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Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten, ihren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen.
Die neuen Phenthiazinderivate entsprechen der allgemeinen Formel I :
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In dieser Formel bedeutet X ein Wasserstoffoder Halogenatom, einen Alkyl-, Alkoxy- oder niedermolekularen Acylrest oder einen Cyano-, Methylthio-, Methansulfonyl-, Dimethylsulfamyl- oder Trifluormethylrest. A stellt einen niedermolekularen Alkylenrest dar und n entspricht den Zahlen 0 oder 1. R bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und Z einen niedermolekularen Acyl-, einen Alkoxy-carbonyl-oder einen niedermolekularen Alkan-sulfonylrest bzw. gegebenenfalls substituierte Carbaminyl-oder
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Wenn X ein Halogenatom bedeutet, so kann dies ein Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jodatom sein wobei jedoch Chlor das bevorzugte Halogen ist. Unter einem niedermolekularen Rest im Falle von X, wie auch bei den übrigen Symbolen, soll ein Rest mit maximal 4 Kohlenstoffatomen verstanden werden.
Der zweiwertige Kohlenwasserstoffrest A kann 2-4 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten, wobei das Stickstoffatom des Phenthiazinringes von demjenigen des Piperidinringes durch mindestens 2 Kohlenstoff- atome getrennt ist. So kann A beispielsweise eine der folgenden Ketten :
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oder analoge Ketten bedeuten. Die bevorzugten erfindungsgemäss erhältlichen Produkte enthalten eine der Ketten
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Die Substituenten-CnHnN-Z können sich in 2-, 3- oder 4-Stellung des Piperidinringes befinden, wobei die 4-Stellung die bevorzugte ist.
Die Verbindungen können erfindungsgemäss nach einem für die Herstellung von Aminoalkylderivaten des Phenthiazins bekannten Verfahren und insbesondere in folgender Weise erhalten werden :
Kondensation eines reaktionsfähigen Derivates einer Säure mit einem Phenthiazin der allgemeinen Formel :
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in der die verschiedenen Reste die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. So können beispielsweise die folgenden reaktionsfähigen Derivate mit Vorteil verwendet werden :
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Zur Herstellung der Verbindungen, in deren allgemeiner Formel Z einen Acylrest bedeutet, die Anhydride, Chloride und Ester von Carbonsäuren sowie Kaliumcyanat oder Formamid.
Zur Herstellung von Verbindungen, in deren allgemeiner Formel Z einen Alkoxycarbonylrest bedeutet, die Chlorkohlensäurealkylester.
Zur Herstellung von Verbindungen, in deren allgemeiner Formel Z einen Carbaminylrest bedeutet, die Carbaminsäurehalogenide oder die Alkylisocyanate.
Zur Herstellung von Verbindungen, in deren allgemeiner Formel Z einen Sulfamylrest be- deutet, die Sulfaminsäurehalogenide.
Zur Herstellung der Verbindungen, in deren allgemeiner Formel Z einen Alkansulfonylrest bedeutet, die Alkansulfonsäurehalogenide.
Die neuen Phenthiazinderivate können in bekannter Weise in ihre Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumderivate übergeführt werden. Die Additionssalze können durch Reaktion der neuen Derivate mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Äther, Ketone oder chlorhaltige Lösungsmittel ; als anorganisches Lösungsmittel setzt man vorteilhafterweise Wasser ein. Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengen der Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
Die quaternären Ammoniumderivate können durch Umsetzung der neuen Derivate mit Estern, gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel, bei gewöhnlicher Temperatur oder rascher unter schwachem Erwärmen, erhalten werden.
Die neuen Phenthiazinderivate der Formel I können gegebenenfalls durch physikalische Methoden, wie beispielsweise Destillieren, Kristallsation, Chromatographie oder durch chemische Methoden, wie beispielsweise Bildung von Salzen, deren Kristallisation und Zersetzung in alkalischem Medium gereinigt werden. Bei diesen Arbeitsgängen spielt die Art des Anions des Salzes keine Rolle, die einzige Bedingung besteht darin, dass das Salz gut definiert und leicht kristallisierbar ist.
Die neuen Phenthiazinderivate besitzen interessante pharmacodynamische Eigenschaften und stellen insbesondere ausserordentlich wirksame Depressoren des Nervensystems, ausgezeichnete Mittel zur Potenzierung der Narkose, Tranquillizer, wirksame Antiemetika und Analgetika dar.
Zum therapeutischen Gebrauch kann man die neuen Verbindungen in Form der Basen oder in Form pharmazeutisch verwendbarer, d. h., in den verwendeten Dosen nicht toxischer Additionssalze und quaternärer Ammoniumderivate verwenden. Die Basen und die oben genannten Additionssalze stellen iedoch die bevorzugte Verwendungsform dar, d. h., diejenige, bei welcher unerwünschte Nebenwirkungen in geringstem Masse auftreten und die Hauptwirkung die stärkste ist.
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Additionssalze können die Salze von Mineralsäuren, beispielsweise die Hydrochloride, Sulfate, Nitrate und Phosphate, oder von organischen Säuren, wie beispielsweise die Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate, Maleate, Oxalate, Tartrate, Methansulfonate, Äthandisulfonat, Chlortheophyllinate, Theophyllinacetate, Salicylate, Phenolphthaleinate und Methy1en-bis-ss-oxynaphtl1Oate sowie Substitutionsprodukte dieser Säuren genannt werden.
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare quaternäre Ammoniumderivate seien die Derivate von anorganischen oder organischen Säuren, wie beispielsweise die Chlor-, Bromoder Jodmethylate,-äthylate,-allylate oder-ben- zylate, die Methyl-oder Äthylsulfate, die Benzolsulfonat sowie die Substitutionsprodukte dieser Verbindungen erwähnt.
Die neuen Verbindungen können in reiner Form oder zusammen mit einem Verdünnungsmittel oder mit einem Überzug versehen verabreicht werden. Alle pharmazeutisch üblichen Formen können verwendet werden, insbesondere diejenigen, die sich zur Verabreichung auf oralem, rektalem oder parenteralem Wege eignen. Die Dosen hängen von dem gewünschten therapeutischen Effekt, der Verabreichungsart, der Behandlungsdauer und der Art des Lebewesens ab. Sie liegen im allgemeinen zwischen 0, 1 und 10 mg/kg Tiergewicht. In der Humanmedizin kann man als tägliche Dosis 20-600 mg aktives Produkt auf oralem Wege und 10-500 mg auf parenteralem Wege verabreichen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1 : Einer Lösung von 7, 5 g 3-Chlor- 10- [3'- (4"-amino-piperidino)-propyl]-phenthiazin in 44 cm3 n-Salzsäure setzt man bei 20 C eine Lösung von 1, 98 g Kaliumcyanat in 10 cm3 Wasser zu und lässt 16 Stunden stehen.
Die Reaktionsflüssigkeit macht man mit 5 cm3 Natronlauge (d = 1, 33) alkalisch und extrahiert die in Freiheit gesetzte Base zweimal mit je 100 cm Essigsäureäthylester. Nach Trocknen der organischen Lösung über wasserfreiem Kaliumcarbonat engt man auf dem Wasserbad zur Trockne ein. Man vertreibt den festen Rückstand in Gegenwart von 20 cm3 Essigsäure- äthylester, filtriert, wäscht mit dem gleichen Lösungsmittel und trocknet im Exsiccator unter : einem Druck von etwa 15 mm Hg.
Man erhält so 7, 1 g 3-Chlor-10- [3'- (4"-carb- aminylamino-piperidino)-propyl]-phenthiazin in
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=Entacetylierungvon3-Ch10r-l 0-[3'- (4" -acetamido- piperidino)-propyl]-phenthiazin durch 5stündiges Erhitzen unter Rückfluss mit 3n-Salzsäure : erhält und das man als Rohprodukt verwendet.
Beispiel 2 : Man erhitzt eine Lösung von 7, 5 g 3-Chlor-10- [3'- (4"-amino-piperidino)-pro-
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pyl]-phenthiazin, 2, 3 g Methansulfochlorid und 1, 6 g Pyridin in 75 cm3 wasserfreiem Toluol 2 Stunden unter Rückfluss. Dann verdünnt man die Reaktionsflüssigkeit mit 100 cm' Äther und verrührt mit einer Lösung von 4,5 cm3 Methansulfonsäure in 150 cm3 Wasser. Nach Abtrennen der sauren wässerigen Phase macht man diese mit 40 cms Natronlauge (d = 1, 33) alkalisch und extrahiert die in Freiheit gesetzte Base mit Essigsäureäthylester. Man trocknet die organische Lösung über wasserfreiem Kaliumcarbonat und engt unter einem Druck von 20 mm Hg zur Trockne ein.
Den Rückstand löst man wieder in 100 cm3 Benzol und chromatographiert die Lösung an einer Kolonne von 100 g Aluminiumoxyd.
Man eluiert nacheinander mit Benzol, mit Gemischen aus Benzol und Essigsäureäthylester mit an Ester steigender Konzentration und schliesslich mit reinem Essigsäureäthylester. Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 5, 9 g gereinigtes 3-Chlor-10- [3'- (4"-methansulfonami- do-piperidino)-propyl]-phenthiazin, das, nach Umkristallisieren aus 3 Teilen Benzol und 2 Teilen Cyclohexan, ein weiss-creme-farbiges kristallines Pulver vom F. = 129-131 C bildet.
Beispiel 3 : Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, geht jedoch von 7, 75 g 3-Chlor- 10- [3'-(4''-monomethylamino-piperidino)-propyl]phenthiazin und 1, 98 g Kaliumcyanat aus. Man erhält so 6, 6 g 3-Chlor-10- {3'- [4"- (N-carbaminyl- N-methylamino) -piperidino]-propyl}-phenthiazin, das, nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester, ein weisses kristallines Pulver vom F. = 150 bis 152 C bildet.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 3-Chlor- 10- [3'-(4"-monomethylamino-piperidino)-propyl]phenthiazin ist ein dickes Öl, das durch Ent-
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[3'- (4"-N-methyl-acetamido-piperidino)-propyl]-phenthiazin durch 7stündiges Erhitzen unter Rückfluss mit 6nSalzsäure hergestellt und als Rohprodukt verwendet wird.
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:1, 63 g Pyridin aus.
Die rohe Base wird, gelöst in 160 cm3 Benzol, an 80 g Aluminiumoxyd chromatographiert und nacheinander mit Benzol und einem Gemisch aus 9 Teilen Benzol und 1 Teil Essigsäureäthylester eluiert.
Man erhält so 5, 3 g gereinigtes 3-Chlor-10-
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in Form eines weissen kristallinen Pulvers vom F. = 134-1360 C vorliegt.
Beispiel 5 : Man erhitzt eine Lösung von 10, 8 g 3-Chlor-10-[3'-(4"-monomethylamino-
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Dann verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 100 cm3 Chloroform, wäscht dreimal mit je 250 cm3 Wasser, trocknet die organische Phase über wasserfreiem Kaliumcarbonat und engt unter vermindertem Druck (etwa 30 mm Hg) zur Trockne ein.
Den öligen Rückstand löst man wieder in 160 cm3 Benzol und chromatographiert die Lösung an einer Kolonne von 150 g Aluminiumoxyd. Man eluiert nacheinander mit Benzol, mit Gemischen aus Benzol und Essigsäureäthylester mit steigender Konzentration an Ester und schliesslich mit reinem Essigsäureäthylester.
Nach Verdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des festen Rückstandes aus
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F. = 115-117 C.
Beispiel 6 : Man erhitzt eine Lösung von 11, 5 g 3-Chlor-10-[3'-(4"-monomethylamino-piperidino)-propyl]-phenthiazin, 3g Triäthylamin und 5, 6 g Morpholinosulfochlorid in 100 cm3 Chloroform 2 Stunden unter Rückfluss.
Dann entfernt man das Chloroform unter vermindertem Druck (etwa 30 mm Hg), nimmt den Rückstand in 100 cm3 n-Butanol auf und wäscht die Lösung mit 100 cm3 Wasser und 2, 76 g Kaliumcarbonat. Nach Trocknen der organischen Phase über Kaliumcarbonat engt man unter vermindertem Druck (etwa 20 mm Hg) zur Trockne ein.
Man wäscht den festen Rückstand, indem man ihn mit Essigsäureäthylester verreibt, und kristallisiert ihn aus n-Propanol um. Man erhält so 6, 3 g 3-Chlor-10- {3'- [4"- (N-morpholino-sul- fonyl-N-methylamino) -piperidino]-propyl}-phenthiazin in Form eines blassgelben kristallinen Pulvers vom F. = 1370 C.
Beispiel 7 : Man arbeitet wie in Beispiel 1
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an einer Kolonne von 120 g Aluminiumoxyd. Dann eluiert man nacheinander mit Gemischen Benzol/Essigsäureäthylester mit wachsender Konzentration an Ester und dann mit reinem Essigsäureäthylester. Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 4, 6 g 3-Methoxy-10- {3'- [4"-(N-carbaminyl-N-methylamino)-piperidino]propyl}-phenthiazin, das, nach Umkristalli- : sieren aus Acetonitril, ein weisses kristallines Pulver vom F. = 116-118 C bildet.
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[3'- 10-[3'-(4"-N-methylacetamino-piperidino)-propylphenthiazin mit 6n-Salzsäure unter Rückflussbedingungen erhält. Die letztgenannte Phen-
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unter Rückflussbedingungen hergestellt.
Beispiel 8 : Man arbeitet wie in Beispiel 1
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75n-Salzsäure aus.
Nach Umkristallisieren der rohen Base aus Essigsäureäthylester erhält man 4, 15 g 3-Cyano-
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Das 3-Cyano-10-[3'-(4"-monomethylamino-piperidino)-propyl]-phenthiazin ist ein dickes gelbes Öl, das durch Entacetylierung von 3Cyano-10- [3'-(4"-N-methylacetamido-piperidino)propyl]-phenthiazin in äthanolischer Lösung durch 18stündiges Erhitzen unter Rückfluss mit 3nSalzsäure hergestellt wird. Das zuletzt genannte Phenthiazinderivat wird seinerseits durch Kondensation von 3-Cyano-10- (3'-chlor-propyl)-phen- thiazin mit 4- (N-Methylacetamido)-piperidin in Äthanol in Gegenwart von Natriumcarbonat unter Rückflussbedingungen erhalten.
Beispiel 9 : Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, geht jedoch von 10, 2 g 3-Dimethyl- sulfamyl-10- [3'- (4"-monomethylamino-piperidino- propyl]-phenthiazin, 1, 83 g Kaliumcyanat und 47, 5 cm3 n-Salzsäure aus.
Man verdünnt das Reaktionsgemisch mit 200 cm3 Wasser, macht durch Zugabe von Kaliumcarbonat alkalisch und extrahiert die in Freiheit gesetzte Base mit Essigsäureäthylester. Nach Trocknen der organischen Phase über wasserfreiem Kaliumcarbonat engt man unter vermindertem Druck (etwa 30 mm Hg) zur Trockne ein.
Den Rückstand löst man in 150 cm3 Benzol und chromatographiert die Lösung an einer Kolonne von 150 g Aluminiumoxyd. Man eluiert mit Gemischen von Essigsäureäthylester und Methanol mit 5, 10 und 50% Alkohol.
Nach Verdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus Acetonitril erhält man 4, 5 g 3-Dimethylsulfamyl-10-{3'-[4"-(N-carbaminyl-N-methylamino) -piperidino]-propyl}-phenthiazin in Form eines gelben kristallinen Pulvers vom F. = 106-112 C.
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[3'- (4"--monomethylamino-piperidino)-propyl]-phenthiazin ist ein dickes gelbes Öl, das nach der gleichen Methode wie die entsprechende 3-Cyanoverbindung hergestellt wird.
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45 cm3 n-Salzsäure aus.
Die 10 g wiegende rohe Base löst man in 200 cm3 Benzol und chromatographiert die Lösung an einer Kolonne von 150 g Aluminiumoxyd.
Man eluiert nacheinander mit Gemischen aus Essigsäureäthylester und Methanol mit 5 und 10% Alkohol. Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 6, 5 g 3-Trifluormethyl-10-
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[4"- (N-carbaminyl-N-methylamino)-piperidi-(2 : 5), in Form eines blassgelben kristallinen Pulvers vom F. = 137-139 C vorliegt.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 3-Trifluormethyl-10-[3'-(4"-monomethylamino-piperidino)-propyl]-phenthiazin ist ein dickes Öl, das nach dem gleichen Verfahren wie die entsprechende 3-Cyanoverbindung hergestellt wird.
Beispiel 11 : Man erhitzt 38, 8 g 3-Chlor- 10- [3'-(4"-aminomethyl-piperidino)-propyl]-phen-
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auf 130-140 C.
Nach Abkühlen setzt man 100 cm Wasser zu und verrührt mit 300 cm3 Benzol. Man trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Kaliumcarbonat und engt unter vermindertem Druck (etwa 30 mm Hg) zur Trockne ein.
Nach Umkristallisieren des festen Rückstandes aus Acetonitril erhält man 37, 9 g 3-Chlor-10- [3'- (4"-formamidomethyl-piperidino)-propyl]phenthiazin in Form eines cremefarbigen 1ai- stallinen Pulvers vom F. = 105-106 C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 3-Chlor- 10- [3'-(4"-aminomethyl-piperidino)-propyl]-phenthiazin ist ein gelbes Öl, das in Form des Rohproduktes verwendet wird und das man durch
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durch 12stündiges Sieden mit 4n-Salzsäure unter Rückfluss herstellt.
Beispiel 12 : In eine Lösung von 8, 3 g 3-Chlor-10- [3'-(4"-aminomethyl-piperidino)-pro-: pyl]-phenthiazin und 2, 6 g Triäthylamin in
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Lösung von 2, 43 g Chlorameisensäuremethylester in 10 cm Toluol einniessen. Dann rührt man bei gewöhnlicher Temperatur 15 Stunden.
Man setzt 50 cm Wasser und 8 cm3 4nSalzsäure zu und trennt die wässerige Phase ab, die man mit 5 cm Natronlauge (d = 1, 33) alkalisch macht. Man extrahiert die in Freiheit gesetzte Base mit 150 cm3 Essigsäureäthylester, : trocknet die organische Phase über Kaliumcarbonat und engt unter vermindertem Druck (etwa 30 mm Hg) zur Trockne ein.
Den öligen Rückstand löst man in 200 cm3 Benzol, chromatographiert die Lösung an einer : Kolonne von 30 g Aluminiumoxyd und eluiert mit einem Gemisch Benzol/Essigsäureäthylester (9 : 1). Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 6, 5 g gereinigte Base, die man durch Lösen in Isopropanol und Zugabe einer ätheri-: schen Salzsäurelösung in das Hydrochlorid überführt. Man erhält so 5, 4 g 3-Chlor-10- [3'- (4"-carbomethoxyaminomethyl-piperidino)-pro-
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pyl]-phenthiazin-hydrochlorid in Form eines weissen kristallinen Pulvers vom F. = 189 bis 1900 C.
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säure aus.
Nach Umkristallisieren der rohen Base aus Essigsäureäthylester erhält man 6, 5 g 3-Chlor- 10- [3'- (4"-carbaminylaminomethyl-piperidino)- propy1]-phenthiazin in Form eines weissen kristallinen Pulvers vom F. = 1360 C.
Beispiel 14 : Man erhitzt eine Lösung von 8, 0 g 3-Chlor-10- [3'- (4"-aminomethyl-piper- idino) -propy1]-phenthiazin, 2, 36 g Methansulfo- chlorid und 1, 63 g Pyridin in 75 cm3 wasserfreiem Toluol 2 Stunden unter Rückfluss.
Nach Abkühlen macht man mit 10 cm Natronlauge (d = 1, 33) alkalisch und extrahiert mit 200 cm3 Chloroform. Nach Trocknen der organischen Extrakte über Kaliumcarbonat engt man unter vermindertem Druck (etwa 30 mm Hg) zur Trockne ein.
Die so erhaltene rohe Base wird durch Lösen in Äthanol und Zugabe einer ätherischen Salzsäurelösung in das Hydrochlorid übergeführt. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man 6, 2 g 3-Ch10r-lO-[3'- (4"-methansu1fonamido- methylpiperidino)-propyl]-phenthiazin-hydrochlo- rid in Form eines weiss-creme-farbigen kristallinen Pulvers vom F. = 222-225 C.