DE2929760C2 - - Google Patents

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DE2929760C2
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Masaki Takatsuki Osaka Jp Hayashi
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Description

Der Erfindung liegen die in den Patentansprüchen definierten Gegenstände zugrunde.
Die erfindungsgemäßen 2-Acyl-6-aminomethylphenolderivate entsprechen der allgemeinen Formel in der
R¹ einen geradkettigen oder verzweigten C1-6-Alkylrest, der gegebenenfalls mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert ist, ein Wasserstoffatom oder einen Rest der allgemeinen Formel (II)
-C n H2n -R⁷ (II)
bedeutet, in der n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet;
R⁷ einen C3-8-Cycloalkylrest, der gegebenenfalls mit einem C1-2-Alkylrest substituiert ist, einen Phenylrest, der gegebenenfalls mit einem C1-2-Alkylrest, einem Halogenatom, einem C1-2-Alkoxyrest oder einem C1-2-Alkylthiorest substituiert ist; einen C1-2-Alkoxyrest, einen C1-2-Alkylthiorest, einen C1-2-Alkylsulfinylrest, einen C1-2-Alkylsulfonylrest, einen N-C1-2-Alkylaminorest, einen N,N-Di-C1-2-Alkylaminorest, einen Pyridyl-, Furyl- oder Thienylrest bedeutet;
R² einen geradkettigen oder verzweigten C1-6-Alkylrest oder einen C4-8-Cycloalkylrest, der gegebenenfalls mit einem C1-2- Alkylrest substituiert ist, bedeutet;
R³ und R⁴ jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten oder
R² und R³ oder R² und R⁴ zusammen einen C2-5-Alkylenrest bedeuten, der gegebenenfalls mit einem oder zwei C1-2-Alkylresten substituiert ist;
R⁵ ein Wasserstoffatom oder einen C1-2-Alkylrest bedeutet; und
R⁶ ein Wasserstoffatom, einen C1-2-Alkylrest, einen Formylrest oder einen C2-5-Alkanolyrest, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiert ist, bedeutet.
Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Praxisübliche saure entzündungshemmende Mittel, die keine Steroide sind, werden als nachteilig angesehen, weil sie als Nebenwirkung Magengeschwüre entwickeln. Ferner sind bereits basische Verbindungen (Amine) mit entzündungshemmender Wirksamkeit bekannt.
Die in J. Med. Chem. 14 (1971), 1072 bis 1074, insbesondere Tabelle I, beschriebenen Verbindungen weisen zwar ebenfalls eine Aminomethylgruppe auf, aber keinen der anderen beiden Substituenten der erfindungsgemäßen Verbindungen (OH in 1- Stellung und C-Rest in 4-Stellung). Verglichen mit den getesteten erfindungsgemäßen Verbindungen sind die dort beschriebenen Stoffe insgesamt weniger wirksam.
Auch die in der US-PS 40 69 256 beschriebenen Verbindungen, für die ansonsten das Fehlen einer den Verdauungstrakt schädigenden Wirkung vorauszusetzen ist, sind nicht mit den erfindungsgemäßen Verbindungen vergleichbar; sie besitzen eine Aminoäthyl- statt Aminomethylgruppe und haben keine OH-Gruppe an entsprechender Stelle im Molekül. Verbindungen mit Kern-OH-Gruppen sind nicht konkret beschrieben; ansonsten handelt es sich dort überwiegend um heterocyclische Derivate, von denen zwar einige gut wirksam sind. Es besteht jedoch ein erhebliches Bedürfnis nach solchen Wirkstoffen ohne gastrointestinale Nebenwirkungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben bei geringer Toxizität außerdem eine erhebliche analgetische Wirkung und sind zudem antipyretisch, diuretisch und hypotensiv wirksam. Man kann sie daher zur Verhütung und Heilung von Krankheiten anwenden, die beispielsweise durch Entzündung, Ödem oder erhöhten Blutdruck verursacht werden.
Der Ausdruck "Halogenatom" bedeutet im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom.
Der Rest -C n H2n - in der allgemeinen Formel (II) bedeutet einen geradkettigen oder verzweigtkettigen C1-6-Alkylenrest oder eine Einfachbindung.
Der C1-6-Alkylrest, der durch R¹ bzw. R² dargestellt wird, ist z. B. ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- oder Hexylrest oder ein Rest ihrer Isomeren.
Die Verbindungen (I), worin die Reste R² und R³ zusammengenommen bzw. die Reste R² und R⁴ zusammengenommen einen C2-5- Alkylenrest bedeuten, der gegebenenfalls mit 1 oder 2 C1-2-Alkylresten substituiert ist, haben die nachstehenden Formeln: oder worin m eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist und R⁸ und R⁹, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen C1-2-Alkylrest bedeuten und die anderen Variablen die gleichen Bedeutungen wie oben haben.
R⁶ ist ein Formylrest oder ein C2-5-Alkansäurerest bzw. Alkanolyrest, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiert ist.
Vorzugsweise ist R² ein geradkettiger oder verzweigtkettiger C1-4-Alkylrest (insbesondere ein t-Butylrest) oder, wenn die Verbindung der Formel (III) oder (IV) Tetrahydronaphthol oder Indanol ist, worin m 3 oder 4 bedeutet, bedeutet R⁸ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und R⁹ ein Wasserstoffatom.
Vorzugsweise ist der Rest R⁶ ein Wasserstoffatom, ein Methyl-, ein Äthyl- oder ein Chloracetylrest.
Bevorzugte Beispiele für die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze sind anorganische Salze, wie z. B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Phosphat und Nitrat, und organische Salze, z. B. das Acetat, Lactat, Tartrat, Citrat, Methansulfonat, Äthansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat und Isäthionat.
Im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens kann man die 2- Acyl-6-aminomethylphenolderivate (I), worin R⁶ ein Wasserstoffatom bedeutet und alle anderen Variablen die gleichen Bedeutungen wie oben haben, d. h. die Verbindungen (V) dadurch herstellen, daß man aus den 2-Acyl-6-aminomethylphenolderivaten, worin R⁶ einen Formylrest oder einen C2-5-Alkanoylrest, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiert ist, bedeutet, d. h. aus Verbindungen der allgemeinen Formel (VI): worin R¹⁰ einen Formylrest oder einen C2-5-Alkanoylrest, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiert ist, bedeutet,
den Rest R¹⁰ abspaltet. Diese Eliminierungsreaktion führt man aus, indem man eine wäßrige Lösung einer anorganischen Säure, z. B. Salz-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor- oder Salpetersäure in einem niederen Alkohol, z. B. Methanol oder Äthanol, oder Essigsäure, vorzugsweise in Äthanol, bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels verwendet. Das erhaltene Produkt kann man durch Umkristallisieren reinigen oder carbobenzoxylieren und danach durch Umkristallisieren oder chromatographisch reinigen, worauf man den Carbobenzoxyrest entfernt. Das erhaltene Produkt gewinnt man in Form seines Säureadditionssalzes mit einer anorganischen Säure. Die freien Amine kann man erhalten, indem man die Säureadditionssalze auf bekannte Weise neutralisiert. Andere anorganische Säureadditionssalze als die erhaltenen, oder die organischen Säureadditionssalze kann man erhalten, indem man eine anorganische oder organische Säure zu den freien Aminen zugibt.
Die 2-Acyl-6-aminomethylphenolderivate (VI) kann man erhalten, indem man eine Verbindung (VII): mit einer Verbindung (VIII) umsetzt worin R⁵ und R¹⁰ die gleichen Bedeutungen wie oben haben.
Die Reaktion führt man in Gegenwart einer starken Säure, wie z. B. Salz- oder Schwefelsäure, in einem niederen Alkanol, z. B. Äthanol, oder einer aliphatischen Säure, wie z. B. Essigsäure, bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 130°C durch.
Die 2-Acyl-6-aminomethylphenolderivate der allgemeinen Formel (I), worin R⁶ einen C1-2-Alkylrest bedeutet, d. h. die Verbindungen (IX) worin R¹¹ einen C1-2-Alkylrest bedeutet,
kann man erhalten, indem man eine Verbindung (VII) mit einem Amin (X)
R⁵-NH-R¹¹ (X)
worin R⁵ und R¹¹ die gleichen Bedeutungen wie oben haben, mit einer wäßrigen Lösung von Formaldehyd (d. h. Formalin) umsetzt. Die Reaktion führt man in Gegenwart oder Abwesenheit eines niederen Alkanols, z. B. Methanol oder Äthanol, bei einer Temperatur von 0 bis 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur durch. Das erhaltene Produkt kann man gegebenenfalls in die Säureadditionssalze auf bekannte Weise umwandeln.
Die Ausgangsstoffe (VII) kann man gemäß den nachstehenden Reaktionsschemata A bw. B erhalten. Alle Variablen haben hier die gleichen Bedeutungen wie oben.
Reaktionsschema A
Reaktionsschema B
Man kann die Umwandlung der Verbindungen (XI) in die Verbindungen (XII) z. B. durch Verätherung unter Erwärmen mit Methyljodid in Gegenwart von Kaliumcarbonat in Aceton durchführen.
Die Umwandlung der Verbindungen (XI) in die Verbindungen (VII) und die Umwandlung der Verbindungen (XII) in die Verbindungen (XIII) kann man z. B. mit einer Grignard-Reaktion unter Verwendung von Metallderivaten nach Friedel-Crafts oder unter Fries-Verschiebung durchführen. Die Grignard-Reaktion führt man z. B. durch, indem man die Phenole oder Anisole halogeniert, sie in die Grignard-Reagenzien oder Lithiumverbindungen umwandelt und danach mit dem entsprechenden Acylierungsmittel umsetzt.
Die Halogenierung kann man durchführen, indem man z. B. Jodmonochlorid, Brom oder Sulfurylchlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, Methylenchlorid oder Benzol, oder Essigsäure bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 100°C anwendet.
Die Umwandlung in die Grignard-Reagenzien oder Lithiumverbindungen kann man durchführen, indem man die halogenierten Verbindungen mit Magnesium oder einem Alkyllithium, beispielsweise Butyllithium, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur unterhalb von Raumtemperatur umsetzt.
Die Grignard-Reagenzien oder die Lithiumverbindungen setzt man mit einem Acylierungsmittel, wie z. B. einem Acylhalogenid, einer Säure oder einem niedrigen Ester davon in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur unterhalb von Raumtemperatur, beispielsweise bei 0°C, um, oxidiert den Hydroxylrest, beispielsweise mit Mangandioxid in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur und erhält die Verbindungen der Formeln (VII) oder (XIII).
Die Acylierung durch Friedel-Craft-Reaktion wendet man vorzugsweise auf die Anisole der Formel (XII) an, weil der Hydroxylrest der Phenole vorzugsweise acyliert ist. Die Reaktion führt man in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Schwefelkohlenstoff, Nitrobenzol, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Petroleumbenzin in Gegenwart eines Katalysators, wie z. B. Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Zinntetrachlorid, Eisentrichlorid, Zinkchlorid, Bortrifluorid, Titantetrachlorid, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorpentoxid, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Polyphosphorsäureester oder Jod, mit einem Acylierungsmittel, wie z. B. einem Acylhalogenid, Säureanhydrid, Säureester oder Säureamid im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durch. Das erhaltene Produkt ist im allgemeinen eine Mischung des Phenols (VII) und des Anisols (XIII), und durch Regelung der Bedingungen ist es möglich, vorwiegend Anisol (XIII) zu erzeugen. Das erhaltene Anisol kann man in das Phenol (VII) auf bekannte Weise umwandeln, z. B. durch Erwärmen bei Rückflußtemperatur, wobei man eine Lösungsmischung von Bromwasserstoffsäure und Jodwasserstoffsäure in Essigsäure verwendet.
Die Acylierung durch Fries-Verschiebung kann man erreichen, indem man ein Phenol (XI) auf bekannte Weise verestert und danach die erhaltene Verbindung (XIV) beispielsweise mit Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Zinntetrachlorid, Zinkchlorid, Bortrifluorid oder Titantetrachlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Schwefelkohlenstoff, Nitrobenzol, Chloroform, Methylenchlorid oder 1,2-Dichloräthan bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels umsetzt und eine Verbindung (VII) erhält.
Ferner kann man wie in Reaktionsschema B die Verbindung (V) erhalten, indem man die Verbindung (XV) verestert und danach die erhaltene Verbindung (XVI) der Fries-Verschiebung unter den genannten Bedingungen unterwirft.
Die Acylierung der Phenole und Anisole ist genauer in "Organic Synthetic Chemistry (Yuji Gosei Kagaku) I Reaction I", Seiten 367 bis 379 (Tetsuji Kameya, Nanko-do) beschrieben, worauf hier Bezug genommen wird.
Die Verbindungen (VII), worin R⁷ einen C1-2-Alkylthiorest oder einen mit einem C1-2-Alkylthiorest substituierten Phenylrest bedeutet, wenn R¹ einen derartigen Rest in Formel (II) bedeutet, kann man erhalten, indem man die Verbindungen (VII], worin R¹ einen mit nur einem Halogenatom substituierten Alkylrest bedeutet oder R⁷ einen mit einem einzigen Halogenatom substituierten Phenylrest bedeutet, mit einem C1-2-Alkanthiol in Gegenwart von beispielsweise Natriumhydrid oder Natriummethoxid, in einem niederen Alkanol, z. B. Methanol, oder einer Lösungsmittelmischung aus einem niederen Alkanol und Tetrahydrofuran bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels umsetzt. Die Verbindungen (VII), worin R⁷ einen C1-2-Alkylthiorest bedeutet, kann man in die Sulfinyl- oder Sulfonylverbindungen auf bekannte Weise umwandeln.
Die Phenole (XI) sind bekannte Verbindungen, oder man kann sie auf bekannte Weise herstellen. Bezüglich der Verbindungen (XI), die den Bicycloring entsprechend Formel (III) beziehungsweise (IV) enthalten, wird auf die JP-Patentanmeldung Nr. 1 58 737/77 verwiesen.
Weil die 2-Acyl-6-aminomethylphenolderivate und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze antiphlogistische, analgetische, antipyretische, diuretische und hypotensive Wirkungen aufweisen, kann man sie als entzündungshemmende Mittel, Analgetika, Antipyretika, Diuretika, harntreibende Mittel und hypotensive Mittel verwenden. Beispielsweise injizierte man in einem Laborexperiment 1 h nach der oralen Verabreichung dieser Verbindungen den Ratten subkutan 0,1 ml einer Carrageen-Suspension (1%) in die Planta-Oberfläche der rechten Hinterpfote. Die Schwellung maß man in der dritten Stunde nach der Carrageen-Injektion. Die entzündungshemmende Wirkung der Verbindungen bestimmte man als Prozentsatz der Schwellungshemmung, wobei man die Schwellung in den Vergleichsgruppen als 100% annahm. Die Ergebnisse des Tests sind in der nachstehenden Tabelle I gezeigt.
Tabelle I
Entzündungshemmende Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung auf carrageeninduzierte Ödeme in Rattenpfoten
Wie sich aus den Ergebnissen der Tabelle I ergibt, hemmen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen carrageeninduzierte Ödeme gut bei niedrigen Dosierungen.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung zeigen ferner eine ausgezeichnete analgetische Aktivität, und die analgetischen Wirkungen typischer Verbindungen gemäß der Erfindung, die man durch die sogenannte Essigsäure-Streckmethode und die Randall-Selitto-Methode bestimmte, sind in Tabelle II bzw. III gezeigt.
(1) Essigsäure-Streckmethode
Männlichen Mäusen verabreichte man oral die nachstehenden Verbindungen und injizierte ihnen 30 min später intraperitonal 0,1 ml/10 g 0,6%ige Essigsäure. Die Anzahl der Streckungen zählte man 10 min lang ab einem Zeitraum von 5 min nach der Injektion der Essigsäure. Den Wert drückte man in Prozent bezogen auf die Vergleichsgruppe aus.
Tabelle II
Analgetische Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung an Mäusen
(2) Randall-Selitto-Methode
Männlichen Ratten verabreichte man oral 2-Propionyl-4-t-butyl- 6-aminomethylphenolhydrochlorid 2 h nach einer Injektion von 0,1 ml einer 20%igen Suspension von Bierhefe in den subplantaren Bereich einer Hinterpfote. Die Schmerzschwellenbestimmung führte man an dem normalen und an dem entzündeten Fuß durch, wobei man eine Vorrichtung verwendete, die der von Randall-Selitto beschriebenen ähnelte. Die Veränderung der Schmerzschwelle drückte man in Prozent bezogen auf die Vergleichsgruppe aus.
Tabelle III
Analgetische Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung an Ratten
An dieser Verbindung wurde außerdem die akute Toxizität LD₅₀ ermittelt, und zwar zu 445 mg/kg (Ratten p.o.).
Wie aus den Ergebnissen in Tabelle II bzw. III ersichtlich ist, zeigen die Verbindungen gemäß der Erfindung eine ausgezeichnete analgetische Wirkung bei einer niedrigen Dosierung.
Ein charakteristisches Merkmal der Verbindungen gemäß der Erfindungen besteht darin, daß sie keinerlei Anzeichen von Geschwürsbildung bei oraler Verabreichung geben. Beispielsweise zeigt eine typische Verbindung gemäß der Erfindung, 2-Propionyl-4-t-butyl-6-aminomethylphenolhydrochlorid, keinerlei Zeichen von Geschwür bzw. Magengeschwür bei Ratten bei oraler Verabreichung einer Dosis von 200 mg/kg.
Beispiele für bevorzugte 2-Acyl-6-aminomethylphenolderivate (I) sind:
  • 2-Acetyl-4-t-butyl-6-aminomethylphenol,
    2-Propionyl-4-t-butyl-6-aminomethylphenol,
    2-Butyryl-4-t-butyl- 6-aminomethylphenol, 2-Isobutyryl-4-t-butyl-6-aminomethylphenol,
    2-Valeryl-4-t-butyl-6-aminomethylphenol,
    2-Chloracetyl-4-t- butyl-6-aminomethylphenol,
    2-Trifluoracetyl-4-t-butyl-6-amino­ methylphenol,
    2-Cyclohexylcarbonyl-4-t-butyl-6-aminomethyl­ phenol,
    2-Benzoyl-4-t-butyl-6-aminomethylphenol,
    2-(4-Brom­ benzoyl)-4-t-butyl-6-aminomethylphenol,
    2-(4-Methylthiobenzoyl)- 4-t-butyl-6-aminomethylphenol,
    2-Phenylacetyl-4-t-butyl-6- aminomethylphenol,
    2-(3-Methylthiopropionyl)-4-t-butyl-6- aminomethylphenol,
    2-(3-Methoxypropionyl)-4-t-butyl-6-amino­ methylphenol,
    2-(3-N,N-Dimethylaminopropionyl)-4-t-butyl-6- aminomethylphenol,
    1-Acetyl-3-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthol,
    1-Propionyl-3-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naph­ thol,
    1-Butyryl-3-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol,
    1-Isobutyryl-3-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol,
    1-Valeryl-3-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol,
    1-Chlor­ acetyl-3-amino­ methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol,
    1-Trifluoracetyl-3- aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol,
    1-Cyclohexylcarbo­ nyl-3-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol,
    1-Benzoyl- 3-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol,
    1-(4-Brombenzoyl)- 3-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol,
    1-(4-Methylthio­ benzoyl)-3-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol,
    1- Phenylacetyl-3-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol,
    1-(3- Methylthiopropionyl)-3-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthol,
    1-(3-Methoxypropionyl)-3-aminomethyl-5,6,7,8-tetra­ hydro-2-naphthol,
    1-(3-N,N-Dimethylaminopropionyl)-3-amino­ methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol,
    1-Aminomethyl-3-acetyl- 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol,
    1-Aminomethyl-3-propionyl-5,6,7, 8-tetrahydro-2-naphthol,
    1-Aminomethyl-3-butyryl-5,6,7,8-tetra­ hydro-2-naphthol,
    1-Aminomethyl-3-isobutyryl-5,6,7,8-tetrahydro- 2-naphthol,
    1-Aminomethyl-3-valeryl-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthol,
    1-Aminomethyl-3-chloracetyl-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthol,
    1-Aminomethyl-3-trifluoracetyl-5,6,7,8-tetrahydro- 2-naphthol,
    1-Aminomethyl-3-cyclohexylcarbonyl-5,6,7,8-tetra­ hydro-2-naphthol,
    1-Aminomethyl-3-benzoyl-5,6,7,8-tetrahydro- 2-naphthol,
    1-Aminomethyl-3-(4-brombenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro- 2-naphthol,
    1-Aminomethyl-3-(4-methylthiobenzoyl)-5,6,7,8- tetrahydro-2-naphthol,
    1-Aminomethyl-3-phenylacetyl-5,6,7,8- tetrahydro-2-naphthol,
    1-Aminomethyl-3-(3-methylthiopropionyl)- 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol,
    1-Aminomethyl-3-(3-methoxypro­ pionyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol,
    1-Aminomethyl-3-(3- N,N-dimethylaminopropionyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol,
    1-Aminomethyl-3-acetyl-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol,
    4-Acetyl-6-aminomethyl-5-indanol,
    4-Propionyl-6-aminomethyl-5- indanol,
    4-Butyryl-6-aminomethyl-5-indanol,
    4-Isobutyryl- 6-aminomethyl-5-indanol,
    4-Valeryl-6-aminomethyl-5-indanol,
    4-Chloracetyl-6-aminomethyl-5-indanol,
    4-Trifluoracetyl-6- aminomethyl-5-indanol,
    4-Cyclohexylcarbonyl-6-aminomethyl-5- indanol,
    4-Benzoyl-6-aminomethyl-5-indanol,
    4-(4-Brombenzoyl)- 6-aminomethyl-5-indanol,
    4-(4-Methylthiobenzoyl)-6-aminomethyl- 5-indanol,
    4-Phenylacetyl-6-aminomethyl-5-indanol,
    4-(3-Methyl­ thiopropionyl)-6-aminomethyl-5-indanol,
    4-(3-Methoxypropionyl)- 6-aminomethyl-5-indanol,
    4-(3-N,N-Dimethylaminopropionyl)-6- aminomethyl-5-indanol,
    4-Aminomethyl-6-acetyl-5-indanol,
    4-Aminomethyl-6-propionyl-5-indanol,
    4-Aminomethyl-6-butyryl- 5-indanol,
    4-Aminomethyl-6-isobutyryl-5-indanol,
    4-Amino­ methyl-6-valeryl-5-indanol,
    4-Aminomethyl-6-chloracetyl-5- indanol,
    4-Aminomethyl-6-trifluoracetyl-5-indanol,
    4-Aminomethyl- 6-cyclohexylcarbonyl-5-indanol,
    4-Aminomethyl-6-benzoyl-5- indanol,
    4-Aminomethyl-6-(4-brombenzoyl)-5-indanol,
    4-Amino­ methyl-6-(4-methylthiobenzoyl)-5-indanol,
    4-Aminomethyl-6- phenylacetyl-5-indanol,
    4-Aminomethyl-6-(3-methylthiopropionyl)- 5-indanol,
    4-Aminomethyl-6-(3-N,N-dimethylaminopropionyl)-5- indanol,
    2-Nikotinyl-4-t-butyl-6-aminomethylphenol,
ihre N-Methyl-, N,N-Dimethyl- und N-Chloracetylaminophenolderivate, wie auch deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
Zur Behandlung oder Verhütung verschiedener Krankheiten, die durch Entzündungen, Ödem und hohen Blutdruck verursacht werden, ist die orale oder parenterale Verabreichung geeignet, und es ist wünschenswert, daß man eine Einheitsdosis von 5 bis 2000 mg einmal bis mehrere Male täglich verabreicht.
Feste Dosierungsformen sind beispielsweise Tabletten, Pillen, Pulver und Körnchen. In derartigen festen Dosierungsformen sind einer oder mehrere Wirkstoffe mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel gemischt, wie z. B. partiell abgebauter Stärke, Kartoffelstärke, Alginsäure, Mannit oder Lactose. Die Dosierungsformen können weitere Zusatzstoffe außer den Verdünnungsmitteln, beispielsweise Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, gemäß der Standardpraxis enthalten. Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung sind beispielsweise Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, und sie enthalten im allgemeinen übliche inerte Verdünnungsmittel, wie z. B. Wasser und flüssiges Paraffin. Die Dosierungsformen enthalten neben den inerten Verdünnungsmitteln beispielsweise Netzmittel, Suspendierungsmittel, Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Parfums oder Konservierungsstoffe. Ferner sind ein Beispiel für eine weitere orale Dosierungsform Kapseln, die mehrere Wirkstoffe und gegebenenfalls Verdünnungsmittel oder Trägerstoffe enthalten, z. B. solche aus absorbierbaren Stoffen, z. B. Gelatine.
Zubereitungen zur parenteralen Verabreichung umfassen sterile wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Nichtwäßrige Lösungsmittel oder Suspensionen sind beispielsweise Propylenglycol, Polyäthylenglycol, Pflanzenöl, z. B. Öl und injizierbare Ester von organischen Säuren, z. B. Äthyloleat. Diese Dosierungsformen können Hilfsstoffe enthalten, wie z. B. Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren oder Dispergiermittel. Man kann sie durch Filtrieren, durch ein Bakterienfilter, durch Einarbeiten eines Bakterizids oder durch Bestrahlen sterilisieren. Ferner kann man sterile feste Zubereitungen herstellen, die man in einem sterilen Lösungsmittel zur Injektion unmittelbar vor der Anwendung auflöst.
Nachstehend wird die Erfindung durch Bezugsbeispiele zur Herstellung von Ausgangsverbindungen und durch Beispiele näher erläutert, wobei jeweils die Abkürzungen "TLC", "IR", "NMR" und "MS" folgende Bedeutung haben: Dünnschichtchromatographie, IR-Absorptionsspektrum, Spektrum der kernmagnetischen Resonanz bzw. Massenspektrum; worin die Anteile an Lösungsmitteln, die man für die Trennung durch Chromatographie verwendete, in Volumina angegeben sind; die Lösungsmittel, die in Klammer bei "TLC" angegeben sind, die Elutionsmittel waren und die IR-Spektren in Lösung gemessen wurden, sofern nichts anderes angegeben ist.
Bezugsbeispiel 1 4-t-Butylanisol
Zu 15,0 g 4-t-Butylphenol, das in 100 ml Aceton gelöst war, gab man 37,5 ml Methyljodid und 83,0 g Kaliumcarbonat und erwärmte unter Rückfluß 20 h. Die Reaktionsmischung filtrierte man und engte das Filtrat bei vermindertem Druck ein. Man gab Diäthyläther zu, filtrierte von den unlöslichen Anteilen ab und engte das Filtrat bei vermindertem Druck ein. Den Rückstand reinigte man durch Vakuumdestillation und erhielt 15,5 g 4-t-Butylanisol mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften:
Siedepunkt: 63 bis 64°C/2,66 mbar.
IR: ν = 3050, 2960, 2900, 2870, 2830, 1615, 1585, 1515, 1460, 1440, 1395, 1370, 1300, 1250, 1180, 1115, 1040, 830, 795, 660 cm-1.
NMR: δ = 7,08 (2H, d, J = 9 Hz), 6,62 (2H, d, J = 9 Hz), 3,67 (3H, s), 1,27 (9H, s).
Auf gleiche Weise erhielt man eine Verbindung mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften aus 2-Jod-4-t-butylphenol (die Verbindung ist in Beispiel 8 der JP-OS 13 224/72 beschrieben).
(a) 2-Jod-4-t-butylanisol
Ausbeute: 74%.
Schmp. 115 bis 120°C/2,66 mbar.
Bezugsbeispiel 2 2-Acetyl-4-t-butylphenol
Zu 7,40 g Aluminiumchlorid, das in 100 ml Methylenchlorid suspendiert war, gabe man unter Stickstoffatmosphäre 8,20 g 4-t-Butylanisol (hergestellt in Bezugsbeispiel 1), das in 50 ml Methyenchlorid gelöst war, bei 0°C zu, worauf man tropfenweise 3,92 ml Acetylchlorid in 50 ml Methylenchlorid bei der gleichen Temperatur zugab. Die Mischung rührte man bei 20°C 30 min, engte bei vermindertem Druck ein, schüttete sie in 200 ml Eiswasser und extrahierte mit Diäthyläther. Den Extrakt wusch man mit Wasser und danach mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und engte bei vermindertem Druck ein. Den Rückstand chromatographierte man auf einer Kieselgelsäule, wobei man ein Lösungsmittelgemisch von Methylenchlorid und Cyclohexan (1 : 2) verwendete, und erhielt 5,30 g 2-Acetyl-4-t-butylphenol und 3,79 g 2-Acetyl- 4-t-butylanisol.
2-Acetyl-4-t-butylphenol:
TLC (Methylenchlorid): Rf = 0,60.
IR: ν = 2960, 1770, 1645, 1620, 1595, 1490, 1370, 1330, 1310, 1270, 1250, 1230, 1200, 1120, 1070, 1030, 960, 890, 860, 825, 790, 640 cm-1.
NMR: δ = 12,10 (1H, s), 7,60-7,25 (2H, m), 6,74 (1H, d, J = 9 Hz), 2,57 (3H, s), 1,27 (9H, s).
2-Acetyl-4-t-butylanisol:
TLC (Methylenchlorid): Rf = 0,44.
IR: ν = 2960, 1675, 1610, 1575, 1500, 1460, 1440, 1400, 1370, 1305, 1295, 1270, 1255, 1235, 1180, 1150, 1070, 1020, 980, 910, 820 cm-1.
NMR: δ = 7,57 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 9 Hz und 2,5 Hz), 6,70 (1H, d, J = 9 Hz), 3,77 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,27 (9H, s).
Auf gleiche Weise erhielt man die nachstehenden Verbindungen aus dem entsprechenden Säurechlorid und 4-t-Butylanisol.
(a) 2-Cyclohexylcarbonyl-4-t-butylanisol
Ausbeute: 65%.
TLC (Methylenchlorid : Cyclohexan = 1 : 1): Rf = 0,32.
IR: ν = 2960, 2930, 2850, 1670, 1605, 1580, 1495, 1460, 1450, 1400, 1370, 1295, 1270, 1255, 1200, 1180, 1150, 1130, 1110, 1030, 990, 895, 820 cm-1.
NMR (CCl₄-Lösung): δ = 7,40-7,03 (2H, m), 6,60 (1H, d, J = 8 Hz), 3,77 (3H, s), 3,40-2,73 (1H, breit s), 2,20-1,10 (10H, m), 1,30 (9H, s).
(b) 2-Benzoyl-4-t-butylanisol
Ausbeute: 62%.
TLC (Methylenchlorid : Cyclohexan = 1 : 1): Rf = 0,16.
IR: ν = 3060, 2960, 2900, 2870, 1660, 1610, 1600, 1580, 1500, 1460, 1450, 1405, 1370, 1320, 1275, 1255, 1205, 1180, 1170, 1135, 1110, 1075, 1030, 970, 900, 855, 820, 810, 750, 730, 710, 690, 670, 640 cm-1.
NMR (CCl₄-Lösung): δ = 7,77-7,17 (7H, m), 6,71 (1H, d, J = 9 Hz), 3,57 (3H, s), 1,30 (9H, s).
(c) 2-(4-Brombenzoyl)-4-t-butylanisol
Ausbeute: 48%.
TLC (Methylenchlorid : Cyclohexan = 1 : 1): Rf = 0,20.
IR: ν = 2960, 1660, 1610, 1585, 1570, 1500, 1480, 1460, 1405, 1365, 1310, 1270, 1255, 1180, 1165, 1130, 100, 1070, 1030, 1010, 970, 855, 820, 770, 735 cm-1.
NMR: δ = 7,70-7,20 (6H, m), 6,77 (1H, d, J = 9 Hz), 3,62 (3H, s), 1,30 (9H, s).
(d) 2-Propionyl-4-t-butylanisol
Ausbeute: 40,3%.
Schmelzpunkt: 40 bis 41°C (weiße Kristalle, nicht umkristallisiert).
IR (KBr-Preßling): ν = 3040, 2965, 2945, 2900, 2875, 2845, 1670, 1610, 1580, 1500, 1460, 1410, 1400, 1370, 1300, 1270, 1210, 1190, 1180, 1140, 1110, 1080, 1040, 1030, 980, 870, 820, 815, 675, 620, 540 cm-1.
NMR: δ = 7,57 (1H, d, J = 2 Hz), 7,37 (1H, dd, F = 2 Hz), 6,85 (1H, d, J = 9 Hz), 3,83 (3H, s), 3,00 (2H, q, J = 8 Hz), 1,29 (9H, s), 1,17 (3H, t, J = 8 Hz).
MS: m/e = 220 (M⁺), 205, 191.
TLC (Cyclohexan : Äthylacetat = 9 : 1): Rf = 0,60.
(e) 2-Phenylacetyl-4-t-butylanisol
Ausbeute: 100% (nicht durch Säulenchromatographie gereinigt).
IR: ν = 3080, 3050, 2950, 2920, 2875, 1810, 1680, 1605, 1500, 1470, 1455, 1405, 1370, 1275, 1260, 1190 cm-1.
NMR: δ = 7,95 (1H, d, J = 3 Hz), 7,37 (1H, dd), 7,15 (5H, s), 6,77 (1H, d, J = 9 Hz), 4,28 (2H, s), 3,80 (3H, s), 1,27 (9H, s).
(f) 2-Chloracetyl-4-t-butylphenol
Ausbeute: 10%.
Fp. 51 bis 52°C (nicht umkristallisiert).
TLC (Methylenchlorid : Cyclohexan = 1 : 2): Rf = 0,22.
IR (KBr-Scheibe): ν = 3450, 3075, 2975, 2920, 2880, 1780, 1640, 1625, 1595, 1495, 1490, 1405, 1375, 1265, 1195, 1050, 760 cm-1.
NMR: δ = 7,55-6,72 (4H, m), 4,65 (2H, s), 1,32 (9H, s).
2-Chloracetyl-4-t-butylanisol:
Ausbeute: 6,6%.
NMR: δ = 7,85-6,73 (3H, m), 4,72 (2H, s), 3,87 (3H, s), 1,30 (9H, s).
(g) 2-Valeryl-4-t-butylanisol
Ausbeute: 100% (nicht durch Säulenchromatographie gereinigt).
TLC (Cyclohexan : Methylenchlorid = 1 : 1): Rf = 0,38.
(h) 2-Butyryl-4-t-butylanisol
Ausbeute: 85%.
TLC (Cyclohexan : Methylenchlorid = 1 : 1): Rf = 0,51.
NMR (CCl₄): δ = 7,50 (1H, d, J = 3 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 9 Hz und 3 Hz), 6,70 (1H, d, J = 9 Hz), 3,85 (3H, s), 2,85 (2H, t), 1,70 (2H, m), 1,35 (9H, s), 0,95 (3H, t).
(i) 2-Isobutyryl-4-t-butylanisol
Ausbeute: 58%.
TLC (Cyclohexan : Methylenchlorid = 1 : 1): Rf = 0,51.
NMR (CCl₄): δ = 7,37 (1H, d, J = 3 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 9 Hz und 3 Hz), 6,65 (1H, d, J = 9 Hz), 3,77 (3H, s), 3,35 (1H, m), 1,28 (9H, s), 1,05 (6H, d).
(j) 2-(3-Brompropionyl)-4-t-butylanisol
Ausbeute: 55,9%.
Fp. 125 bis 126°C (weiße Nadeln, nicht umkristallisiert).
TLC (Cyclohexan : Äthylacetat = 9 : 1): Rf = 0,40.
(k) 3-Acetyl-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol
Ausbeute: 55,9%.
TLC (Methylenchlorid): Rf = 0,63.
IR: ν = 3400, 2940, 2860, 1765, 1640, 1620, 1580, 1490, 1460, 1425, 1370, 1340, 1310, 1270, 1230, 1170, 1140, 1065, 1020, 960, 895, 780 cm-1.
NMR: δ = 11,80 (1H, s), 7,38 (1H, s), 6,55 (1H, s), 3,10-2,50 (3H, m), 2,55 (3H, s), 2,2-1,4 (4H, m), 1,27 (3H, d, J = 7 Hz).
Bezugsbeispiel 3 2-Cyclohexylcarbonyl-4-t-butylphenol
Zu 1,70 g 2-Cyclohexylcarbonyl-4-t-butylanisol (s. Bezugsbeispiel 2 (a)), das in 10 ml Eisessig gelöst war, gab man 1,0 ml Jodwasserstoffsäure (57%) und 2,0 ml Bromwasserstoffsäure (47%) und erwärmte unter Rückfluß 2 h. Die Reaktionsmischung goß man in 50 ml Eiswasser, extrahierte mit Diäthyläther, wusch den Extrakt nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumthiosulfat, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und engte bei vermindertem Druck ein. Den Rückstand chromatograpierte man auf einer Kieselgelsäule, wobei man eine Lösungsmittelmischung von Methylenchlorid und Cyclohexan (1 : 2) verwendete, und erhielt 1,54 g 2-Cyclohexylcarbonyl-4-t-butylphenol.
TLC (Methylenchlorid : Cyclohexan = 1 : 1): Rf = 0,50.
IR: ν = 2940, 2860, 1640, 1615, 1490, 1450, 1370, 1340, 1300, 1290, 1270, 1250, 1240, 1190, 1170, 980, 830, 800, 725, 660 cm-1.
NMR (CCl₄): δ = 12,13 (1H, s), 7,52 (1H, d, J = 2 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 9 Hz und 2 Hz), 6,70 (1H, d, J = 9 Hz), 3,40-2,90 (1H, breit s), 2,30-1,20 (10H, m), 1,30 (9H, s).
Auf gleiche Weise erhielt man die Verbindungen mit den nachstehenden Eigenschaften aus den entsprechenden Anisolen:
(a) 2-Benzoyl-4-t-butylphenol
Ausgangsstoff: 2-Benzoyl-4-t-butylanisol (Bezugsbeispiel 2 (b)).
Ausbeute: 89%.
TLC (Methylenchlorid : Cyclohexan = 1 : 1): Rf = 0,30.
IR: ν = 3200, 3060, 2960, 2900, 2860, 1690, 1630, 1600, 1580, 1480, 1460, 1445, 1400, 1370, 1340, 1300, 1270, 1250, 1230, 1200, 1180, 1160, 1130, 1110, 1080, 1030, 1000, 960, 910, 870, 840, 825, 765, 720, 700, 680, 660, 595 cm-1.
NMR (CCl₄): δ = 11,0 (1H, s), 7,77-7,07 (7H, m), 6,69 (1H, d, J = 9 Hz), 1,20 (9H, s).
(b) 2-(4-Brombenzoyl)-4-t-butylphenol
Ausgangsstoff: 2-(4-Brombenzoyl)-4-t-butylanisol (Bezugsbeispiel 2 (c)).
Ausbeute: 87%.
Fp. 83 bis 85°C (nicht umkristallisiert).
TLC (Methylenchlorid : Cyclohexan = 1 : 1): Rf = 0,45.
IR (KBr): ν = 3100, 2950, 2860, 1630, 1600, 1590, 1560, 1480, 1395, 1360, 1340, 1300, 1270, 1250, 1230, 1200, 1170, 1160, 1120, 1105, 1070, 1010, 960, 900, 865, 845, 830, 780, 760, 730, 710, 685, 660, 595, 565, 510, 470, 445, 415 cm-1.
NMR: δ = 11,57 (1H, s), 7,70-7,30 (6H, m), 6,90 (1H, d, J = 9 Hz), 1,27 (9H, s).
(c) 2-Propionyl-4-t-butylphenol
Ausgangsstoff: 2-Propionyl-4-t-butylanisol (Bezugsbeispiel 2 (d)).
Ausbeute: 69,6%.
TLC (Cyclohexan : Äthylacetat = 9 : 1): Rf = 0,80.
IR: ν = 3060, 2980, 2960, 2930, 2880, 1730, 1650, 1620, 1490, 1460, 1375, 1360, 1300, 1275, 1250, 1220, 1200, 1020, 975, 880, 840, 825 cm-1.
NMR (CCl₄): δ = 7,50 (1H, d, J = 2 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 2 Hz und 8 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8 Hz), 2,95 (2H, q, J = 7 Hz), 2,30 (9H, s), 1,19 (3H, t, J = 7 Hz).
(d) 2-Phenylacetyl-4-t-butylphenol
Ausgangsstoff: 2-Phenylacetyl-4-t-butylanisol (Bezugsbeispiel 2 (e)).
Ausbeute: 63,2%.
TLC (Cyclohexan : Äthylacetat = 4 : 1): Rf = 0,63.
IR: ν = 3440, 3050, 2970, 2875, 1740, 1645, 1490, 1370, 1270 cm-1.
NMR: δ = 7,72 (1H, d, J = 2 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 2 Hz und 9 Hz), 7,20 (5H, s), 6,80 (1H, d, J = 9 Hz), 4,22 (2H, s), 1,28 (9H, s).
(e) 2-Valeryl-4-t-butylphenol
Ausgangsstoff: 2-Valeryl-4-t-butylanisol (Bezugsbeispiel 2 (g)).
Ausbeute: 45%.
TLC (Methylenchlorid : Cyclohexan = 1 : 1): Rf = 0,45.
IR: ν = 3500-2200, 1950, 1850, 1720, 1640, 1610, 1580, 1480, 1460, 1360, 1290, 1260, 1230, 1180, 1100, 1010, 980, 840, 820, 780 cm-1.
NMR (CCl₄): δ = 11,85 (1H, breit s), 7,55 (1H, d, J = 3 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 9 Hz und 3 Hz), 6,70 (1H, d, J = 9 Hz), 2,90 (2H, t), 2,00-1,20 (13H, m), 0,95 (3H, t).
(f) 2-Butyryl-4-t-butylphenol
Ausgangsstoff: 2-Butyryl-4-t-butylanisol (Bezugsbeispiel 2 (h)).
Ausbeute: 81%.
TLC (Methylenchlorid : Cyclohexan = 1 : 1): Rf = 0,53.
NMR (CCl₄): δ = 11,96 (1H, s), 7,55 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 9 Hz und 2,5 Hz), 6,73 (1H, d, J = 9 Hz), 2,95 (2H, t), 1,75 (2H, m), 1,30 (9H, s), 1,00 (3H, t).
(g) 2-Isobutyryl-4-t-butylphenol
Ausgangsstoff: 2-Isobutyryl-4-t-butylanisol (Bezugsbeispiel 2 (i)).
Ausbeute: 86%.
TLC (Methylenchlorid : Cyclohexan = 1 : 1): Rf = 0,67.
IR: ν = 3400-2500, 3080, 2950, 2850, 1740, 1720, 1590, 1490, 1470, 1380, 1360, 1300, 1260, 1240, 1210, 1190, 1160, 1010, 990, 840, 820, 800, 760 cm-1.
NMR (CCl₄): δ = 11,95 (1H, s), 7,65 (1H, d, J = 3 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 9 Hz und 3 Hz), 6,72 (1H, d, J = 9 Hz), 3,52 (1H, m), 1,30 (9H, s), 1,25 (6H, d).
(h) 2-(3-Brompropionyl-4-t-butylphenol
Ausgangsstoff: 2-(3-Brompropionyl)-4-t-butylanisol (Bezugsbeispiel 2 (j)).
Ausbeute: 75,2%.
TLC (Cyclohexan : Äthylacetat = 9 : 1): Rf = 0,47.
IR: ν = 3060, 3040, 2970, 2910, 2870, 1640, 1590, 1480, 1410, 1370, 1300, 1270, 1245, 1200, 1010, 990, 840, 830 cm-1.
NMR (CCl₄): δ = 11,57 (1H, s), 7,53 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 9 Hz und 2,5 Hz), 6,79 (1H, d, J = 9 Hz), 3,57 (4H, m), 1,30 (9H, s).
MS: m/e = 286 und 284 (M⁺), 271, 269, 205, 204, 190, 189, 177, 161.
(i) 2-Trifluoracetyl-4-t-butylphenol
Ausgangsstoff: 2-Trifluoracetyl-4-t-butylanisol (nachstehendes Bezugsbeispiel 6).
Ausbeute: 70%.
TLC (Methylenchlorid : Cyclohexan = 1 : 2): Rf = 0,52.
IR: ν = 3200, 2960, 1665, 1630, 1580, 1490, 1400, 1370, 1280, 1265, 1235, 1205, 1165, 1150, 970, 870, 840, 820, 790, 720, 660, 590 cm-1.
NMR (CCl₄): δ = 1,86 (1H, s), 7,76 (1H, t, J = 2,5 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 8,5 Hz und 2,5 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,5 Hz), 1,32 (9H, s).
MS: m/e = 246 (M⁺), 231, 203, 191, 183, 177, 161, 134.
Bezugsbeispiel 4 2-(4-Methylthiobenzoyl)-4-t-butylphenol
Zu einer Natriummethoxidlösung (aus 15 ml Methanol und 0,35 g Natriummetall bei 30 bis 40°C hergestellt) gab man 2,40 ml Methylmercaptan (30%) in Methanol und rührte bei Raumtemperatur 20 min. Zu dieser Lösung gab man tropfenweise 1,67 g 2-(4-Brombenzoyl)-4-t-butylphenol (Bezugsbeispiel 3 (b)), das man in 5 ml Methanol gelöst hatte, und erwärmte unter Rückfluß 4 d. Die Reaktionsmischung säuerte man mit 1 n Salzsäure an und engte bei vermindertem Druck ein. Den Rückstand löste man in Diäthyläther, wusch mit Wasser und danach mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und engte bei vermindertem Druck ein. Den Rückstand chromatographierte man auf einer Kieselgelsäule, wobei man eine Lösungsmittelmischung von Methylenchlorid und Cyclohexan (1 : 2) verwendete, und man erhielt 0,51 g 2-(4- Methylthiobenzoyl)-4-t-butylphenol als gelbe Kristalle.
Fp.: 130 bis 104°C.
TLC (Methylenchlorid : Cyclohexan = 1 : 2): Rf = 0,22.
IR (KBr): ν = 3050, 2960, 1630, 1590, 1550, 1480, 1435, 1400, 1370, 1340, 1300, 1270, 1250, 1230, 1205, 1190, 1155, 1125, 1105, 1085, 1005, 955, 905, 865, 850, 835, 820, 785, 760, 745, 725, 695, 655, 590, 525, 510, 480, 450 cm-1.
NMR: δ = 11,60 (1H, s), 7,70-6,80 (7H, m), 2,50 (3H, s), 1,27 (9H, s).
Bezugsbeispiel 5 2-(3-Methylthiopropionyl)-4-t-butylphenol
Zu einer Mischung von 1,65 g Natriumhydrid (Gehalt 63%) und 15 ml Methanol gab man 7,2 ml Methylmercaptan (30%) in Methanol und rührte bei Raumtemperatur 15 min. Die Lösung gab man tropfenweise zu 4,289 g 2-(3-Brompropionyl)- 4-t-butylphenol (Bezugsbeispiel 3 (h)), das man in 37,6 ml Tetrahydrofuran gelöst hatte, bei Raumtemperatur zu und rührte bei der gleichen Temperatur 1 h. Die Reaktionsmischung säuerte man mit 1 n Salzsäure an und extrahierte mit Äthylacetat. Den Extrakt wusch man mit Wasser und danach mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknete über Natriumsulfat und engte bei vermindertem Druck ein. Den Rückstand chromatographierte man auf einer Kieselgelsäule, wobei man eine Lösungsmittelmischung von Cyclohexan und Äthylacetat (30 : 1) verwendete, und erhielt 2,304 g 2-(3-Methylthiopropionyl)-4-t-butylphenol als blaßgelbes Öl.
TLC (Cyclohexan : Äthylacetat = 9 : 1): Rf = 0,45.
IR: ν = 3400, 3060, 3040, 2960, 2920, 2870, 1615, 1600, 1590, 1482, 1365, 1295, 1265, 1250, 1180 cm-1.
NMR (CCl₄): δ = 11,70 (1H, s), 7,53 (1H, d, J = 2 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8 Hz und 2 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8 Hz), 3,40-3,03 (2H, m), 2,93-2,60 (2H, m), 2,10 (3H, s), 1,30 (9H, s).
MS: n/e = 252 (M⁺), 234, 205, 189, 177, 161.
Bezugsbeispiel 6 2-Trifluoracetyl-4-t-butylanisol
Zu 0,73 g Magnesium, das in 5 ml Diäthyläther suspendiert war, gab man tropfenweise unter Stickstoffatmosphäre 8,70 g 2-Jod-4-t-butylanisol (Bezugsbeispiel 1 (a)), das in 15 ml Diäthyläther gelöst war, und erwärmte unter Rückfluß 1 h. Zu dieser Lösung gab man tropfenweise 0,74 ml Trifluoressigsäure in 3 ml Diäthyläther bei Raumtemperatur zu und erwärmte unter Rückfluß 1,5 h. Die Reaktionsmischung schüttete man in Eiswasser, säuerte mit konzentrierter Schwefelsäure an und extrahierte mit Diäthyläther. Den Extrakt wusch man mit Wasser und danach mit einer gesättigten Kochsalzlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und engte bei vermindertem Druck ein. Den Rückstand chromatographierte man auf einer Kieselgelsäule, wobei man eine Lösungsmittelmischung von Methylenchlorid und Cyclohexan (1 : 2) verwendete, und erhielt 1,83 g 2-Trifluoracetyl-4-t-butylanisol als blaßgelbes Öl.
TLC (Methylenchlorid : Cyclohexan = 1 : 2): Rf = 0,55.
IR: ν = 2960, 2900, 2870, 1715, 1610, 1580, 1500, 1460, 1440, 1410, 1370, 1290, 1270, 1180, 1160, 1110, 1025, 980, 960, 855, 825, 785, 750, 675 cm-1.
NMR (CCl₄): δ = 7,60-7,33 (2H, m), 6,80 (1H, d, J = 9 Hz), 3,83 (3H, s), 1,30 (9H, s).
MS: m/e = 260 (M⁺), 245, 217, 205, 191, 175, 148, 133.
Bezugsbeispiel 7 2-Propionyl-4-t-butylphenol
Zu 28 g 4-t-Butylphenylpropionat in 70 ml Nitrobenzol gab man 30 ml (51,8 g) Titantetrachlorid tropfenweise zu. Nach Beendigung der Zugabe rührte man bei 50°C 5 h, schüttete danach in 100 ml Eiswasser, extrahierte mit Diäthyläther, wusch die Ätherschicht nacheinander mit Wasser und einer wäßrigen Natriumchloridlösung, trocknete sie und entfernte das Lösungsmittel. Nach Abdestillieren des Nitrobenzols destillierte man den Rückstand und erhielt 26 g 2-Propionyl-4-t-butylphenol mit einem Siedepunkt von 119 bis 122°C/8 mbar.
Die TLC-Werte, IR- und NMR-Spektren des Produktes waren die gleichen wie in Bezugsbeispiel 3 (c).
Beispiel 1 2-Acetyl-4-t-butyl-6-(N-chloracetylaminomethyl)-phenol
Zu 2,88 g 2-Acetyl-4-t-butylphenol (Bezugsbeispiel 2), das in 20 ml einer Lösungsmittelmischung aus Eisessig und konzentrierter Schwefelsäure (10 : 1) gelöst war, gab man 2,78 g N- Hydroxymethylchloracetamid bei Raumtemperatur und rührte bei 60°C 2 h. Die Reaktionsmischung schüttete man in 100 ml Eiswasser, extrahierte mit Diäthyläther, wusch den Extrakt nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und engte bei vermindertem Druck ein. Den Rückstand chromatographierte man auf einer Kieselgelsäule, wobei man eine Lösungsmittelmischung von Methylenchlorid und Äthylacetat (50 : 1) verwendete, und erhielt 3,83 g 2-Acetyl-4-t-butyl-6-(N-chloracetylaminomethyl)-phenol.
TLC (Methylenchlorid : Äthylacetat = 10 : 1): Rf = 0,60.
IR: ν = 3300, 3080, 2960, 2870, 1740, 1680-1640, 1540, 1460, 1370, 1330, 1280, 1245, 1150, 1120, 1030, 980, 930, 885, 825, 790, 650 cm-1.
NMR: δ = 12,50 (1H, s), 7,57 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,20 (1H, breit s), 4,48 (2H, d, J = 6 Hz), 4,00 (2H, s), 2,63 (3H, s), 1,30 (9H, s).
Auf gleiche Weise erhielt man die Verbindungen mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften aus den entsprechenden Phenolen.
(a) 2-Cyclohexylcarbonyl-4-t-butyl-6-(N-chloracetylaminomethyl)-phenol
Ausgangsstoff: 2-Cyclohexylcarbonyl-4-t-butylphenol (Bezugsbeispiel 3).
Ausbeute: 62%.
TLC (Methylenchlorid): Rf = 0,20.
IR (CHCl₃): ν = 3420, 2950, 2860, 1670, 1635, 1530, 1450, 1410, 1370, 1340, 1275, 1245, 1140, 1080 cm-1.
NMR (CCl₄): δ = 12,77 (1H, s), 7,47 (1H, d, J = 2 Hz), 7,37 (1H, d, J = 2 Hz), 7,30-6,90 (1H, breit s), 4,33 (2H, d, J = 2 Hz), 3,85 (2H, s), 3,40-3,00 (1H, breit s), 2,20-1,20 (10H, m), 1,31 (9H, s).
(b) 2-Benzoyl-4-t-butyl-6-(N-Chloracetylaminomethyl)-phenol
Ausgangsstoff: 2-Benzoyl-4-t-butylphenol (Bezugsbeispiel 3 (a)).
Ausbeute: 78%.
TLC (Methylenchlorid): Rf = 0,20.
NMR: δ = 12,20 (1H, s), 7,70-7,10 (8H, m), 4,50 (2H, d, J = 6 Hz), 3,98 (2H, s), 1,20 (9H, s).
(c) 2-(4-Brombenzoyl)-4-t-butyl-6-(N-chloracetylaminomethyl)-phenol
Ausgangsstoff: 2-(4-Brombenzoyl)-4-t-butylphenol (Bezugsbeispiel 3 (b)).
Ausbeute: 63%.
Fp. 52 bis 55°C (nicht umkristallisiert).
IR (KBr): ν = 3300, 3060, 2960, 1660, 1625, 1590, 1530, 1450, 1395, 1370, 1340, 1275, 1250, 1180, 1070, 995, 830, 790 cm-1.
NMR: δ = 7,70-7,07 (8H, m), 4,48 (2H, d, J = 6 Hz), 3,97 (2H, s), 1,23 (9H, s).
MS: m/e = 438, 423, 403, 361, 330, 204, 189, 183, 173, 155.
(d) 2-Propionyl-4-t-butyl-6-(N-chloracetylamiomethyl)-phenol
Ausgangsstoff: 2-Propionyl-4-t-butylphenol (Bezugsbeispiel 3 (c)).
Ausbeute: 65,3%.
TLC (Cyclohexan : Äthylacetat = 4 : 1): Rf = 0,25.
IR: ν = 3290, 3080, 3050, 2960, 2900, 2870, 1660, 1640, 1540, 1530, 1455, 1365, 1270, 1230, 1100, 820 cm-1.
NMR (CCl₄-Lösung): δ = 12,5 (1H, s), 7,50 (1H, d, J = 2 Hz), 7,39 (1H, d, J = 2 Hz), 7,35-7,00 (1H, breit s), 4,35 (2H, d, J = 6 Hz), 3,86 (2H, d), 2,97 (2H, q, J = 8 Hz), 1,29 (9H, s), 1,22 (3H, t, J = 8 Hz).
MS: n/e = 311 (M⁺), 276, 246, 234, 218, 203, 189, 162, 161.
(e) 2-Phenylacetyl-4-t-butyl-6-(N-chloracetylaminomethyl)-phenol
Ausgangsstoff: 2-Phenylacetyl-4-t-butylphenol (Bezugsbeispiel 3 (d)).
Ausbeute: 57,9%.
TLC (Äthylacetat : Cyclohexan = 1 : 2): Rf = 0,34.
IR: ν = 3425, 3300, 3075, 3045, 2975, 2945, 1670, 1640, 1535, 1455, 1370, 1280, 1250, 1230, 1080 cm-1.
NMR: δ = 7,72 (1H, d, J = 2 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2 Hz), 7,23 (5H, s), 4,45 (2H, d, J = 6 Hz), 4,27 (2H, s), 3,98 (2H, s), 1,30 (9H, s).
(f) 2-Chloracetyl-4-t-butyl-6-(N-chloracetylaminomethyl)-phenol
Ausgangsstoff: 2-Chloracetyl-4-t-butylphenol (Bezugsbeispiel 2 (f)).
Ausbeute: 24,6%.
IR: ν = 3400, 3300, 2940, 2860, 2800-2100, 1735, 1710, 1660, 1535, 1455, 1370, 1330, 1225, 1205, 1000 cm-1.
NMR: δ = 7,77-7,37 (3H, m), 7,37-6,97 (1H, breit s), 4,65 (2H, s), 4,47 (2H, d, J = 6 Hz), 3,97 (2H, s), 1,30 (9H, s).
(g) 2-(4-Methylthiobenzoyl)-4-t-butyl-6-(N-chloracetylaminomethyl)-pheno-l
Ausgangsstoff: 2-(4-Methylthiobenzoyl)-4-t-butylphenol (Bezugsbeispiel 4).
Ausbeute: 54%.
Fp. 154 bis 157°C (nicht umkristallisiert).
IR (KBr): ν = 3400, 3270, 3080, 2970, 1680, 1625, 1600, 1555, 1460, 1405, 1375, 1345, 1320, 1290, 1255, 1190, 1100, 1045, 1010, 850, 800, 670, 620, 595, 510 cm-1.
NMR: δ = 7,90-7,06 (7H, m), 4,52 (2H, d, J = 6 Hz), 4,02 (2H, s), 2,53 (3H, s), 1,25 (9H, s).
(h) 2-Valeryl-4-t-butyl-6-(N-chloracetylaminomethyl)-phenol
Ausgangsstoff: 2-Valeryl-4-t-butylphenol (Bezugsbeispiel 3 (e)).
Ausbeute: 60%.
TLC (Methylenchlorid): Rf = 0,26.
IR: ν = 3300, 3050, 2950, 2850, 1670, 1640, 1540, 1480, 1370, 1270, 1220, 1080, 1050, 830, 790, 770, 740 cm-1.
NMR (CCl₄): δ = 12,40 (1H, s), 7,50 (1H, d, J = 3 Hz), 7,40 (1H, d, J = 3 Hz), 7,40-6,70 (1H, breit s), 4,40 (2H, d), 3,90 (2H, s), 2,90 (2H, t), 1,30 (9H, s), 0,95 (3H, t).
(i) 2-Butyryl-4-t-butyl-6-(N-chloracetylaminomethyl)-phenol
Ausgangsstoff: 2-Butyryl-4-t-butylphenol (Bezugsbeispiel 3 (f)).
Ausbeute: 82%.
TLC (Methylenchlorid): Rf = 0,29.
NMR (CCl₄): δ = 12,50 (1H, s), 7,52 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,42-6,70 (1H, breit s), 4,35 (2H, d), 3,87 (2H, s), 2,92 (2H, t), 2,05-1,50 (2H, m), 1,30 (9H, s), 1,05 (3H, t).
(j) 2-Isobutyryl-4-t-butyl-6-(N-chloracetylaminomethyl)-phenol
Ausgangsstoff: 2-Isobutyryl-4-t-butylphenol (Bezugsbeispiel 3 (g)).
Ausbeute: 69%.
TLC (Methylenchlorid): Rf = 0,42.
IR: ν = 3420, 3300, 3080, 2950, 2850, 1680, 1640, 1610, 1530, 1470, 1370, 1280, 1240, 1070, 790, 770 cm-1.
NMR (CCl₄): δ = 12,50 (1H, s), 7,53 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,39 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,30-6,70 (1H, breit s), 4,32 (2H, d), 3,85 (2H, s), 3,50 (1H, m), 1,30 (9H, s), 1,25 (6H, d).
(k) 2-(3-Methylthiopropionyl)-4-t-butyl-6-(N-chloracetylaminomethyl)- phenol
Ausgangsstoff: 2-(3-Methylthiopropionyl)-4-t-butylphenol (Bezugsbeispiel 5).
Ausbeute: 41,1%.
TLC (Cyclohexan : Äthylacetat = 4 : 1): Rf = 0,24.
IR: ν = 3275, 3070, 2960, 2910, 2860, 1675, 1640, 1575, 1410, 1370, 1275, 1240, 850, 810, 735 cm-1.
NMR: δ = 7,60 (1H, d), 7,50 (1H, d), 4,50 (2H, d), 4,00 (2H, s), 3,50-3,17 (2H, m), 3,03-2,66 (2H, m), 3,17 (3H, s), 1,33 (9H, s).
MS: m/e = 357 (M⁺), 339, 322, 310, 294, 274, 246, 232, 217, 201, 189.
(l) 2-Trifluoracetyl-4-t-butyl-6-(N-chloracetylaminomethyl)-phenol
Ausgangsstoff: 2-Trifluoracetyl-4-t-butylphenol (Bezugsbeispiel 3 (i)).
Ausbeute: 32%.
TLC (Methylenchlorid : Cyclohexan = 2 : 1): Rf = 0,12.
IR: ν = 3270, 2960, 1740, 1665, 1535, 1460, 1370, 1270, 1205, 1150, 1045, 1010, 840, 795, 720 cm-1.
NMR (CCl₄): δ = 7,83-7,67 (2H, m), 7,25 (1H, breit s), 4,47 (2H, d, J = 6,5 Hz), 3,96 (2H, s), 1,33 (9H, s).
MS: m/e = 351 (M⁺), 336, 316, 299, 274, 259, 243.
(m) 1-(N-Chloracetylamiomethyl)-3-acetyl-5-methyl-5,6,7,8- tetrahydro-2-naphthol
Ausgangsstoff: 3-Acetyl-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol (Bezugsbeispiel 2 (k)).
Ausbeute: 51%.
Fp. 156 bis 157°C (nicht umkristallisiert).
TLC (Methylenchlorid): Rf = 0,27.
IR (KBr): ν = 3310, 2940, 2860, 1640, 1535, 1460, 1420, 1375, 1335, 1320, 1300, 1280, 1260, 1230, 1160, 1090, 1055, 1020, 975, 960, 890, 810, 790, 680, 640, 590, 550, 510, 420 cm-1.
NMR: δ = 12,40 (1H, s), 7,40 (1H, s), 7,13 (1H, breit s), 4,49 (2H, d, J = 6 Hz), 3,93 (2H, s), 3,10-2,60 (3H, m), 2,55 (3H, s), 2,10-1,50 (4H, m), 1,27 (3H, d, J = 7 Hz).
Beispiel 2 2-Acetyl-4-t-butyl-6-aminomethylphenolhydrochlorid
Zu 1,49 g 2-Acetyl-4-t-butyl-6-(N-chloracetylaminomethyl)- phenol (Beispiel 1), das in 10 ml Äthanol gelöst war, gab man 4,0 ml konzentrierte Salzsäure und erwärmte unter Rückfluß 20 h. Die Reaktionsmischung engte man bei vermindertem Druck ein, kristallisierte den Rückstand aus Methanol/Diätyläther um und erhielt 1,19 g 2-Acetyl-4-t-butyl-6-aminomethylphenolhydrochlorid als weiße Nadeln.
Fp. 191 bis 193°C.
TLC (n-Butanol : Eisessig : Wasser = 5 : 2 : 3): Rf = 0,73.
IR (KBr): ν = 3400, 2960, 1640, 1615, 1470, 1450, 1370, 1330, 1280, 1250, 1150, 1130, 990, 885, 820, 770, 645, 630 cm-1.
NMR (CD₃OD): δ = 7,70 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,55 (1H, d, J = 2,5 Hz), 4,75 (4H, breit s), 4,10 (2H, s), 2,60 (3H, s), 1,33 (9H, s).
Auf gleiche Weise erhielt man die Verbindungen mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften aus den entsprechenden N-Chloracetylaminomethylverbindungen.
(a) 2-Cyclohexylcarbonyl-4-t-butyl-6-aminomethylphenolhydrochlorid
Ausgangsstoff: 2-Cyclohexylcarbonyl-4-t-butyl-6-(N-chloracetylaminomethyl)- phenol (Beispiel 1 (a)).
Ausbeute: 67%.
Fp. 205 bis 209°C (weiße und amorphe Kristalle).
TLC (Äthylacetat : Essigsäure : Wasser = 3 : 1 : 1): Rf = 0,64.
IR (KBr): ν = 3350, 3250, 3170, 2930, 2850, 1640, 1630, 1600, 1550, 1470, 1450, 1425, 1370, 1335, 1320, 1300, 1290, 1250, 1225, 1180, 1140, 1010, 895 cm-1.
NMR (CD₃OD): δ = 7,90 (1H, d, J = 2 Hz), 7,70 (1H, d, J = 2 Hz), 4,17 (2H, s), 3,30 (1H, m), 2,10-1,30 (10H, m), 1,37 (9H, s).
(b) 2-Benzoyl-4-t-butyl-6-Aminomethylphenolhydrochlorid
Ausgangsstoff: 2-Benzoyl-4-t-butyl-6-(N-Chloracetylaminomethyl)- phenol (Beispiel 1 (b)).
Ausbeute: 92%.
Fp. 227 bis 228°C (gelbe amorphe Kristalle).
TLC (n-Butanol : Eisessig : Wasser = 5 : 2 : 3): Rf = 0,82.
IR (KBr): ν = 3400, 2950, 2860, 2620, 1630, 1600, 1560, 1510, 1475, 1465, 1445, 1395, 1390, 1370, 1340, 1325, 1290, 1280, 1250, 1180, 1130, 1080, 1040, 1010, 970, 935, 900, 880, 860, 830, 815, 800, 765, 715, 695, 665, 640, 600, 540, 520, 490 cm-1.
NMR (Dimethylsulfoxid - d₆): δ = 7,80-7,27 (7H, m), 4,03 (2H, s), 1,23 (9H, s).
(c) 2-(4-Brombenzoyl)-4-t-butyl-6-aminomethylphenolhydrochlorid
Ausgangsstoff: 2-(4-Brombenzoyl)-4-t-butyl-6-(N-chloracetylaminomethyl)- phenol (Beispiel 1 (c)).
Ausbeute: 89%.
Fp. 240 bis 245°C (gelbe amorphe Kristalle).
IR (KBr): ν = 3400, 3000, 2960, 1630, 1600, 1590, 1560, 1500, 1470, 1450, 1395, 1365, 1340, 1330, 1280, 1250, 1180, 1130, 1070, 1000, 900, 880, 850, 830, 810, 785, 740, 685 cm-1.
NMR (CD₃OD + Dimethylsulfoxid - d₆): δ = 7,83-7,33 (6H, m), 4,07 (2H, s), 1,27 (9H, s).
(d) 2-Propionyl-4-t-butyl-6-aminomethylphenolhydrochlorid
Ausgangsstoff: 2-Propionyl-4-t-butyl-6-(N-chloracetylaminomethyl)- phenol (Beispiel 1 (d)).
Ausbeute: 48,3%.
Fp. 182 bis 184°C (weiße amorphe Kristalle).
TLC (Äthylacetat : Essigsäure : Wasser = 3 : 1 : 1): Rf = 0,85.
IR (KBr): ν = 3400, 3200, 3080, 3040, 2960, 2920, 1630, 1610, 1570, 1500, 1450, 1380, 1360, 1290, 1270, 1230, 1090, 1055, 815, 780 cm-1.
NMR (CD₃OD): δ = 7,85 (1H, d, J = 2 Hz), 7,65 (1H, d, J = 2 Hz), 4,13 (2H, s), 3,15 (2H, q, J = 7 Hz), 1,36 (9H, s), 1,19 (3H, t, J = 7 Hz).
MS: m/e = 235 (M⁺), 220, 218, 206, 203, 189, 178, 163, 162.
(e) 2-Phenylacetyl-4-t-butyl-6-aminomethylphenolhydrochlorid
Ausgangsstoff: 2-Phenylacetyl-4-t-butyl-6-(N-chloracetylaminomethyl)- phenol (Beispiel 1 (e)).
Ausbeute: 70,1%.
Fp. 196 bis 198°C (blaß-gelbe Nadeln).
TLC (Äthylacetat : Essigsäure : Wasser = 3 : 1 : 1): Rf = 0,88.
IR (KBr): ν = 3430, 2980, 2900, 1640, 1620, 1475, 1460, 1375, 1350, 1290, 1255, 1180, 1135, 725 cm-1.
NMR (Dimethylsulfoxid - d₆): δ = 7,93 (1H, d, J = 2 Hz), 7,83 (1H, d, J = 2 Hz), 7,25 (5H, s), 4,48 (2H, s), 3,98 (2H, s), 1,30 (9H, s).
(f) 2-Chloracetyl-4-t-butyl-6-aminomethylphenolhydrochlorid
Ausgangsstoff: 2-Chloracetyl-4-t-butyl-6-(N-chloracetylaminomethyl)- phenol (Beispiel 1 (f)).
Ausbeute: 64,4%.
Fp. 160°C (Zersetzung) (blaß-gelbe amorphe Kristalle).
TLC (Äthylacetat : Essigsäure : Wasser = 3 : 1 : 1): Rf = 0,76.
IR (KBr): ν = 3425, 2970, 2900, 2870, 2850-2200, 1660, 1640, 1615, 1460, 1275, 1230 cm-1.
NMR (CD₃OD): δ = 7,82 (1H, d, J = 2 Hz), 7,70 (1H, d, J = 2 Hz), 4,93 (2H, s), 4,15 (2H, s), 1,35 (9H, s).
(g) 2-(4-Methylthiobenzoyl)-4-t-butyl-6-aminomethylphenolhydrochlorid
Ausgangsstoff: 2-(4-Methylthiobenzoyl)-4-t-butyl-6-(N-chloracetylaminomethyl)- phenol (Beispiel 1 (g)).
Ausbeute: 86,5%.
Fp. 205 bis 208°C (gelblich grüne amorphe Kristalle).
TLC (Äthylacetat : Essigsäure : Wasser = 3 : 1 : 1): Rf = 0,86.
IR (KBr): ν = 3400, 2960, 1635, 1595, 1570, 1515, 1470, 1455, 1405, 1370, 1345, 1330, 1295, 1280, 1250, 1180, 1140, 1095, 1035, 1010, 960, 900, 890, 855, 840, 815, 790 cm-1.
NMR (CD₃OD): δ = 7,90-7,15 (6H, m), 4,20 (2H, s), 2,53 (3H, s), 1,27 (9H, s).
(h) 2-Valeryl-4-t-butyl-6-aminomethylphenolhydrochlorid
Ausgangsstoff: 2-Valeryl-4-t-butyl-6-(N-chloracetylaminomethyl)- phenol (Beispiel 1 (h)).
Ausbeute: 68%.
Fp. 187 bis 190°C (weiße amorphe Kristalle).
TLC (Butanol : Essigsäure : Wasser = 5 : 2 : 3): Rf = 0,75.
IR (KBr): n = 3200-2500, 2950, 2850, 1650, 1620, 1450, 1410, 1380, 1360, 1340, 1290, 1270, 1230, 1130, 1100, 890, 820, 780 cm-1.
NMR (CD₃OD): δ = 7,98 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,78 (1H, d, J = 2,5 Hz), 4,20 (2H, s), 3,10 (2H, t), 2,10-1,25 (13H, m), 0,98 (3H, t).
(i) 2-Butyryl-4-t-butyl-6-aminomethylphenolhydrochlorid
Ausgangsstoff: 2-Butyryl-4-t-butyl-6-(N-chloracetylaminomethyl)- phenol (Beispiel 1 (i)).
Ausbeute: 56%.
Fp. 197 bis 200°C (weiße amorphe Kristalle).
TLC (Butanol : Essigsäure : Wasser = 5 : 2 : 3): Rf = 0,81.
NMR (CD₃OD): δ = 7,89 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,80 (1H, d, J = 2,5 Hz), 3,10 (2H, t), 2,01-1,60 (2H, m), 1,37 (9H, s), 1,02 (3H, t).
(j) 2-Isobutyryl-4-t-butyl-6-aminomethylphenolhydrochlorid
Ausgangsstoff: 2-Isobutyryl-4-t-butyl-6-(N-chloracetylaminomethyl)- phenol (Beispiel 1 (j)).
Ausbeute: 26%.
Fp. 180 bis 192°C (weiße Nadeln).
TLC (Butanol : Essigsäure : Wasser = 5 : 2 : 3): Rf = 0,85.
IR (KBr): ν = 3450, 2950, 2850, 3300-2500, 1640, 1610, 1470, 1370, 1280, 1240, 1130, 1100, 1060, 1040, 940, 900, 840, 820, 800 cm-1.
NMR (CD₃OD): δ = 8,00 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,5 Hz), 4,20 (2H, s), 3,78 (1H, m), 1,36 (9H, s), 1,23 (6H, d).
(k) 2-(3-Methylthiopropionyl)-4-t-butyl-6-aminomethylphenolhydrochlorid
Ausgangsstoff: 2-(3-Methylthiopropionyl)-4-t-butyl-6-(N- chloracetylaminomethyl)-phenol (Beispiel 1 (k)).
Ausbeute: 38,1%.
Fp. 162 bis 163°C (blaß-gelbe amorphe Kristalle).
TLC (man verwendete die organische Phase einer Mischung aus Diäthyläther : Essigsäure : Wasser = 3 : 1 : 1): Rf = 0,72.
IR (KBr): ν = 3425, 3060, 3030, 2980, 2940, 1640, 1620, 1475, 1450, 1375, 1280, 1125, 1105 cm-1.
NMR (CD₃OD + CCl₄): δ = 7,67 (2H, s), 4,08 (2H, s), 3,56-2,66 (4H, m), 2,10 (3H, s), 1,30 (9H, s).
MS: m/e = 281 (M⁺), 264, 246, 233, 190, 175, 162.
(l) 2-Trifluoracetyl-4-t-butyl-6-aminomethylphenolhydrochlorid
Ausgangsstoff: 2-Trifluoracetyl-4-t-butyl-6-(N-chloracetylaminomethyl)- phenol (Beispiel 1 (l)).
Ausbeute: 83%.
Fp. 180 bis 186°C (gelbe amorphe Kristalle).
TLC (Äthylacetat : Essigsäure : Wasser = 3 : 1 :1): Rf = 0,70.
IR (KBr): ν = 2950, 2860, 1670, 1610, 1460, 1395, 1385, 1370, 1330, 1280, 1210, 1150, 1040, 1020, 790, 720, 690 cm-1.
NMR (CD₃OD): δ = 7,56-7,38 (2H, m), 4,16 (2H, s), 1,31 (9H, s).
(m) 1-Aminomethyl-3-acetyl-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphtholhydrochlorid
Ausgangsstoff: 1-(N-Chloracetylaminomethyl)-3-acetyl-5- methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol (Beispiel 1 (m)).
Ausbeute: 90%.
Fp. 230°C (Zersetzung) (blaß-gelbe amorphe Kristalle).
TLC (Butanol : Essigsäure : Wasser = 5 : 2 : 3): Rf = 0,75.
IR (KBr): ν = 3400, 2900, 1635, 1485, 1460, 1420, 1370, 1310, 1280, 1230, 1165, 1110, 880, 780 cm-1.
NMR (CDCl₃ + CD₃OD): δ = 7,63 (1H, s), 4,67 (4H, s), 4,13 (2H, s), 2,85 (3H, m), 2,60 (3H, s), 2,30-1,50 (4H, m), 1,30 (4H, d, J = 7 Hz).
MS: m/e = 233 (M⁺), 216, 201, 173.
Beispiel 3 2-Nicotinyl-4-t-butyl-6-aminomethylphenol (a) 2-[1′-Hydroxy-1′-(3-pyridyl)-methyl]-4-t-butylanisol
270 mg Magnesium suspendierte man in 2 ml wasserfreiem Diäthyläther und 0,5 ml einer Lösung von 2-Jod-4-t-butylanisol (die man durch Auflösen von 2,90 g des Anisols in 5 ml Diäthyläther hergestellt hatte), worauf man die Mischung erwärmte und die Reaktion einleitete. Nach Zugabe der restlichen Ätherlösung des Anisols begann die Mischung zu sieden. Die Mischung erwärmte man unter Rückfluß 30 min, kühlte danach auf 0°C und gab 1,03 ml Nicotinaldehyd in 5 ml Diäthyläther tropfenweise zu. Nach 1stündigem Rühren bei 0°C gab man eine gesättigte wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid zu und extrahierte mit Äthylacetat. Die Äthylacetatschicht wusch man nacheinander mit Wasser und wässeriger Natriumchloridlösung, trocknete und engte ein. Den Rückstand chromtographierte man auf einer Kieselgelsäule, wobei man eine Lösungsmittelmischung von Methylenchlorid und Äthylacetat (1 : 1) verwendete, und erhielt 1,76 g 2-[1′-Hydroxy-1′-(3-pyridyl)-methyl]-4-t-butylanisol.
TLC (Methylenchlorid : Äthylacetat = 1 : 2): Rf = 0,20.
IR (KBr): ν = 3180, 2950, 1610, 1595, 1500, 1460, 1430, 1365, 1280, 1250, 1185, 1135, 1110, 1055, 1030, 845, 805 cm-1.
NMR (CDCl₃): δ = 8,03-8,43 (2H, m), 6,83-7,70 (4H, m), 6,60 (1H, d, J = 8 Hz), 5,90 (1H, s), 3,85-4,60 (1H, breit), 3,63 (3H, s), 1,27 (9H, s).
(b) 2-Nicotinyl-4-t-butylanisol
1,67 g der Verbindung von Beispiel 3 (a) löste man in 200 ml Methylenchlorid, gab 15 g Mangandioxid zu und rührte danach 1,5 h. Die Mischung filtrierte man, engte das Filtrat ein und erhielt 1,61 g 2-Nicotinyl-4-t-butylanisol.
TLC (Methylenchlorid : Äthylacetat = 1 : 2): Rf = 0,60.
IR: ν = 2960, 1660, 1610, 1590, 1500, 1460, 1420, 1405, 1370, 1335, 1310, 1260, 1180, 1135, 1105, 1025, 970, 855, 820 cm-1.
NMR (CDCl₃): δ = 8,77 (1H, d, J = 2 Hz), 8,50-8,72 (1H, dd, J = 2 Hz, 5 Hz), 7,87-8,17 (1H, m), 7,10-7,60 (3H, m), 6,70-7,00 (1H, d, J = 8 Hz), 3,62 (3H, s), 1,30 (9H, s).
MS: m/e = 269 (M⁺).
(c) 2-Nicotinyl-4-t-butylphenol
1,56 g der Verbindung von Beispiel 3 (b) löste man in 6 ml Essigsäure und gab 1,2 ml Jodwasserstoffsäure (57%) und 1,0 ml Bromwasserstoffsäure (47%) zu und erwärmte danach unter Rückfluß 30 h. Die Mischung engte man unter vermindertem Druck ein, gab Wasser zu und extrahierte mit Äthylacetat. Den Äthylacetatextrakt wusch man mit Wasser, trocknete, engte ein, chromatographierte den Rückstand auf einer Kieselgelsäule, wobei man eine Lösungsmittelmischung von Methylenchlorid und Äthylacetat (20 : 1) verwendete, und erhielt 510 mg 2-Nicotinyl- 4-t-butylphenol.
TLC (Methylenchlorid : Äthylacetat = 1 : 2): Rf = 0,65.
NMR (CDCl₃): δ = 11,50 (1H, s), 8,53-8,85 (2H, m), 7,70-8,00 (1H, m), 7,05-7,60 (3H, m), 6,83 (1H, d, J = 8 Hz), 1,23 (9H, s).
MS: m/e = 255 (M⁺).
(d) 2-Nicotinyl-4-t-butyl-6-(N-alpha-chloracetaminomethyl)- phenol
450 mg der Verbindung von Beispiel 3 (c) löste man in 2 ml einer Mischung von Essigsäure und Schwefelsäure (1 : 1 auf Volumenbasis) und gab 330 mg N-Hydroxymethyl-α- chloracetamid zu. Die Mischung rührte man danach bei 60°C 2 h und bei 80°C 1 h, schüttete sie in Wasser, extrahierte mit Äthylacetat, wusch die Äthylacetatschicht nacheinander mit Wasser und wässeriger Natriumchloridlösung, trocknete und engte ein. Den Rückstand chromatographierte man auf einer Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Äthylacetat (5 : 1) und erhielt 390 mg 2-Nicotinyl-4-t-butyl-6-(N-α-chloracetaminomethyl)-phenol.
TLC (Methylenchlorid : Äthylacetat = 1 : 2): Rf = 0,30.
IR (CHCl₃): ν = 3430, 2960, 1670, 1630, 1590, 1530, 1460, 1415, 1370, 1345, 1275, 1250, 1130, 1100, 1055, 1020, 995 cm-1.
NMR (CDCl₃): δ = 12,10 (1H, s), 8,47-8,85 (2H, m), 7,70-8,00 (1H, m), 7,10-7,60 (4H, m), 4,48 (2H, d, J = 6 Hz), 3,98 (2H, s), 1,23 (9H, s).
MS: m/e = 360 (M⁺).
(e) 2-Nicotinyl-4-t-butyl-6-aminomethylphenolhydrochlorid
370 mg der Verbindung von Beispiel 3 (d) löste man in 2 ml Äthanol, gab 1,5 ml konzentrierte Salzsäure zu und erwärmte danach unter Rückfluß 24 h. Den Rückstand löste man in einer geringen Menge Methanol und gab Diäthyläther zu. Die ausgefallenen Kristalle filtrierte man ab und erhielt 290 mg 2-Nicotinyl-4-t-butyl-6-aminomethylphenolhydrochlorid als gelbe Kristalle.
Fp. 158 bis 163°C.
IR (KBr): ν = 3400, 2960, 1630, 1460, 1370, 1350, 1260, 1195, 1120, 1015, 900, 830 cm-1.
NMR (CD₃OD): δ = 9,20-9,30 (1H, m), 9,05-9,20 (1H, m), 8,80-9,05 (1H, m), 8,20-8,45 (1H, m), 7,95 (1H, d, J = 2 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2 Hz), 4,29 (2H, s), 1,32 (9H, s).
Beispiel 4 1-Propionyl-3-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphtholhydrochlorid (a) 1-Propionyl-3-acetylaminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthol
1,45 g 3-Propionyl-3-acetylaminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthylpropionat löste man in 5 ml Methylenchlorid und gab 2,0 g Aluminiumchlorid zu. Nachdem sich eine homogene Lösung gebildet hatte, destillierte man das Methylenchlorid ab, während die Temperatur anstieg, und erwärmte die Lösung bei 100°C 10 min. Nach dem Abkühlen gab man Wasser zu und extrahierte mit Äthylacetat. Die Äthylacetatschicht wusch man nacheinander mit Wasser, wässeriger Natriumbicarbonatlösung und wässeriger Natriumchloridlösung, trocknete und engte ein. Den Rückstand chromatographierte man auf einer Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Äthylacetat (10 : 1) und erhielt 640 mg 1-Propionyl-3-acetylaminomethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol.
Fp. 136 bis 140°C.
TLC (Methylenchlorid : Äthylacetat = 4 : 1): Rf = 0,57.
IR (KBr): ν = 3300, 3100, 2980, 2930, 2890, 2860, 1700, 1610, 1560, 1470, 1410, 1380, 1365, 1295, 1270, 1245, 1120, 1075, 1050, 1020, 950 cm-1.
NMR (CDCl₃): δ = 9,93 (1H, s), 6,79 (1H, s), 6,70-7,05 (1H, breit), 4,20 (2H, d, J = 6,5 Hz), 2,84 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,40-2,80 (4H, m), 2,20 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,50-1,90 (4H, m), 1,14 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,08 (3H, t, J = 7,5 Hz).
MS: n/c = 289 (M⁺).
(b) 1-Propionyl-3-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphtholhydrochlorid
Zu 400 mg der Verbindung von Beispiel 4 (a) gab man 2 ml Methanol und 1 ml konzentrierte Salzsäure, worauf man 15 h unter Rückfluß kochte. Die Mischung engte man ein, wusch den Rückstand mit Diäthyläther und löste ihn in Methanol. Man gab Aktivkohle zu und filtrierte danach. Man gab Diäthyläther zu dem Filtrat, filtrierte die ausgefallenen Kristalle ab und erhielt 160 mg 1-Propionyl-3-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro- 2-naphtholhydrochlorid.
IR (KBr): ν = 3100, 2940, 1695, 1580, 1500, 1470, 1435, 1380, 1355, 1250, 1120, 1080, 945 cm-1.
NMR (CD₃OD+CDCl₃): δ = 7,14 (1H, s), 4,10 (2H, s), 2,89 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,40-3,00 (4H, m), 1,50-2,00 (4H, m), 1,18 (3H, t, J = 7,5 Hz).
MS: m/e = 233 (M⁺).
Beispiel 5 1-Acetyl-3-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphtholhydrochlorid (a) 1-Acetyl-3-acetylaminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol
1,30 g 3-Acetylaminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylacetat löste man in 5 ml Methylenchlorid und gab 2,0 g Aluminiumchlorid zu. Die erhaltene Mischung arbeitete man darauf auf gleiche Weise wie in Beispiel 3 auf und erhielt 260 mg 1-Acetyl-3-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphtholhydrochlorid.
TLC (Methylenchlorid : Äthylacetat = 1 : 1): Rf = 0,50.
IR (KBr): ν = 3250, 3100, 2920, 1700, 1610, 1440, 1380, 1360, 1310, 1270, 1245, 1155, 1105, 1020, 710 cm-1.
NMR (CDCl₃): δ = 10,17 (1H, s), 6,77 (1H, s), 6,50-7,10 (1H, breit), 4,17 (2H, d, J = 6 Hz), 2,40-3,00 (4H, m), 2,50 (3H, s), 1,93 (3H, s), 1,50-2,10 (4H, m).
(b) 1-Acetyl-3-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naptholhydrochlorid
195 mg der gemäß 5 (a) erhaltenen Verbindung löste man in 3 ml Äthanol, gab 0,5 ml konzentrierte Salzsäure zu und erwärmte danach unter Rückfluß 16 h. Die Reaktionsmischung engte man unter vermindertem Druck ein, wusch den Rückstand mit Diäthyläther und löste in einer geringen Menge Methanol. Die Lösung filtrierte man und gab Diäthyläther zu dem Filtrat zu. Die ausgefallenen Kristalle filtrierte man ab, kristallisierte sie aus Methanol/Diäthyläther um und erhielt 130 mg 1-Acetyl-3-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphtholhydrochlorid.
NMR (CD₃OD+CCl₄): δ = 7,16 (1H, s), 4,07 (2H, s), 2,50-3,00 (4H, m), 2,56 (3H, s), 1,50-2,00 (4H, m).

Claims (16)

1. 2-Acyl-6-aminomethylphenol-Derivate der allgemeinen Formel (I) in der
R¹ einen geradkettigen oder verzweigten C1-6-Alkylrest, der gegebenenfalls mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert ist, ein Wasserstoffatom oder einen Rest der allgemeinen Formel (II) -C n H2n -R⁷ (II)bedeutet, in der n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet;
R⁷ einen C3-8-Cycloalkylrest, der gegebenenfalls mit einem C1-2-Alkylrest substituiert ist, einen Phenylrest, der gegebenenfalls mit einem C1-2-Alkylrest, einem Halogenatom, einem C1-2-Alkoxyrest oder einem C1-2-Alkylthiorest substituiert ist; einen C1-2-Alkoxyrest, einen C1-2-Alkylthiorest, einen C1-2-Alkylsulfinylrest, einen C1-2-Alkylsulfonylrest, einen N-C1-2-Alkylaminorest, einen N,N-Di-C1-2-alkylaminorest, einen Pyridyl-, Furyl- oder Thienylrest bedeutet;
R² einen geradkettigen oder verzweigten C1-6-Alkylrest oder einen C4-8-Cycloalkylrest, der gegebenenfalls mit einem C1-2- Alkylrest substituiert ist, bedeutet;
R³ und R⁴ jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten oder
R² und R³ oder R² und R⁴ zusammen einen C2-5-Alkylenrest bedeuten, der gegebenenfalls mit einem oder zwei C1-2-Alkylresten substituiert ist;
R⁵ ein Wasserstoffatom oder einen C1-2-Alkylrest bedeutet; und
R⁶ ein Wasserstoffatom, einen C1-2-Alkylrest, einen Formylrest oder einen C2-5-Alkanoylrest, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiert ist, bedeutet, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. 2-Acetyl-4-t-butyl-6-aminomethylphenol.
3. 2-Propionyl-4-t-butyl-6-aminomethylphenol.
4. 2-Butyryl-4-t-butyl-6-aminomethylphenol.
5. 2-Isobutyryl-4-t-butyl-6-aminomethylphenol.
6. 2-Chloracetyl-4-t-butyl-6-aminomethylphenol.
7. 2-Cyclohexylcarbonyl-4-t-butyl-6-aminomethylphenol.
8. 2-Benzoyl-4-t-butyl-6-aminomethylphenol.
9. 2-(4-Brombenzoyl)-4-t-butyl-6-aminomethylphenol.
10. 2-(3-Methylthiopropionyl)-4-t-butyl-6-aminomethylphenol.
11. 1-Aminomethyl-3-acetyl-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthol.
12. 1-Acetyl-3-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol.
13. 1-Propionyl-3-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol.
14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (I) nach Anspruch 1 und ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise
  • (a) zur Herstellung von 2-Acyl-6-aminomethylphenolderivaten der Formel (V) aus einer Verbindung der Formel (VI) worin R¹⁰ einen Formylrest oder einen C2-5-Alkanoylrest, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiert ist, bedeutet,
    den Rest R¹⁰ abspaltet, oder
  • (b) zur Herstellung von 2-Acyl-6-aminomethylphenolderivaten der Formel (VI) worin der Rest R¹⁰ einen Formylrest oder einen C2-5-Alkanoylrest, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiert ist, bedeutet,
    eine Verbindung der Formel (VII) mit einer Verbindung der Formel (VIII) umsetzt oder
  • (c) zur Herstellung von 2-Acyl-6-aminomethylphenolderivaten der Formel (IX) worin R¹¹ einen C1-2-Alkylrest bedeutet,
    eine Verbindung der Formel (VII) mit einem Amin der Formel (X) R⁵-NH-R¹¹ (X)worin R⁵ und R¹¹ die gleiche Bedeutung wie oben haben, und Formaldehyd umsetzt,
wobei die Substituenten R¹ bis R⁵ entsprechend den Stufen (a) bis (c) die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und die jeweils erhaltenen Basen gegebenenfalls in ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze umwandelt.
15. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem oder mehreren 2-Acyl-6-aminomethylphenolderivaten oder deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen nach Anspruch 1 neben üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
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