dimethylformamid, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, vorzugsweise aus der Gruppe der Alkalimetalle und ihrer Derivate, wie beispielsweise der Hydride, Amide, Hydroxyde, Alkoholate, Metallalkyle oder-aryle und insbesondere in Gegenwart von metallischem Natrium oder Kalium, Natriumamid, gepulvertem Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Lithiumoder Natriumhydrid, Natrium-tert.-butylat, Butyllithium, Phenyllithium oder Phenylnatrium zu arbeiten. Vorzugsweise arbeitet man bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels.
Es ist besonders vorteilhaft, das Piperidinoalkylhalogenid in Form der freien Base in Lösung, beispielsweise in Benzol, Toluol oder Xylol, zu verwenden und es dem Gemisch der andern Reaktionskomponenten, in dem das verwendete Phenthiazin zumindest teilweise in Form des Alkalisalze vorliegen kann, zuzusetzen. In gleicher Weise kann die Reaktion mit einem Salz des Piperidinoalkylhalogenids durchgeführt werden, doch ist es in diesem Falle offensichtlich erforderlich, eine grössere Menge des Kondensationsmittels zu verwenden, um die Säure des verwendeten Salzes zu neutralisieren.
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CH-CHz-,-CH-CHz-CHund zu einem Gemisch von Isomeren führen.
Falls Q ein Wasserstoffatom und P den Rest - A-Y bedeuten, ist es von Vorteil, in einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder Alkohol zu arbeiten und als Kondensationsmittel einen Überschuss der Piperidinverbindung zu verwenden.
Die neuen Phenthiazinderivate können in ihre Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumderivate übergeführt werden. Die Additionssalze können durch Reaktion der neuen Derivate mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Äther, Ketone,
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ein. Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach
Einengen der Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
Die quaternären Ammoniumderivate können durch Umsetzung der neuen Derivate mit Estern, gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel, bei gewöhnlicher Temperatur, oder rascher unter schwachem Erwärmen, erhalten werden.
Die neuen Phenthiazinderivate der Formel (I) können gegebenenfalls durch physikalische Methoden, wie beispielsweise Destillieren, Kristallsation, Chromatographie oder durch chemische Methoden, wie beispielsweise Bildung von Salzen, deren Kristallisation und Zersetzung in alkalischem Medium gereinigt werden. Bei diesen Arbeitsgängen spielt die Art des Anions des Salzes keine Rolle, die einzige Bedingung besteht darin, dass das Salz gut definiert und leicht kristallisierbar ist.
Die neuen Phenthiazinderivate besitzen interessante pharmacodynamische Eigenschaften und stellen insbesondere ausserordentlich wirksame Depressoren des Nervensystems, ausgezeichnete Mittel zur Potenzierung der Narkose, Tranqillizer, wirksame Antiemetika und Analgetika dar.
Zum therapeutischen Gebrauch kann man die neuen Verbindungen in Form der Basen oder in Form pharmazeutisch verwendbarer, d. h. in den verwendeten Dosen nicht toxischer Additionssalze und quaternärer Ammoniumderivate verwenden. Die Basen und die oben genannten Additionssalze stellen jedoch die bevorzugte Verwendungsform dar, d. h. diejenige, bei welcher unerwünschte Nebenwirkungen in geringstem Masse auftreten und die Hauptwirkung die stärkste ist.
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Additionssalze können die Salze von Mineralsäuren, beispielsweise die Hydrochloride, Sulfate, Nitrate und Phosphate, oder von organischen Säuren, wie beispielsweise die Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate, Maleate, Oxalate, Tartrate, Methansulfonate, Äthandisulfonate, Chlortheophyllinate, Theophyllinacetate, Salicylate, Phenolphthaleinate und Methylen-bis-ss- oxynaphthoate, sowie Substitutionsprodukte dieser Säuren genannt werden.
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare quaternäre Ammoniumderivate seien die Derivate von anorganischen oder organischen Säuren, wie beispielsweise die Chlor-, Brom- oder Jod- methylate, -äthylate, -allylate oder -benzylate, die Methyl- oder Äthylsulfate, die Benzolsulfonate sowie die Substitutionsprodukte dieser Verbindungen erwähnt.
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(4) erhalten wird.
Durch Auflösen der isolierten Base in Aceton und Zugabe anderer Säuren können andere Salze erhalten werden : das saure Maleat aus
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penthiazin und 9, 5 g 4-Acetamidomethyl-piperidinhydrochlorid in 150 cm3 wasserfreiem Äthanol mit 10, 5 g gepulvertem wasselfreiem Natrium- carbonat 20 Stunden unter Rückfluss.
Man entfernt das Äthanol unter vermindertem Druck (etwa 30 mm Hg), nimmt den Rückstand in 250 cm3 Wasser und 100 cm3 Essigsäureäthylester auf, verrührt mit 40 cm3 4n-Salzsäure, trennt die wässerige Phase ab und extrahiert diese erneut mit 50 cm Essigsäureäthylester.
Dann macht man die wässerige Phase mit 30 cm3 Natronlauge (d = 1, 33) alkalisch und extrahiert die in Freiheit gesetzte Base mit 150 und dann mit 100 cm3 Essigsäureäthylester.
Nach Trocknen der organischen Lösung über wasserfreiem Kaliumcarbonat engt man unter vermindertem Druck (etwa 15 mm Hg) zur Trockne ein.
Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Acetonitril erhält man 13, 9 g 3-Chlor-10-[3'- (4"-acetamidomethyl-piperidino)-propyl]-phen- thiazin in Form eines weissen kristallinen Pulvers vom F. = 106-107 C.
Das 4-Acetamidomethyl-piperidin-hydrochlorid vom F. = 184 C wird durch katalytische Hydrierung von 4-Acetamidomethyl-pyridin-hydrochlorid (die Base schmilzt bei 89-90 C) in wässerigem Äthanol in Gegenwart von Adams-Platin bei gewöhnlichem Druck erhalten.
Beispiel 3 : Man erhitzt eine Lösung von 27, 8 g 3-Chlor-10- (3'-chlorpropyl)-phenthiazin
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so 25, 9 g 3-Chlor-10- [3'- (4"-N-methylacetamido- piperidino)-propyl]-phenthiazin-hydrochlorid in Form eines weiss-creme-farbigen kristallinen Pulvers vom F. = 210-213 C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 4- (NMethyl-acetamido)-piperidin vom F. = 73-75 C wird durch katalytische Entbenzylierung von
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Methanol erhalten. Das letztgenannte Piperidin- derivat wird seinerseits durch Acetylierung von l-Benzyl-4-monomethylamino-piperidin herge- stellt. Das l-Benzyl-4-monomethylamino-piperi- din vom Kip", = 140-143 C wird aus 1-Benzyl- piperidon- (4) durch reduktive Aminierung mit Monomethylamin in Gegenwart von AdamsPlatin hergestellt.
Beispiel 4 : Man arbeitet wie in Beispiel 3 beschrieben, geht jedoch von 5, 55 g 3-Methoxy- 1O- (3'-chlorpropyl) -phenthiazin, 4, 1 g 4- (N-Mor- pholinocarbonyl-N-methylamino)-piperidin, insgesamt 3, 8 g Natriumcarbonat und 150 cm. 3 Äthanol aus.
Man löst die rohe Base in 75 cm3 Benzol, filtriert die Lösung zur Chromatographie durch eine Kolonne mit 75 g Aluminiumoxyd und eluiert nacheinander mit den gleichen Lösungsmitteln, die in Beispiel 3 genannt sind. Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 4 g gereinigte ölige Base, die man in das saure Maleat überführt. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 3, 66 g saures Maleat des 3-Methoxy- 10- (3'- [4"- (N-morpholinocarbonyl-N-methyl- amino) -piperidino ]-propy1) -phenthiazins, in Form eines weissen kristallinen Pulvers vom F. = 174 bis 176 C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 4- (N- Morpholinocarbonyl-N-methylamino)-piperidin wird durch katalytische Entbenzylierung von 1-Benzyl-4-(N-morpholinocarbonyl-N-methylamino)-piperidin vom F. = 101-103 C mittels Palladiumschwarz in Methanol erhalten. Das zuletzt genannte Piperidinderivat wird seinerseits durch Umsetzung von Morpholinocarbonylchlorid mit l-Benzyl-4-monomethylamino-piperidin vom Kp1@ = 140-143 C hergestellt.
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Die rohe Base wird durch Lösen in Aceton und Zugabe von wasserfreier Oxalsäure in das saure Oxalat übergeführt. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 14, 5 g saures Oxalat des 3-Chlor-10-[3'-(4"-N-methylacetamidomethyl-piperidino)-propyl]-phenthiazin in Form eines blassgelben kristallinen Pulvers vom F. = 150 bis 155 C.
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des Hydrochlorids in Wasser und in Gegenwart von Adams-Platin bei gewöhnlicher Temperatur und gewöhnlichem Druck erhalten. Das Pyridinderivatschmilztbei49-50 Cundwirdseinerseits durch Acetylierung von 4-Monomethylaminomethyl-pyridin mittels Essigsäureanhydrids hergestellt. Das zuletzt genannte Derivat vom Kp19 = = 105-106, 50 C wird durch reduktive Aminierung von Isonicotinaldehyd mit Monomethylamin in Äthanol in Gegenwart von Adams-Platin hergestellt.