DE1958918A1 - Chemische Verfahren und Produkte - Google Patents
Chemische Verfahren und ProdukteInfo
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Description
Patentanwälte 1 Q C O Q Λ
Dr. Ing. Walter Abitz »3303 I ö
Dr. Dieter F. Morf
Dr. Hans-A. Brauns
Dr. Hans-A. Brauns
\. 24. November I969
■Xf\ 11368
MERCK & CO., IHC. Railway, New Jersey 07065, USA
Chemische Verfahren und Produkte
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Klasse von chemiscihen Verbindungen, die allgemein als (i-Oxoinden-5- '
yloxy)-alkansäuren und (1-Oxoinden-5-ylthio)-alkansäuren
beschrieben werden könnenj sowie die nicht-toxischen,
pharmakologisch verträglichen Salze, Ester und Amidderlvate
davon. Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein neues Verfahren zur Herstellung der genannten (1-0xoinden-5-yloxy)-alkansäure-
und (i-0xoinden-5-ylthio)-alkansäureprodukte und ihrer entsprechenden Salze, Ester und Amide.
- 1 - ' 009822/1948
Pharmakologische Untersuchungen zeigen, daß die erfindungsgemäßen
Produkte wirksame diuretische und saluretische Mittel sind, die bei der Behandlung von Zuständen verwendet
werden können, die mit Elektrolyt- und Flüssigkeitsretention
und Hypertension verbunden sind. Die erfindungsgemäßen Produkte vermindern bei der Verabreichung in
therapeutischen Dosierungen in herkömmlichen Trägermitteln in wirkungsvoller V/eise die Menge an Natrium- und Chloridionen
im ,Körper, erniedrigen einen gefährlichen Überschuß
des Plüssigkeitsspiegels auf einen Wert innerhalb annehmbarer Grenzen und erleichtern allgemein Zustände, die gewöhnlich
mit Ödemen verbunden sind.
Die erfindungsgemäßen (1-0xoinden-5-yloxy)-alkansäuren und (1-Oxoinden-5-ylthio)-alkansäuren sind Verbindungen mit der
folgenden allgemeinen Formel I
(X)m
(D
worin Y ein Alkylen oder Halogenalkylen mit maximal 4 Kohlenstoffatomen,
das 1 bis 3 lineare Kohlenstoffatome zwischen den Carboxyl- und Oxy- oder Thiogruppen, die sich
aus der Definition von A ergeben, enthält, wie beispielsweise Methylen, Äthylen, Propyliden, Isopropyliden, Isobutyliden,
Fluormethylen und dergleichen, A Sauerstoff oder Schwefel, R Niedrigalkyl, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl,
Isopropyl, η-Butyl und dergleichen, Cycloalkyl, wie bei-
·" 2 —
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11368 O
spielsweise einkerniges Cycloalkyl, wie Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen, einkerniges Aryl, wie Phenyl und
dergleichen, einkerniges Aralkyl, wie Benzyl und dergleichenf
Halogen-substituiertes einkerniges Aralkyl, wie 4-Chlorbenzyl und dergleichen, oder Trifluormethyl-substituiertes
Niedrigalkyl, wie 2,2,2-Trifluoräthyl, R1
Wasserstoff, Niedrigalkyl, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl und dergl., oder einkerniges Aryl, wie Phenyl,
und die Reste X, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, wie Fluor, Brom, Chlor, Jod und
dergleichen,*Niedrigalkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl und dergleichen, Trifluormethyl und
dergleichen, oder Acylamino, beispielsweise Niedrigalkahoy^amino,
wie Acetylamino und dergleichen, bedeuten, wobei zwei Reste X an benachbarten Kohlenstoffatomen des
Benzolringee unter Bildung einer Hydrocarbylengruppe
(d»h. eines zweiwertigen organischen Restes, der ausschließlich aus Kohlenstoff und Wasserstoff besteht), die
3 bis 4 Kohlenstoffatome zwischen ihren Verknüpfungspunkten
enthält, wie beispielsweise Triaethylen, Tetramethylen,
1,5-Butadienylen (d.h-, -CH=CH-CH=CH-) und dergleichen, miteinander
verbunden sein können, und m eine ganze Zahl mit eine» Wert von 1 bis 3 darstellt, unter der Voraussetzung,
daß mindestens einer der Substituenten X eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben muß.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung '
\>etr|ü£t (1<~Qxöinden-5-yloxy)-e8Bigsäuren mit der folgendem
allgemeinen Pormel Ia
ν
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HOCCH2O
(la)
V A
worin R lfiedrigalkyl, R Wasserstoff oder Niedrigalkyl und
12
X und X , die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff,
X und X , die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff,
1 2 Halogen oder Niedrigalkyl bedeuten, wobei X und X unter
Bildung einer 1,3-Butadienylenverknüpfung (d.h.
-CH=CH-CH=CH-) miteinander verbunden sein können, unter
1 2
der Voraussetzung, daß X und X nicht beide gleichzeitig Wasserstoff bedeuten. Die vorstehende Klasse von Verbindungen zeigt besonders gute diuretische und saluretische Aktivität und stellt eine bevorzugte Untergruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen dar.
der Voraussetzung, daß X und X nicht beide gleichzeitig Wasserstoff bedeuten. Die vorstehende Klasse von Verbindungen zeigt besonders gute diuretische und saluretische Aktivität und stellt eine bevorzugte Untergruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen dar.
Die erfindungsgemäßen [i-0xoinden-5-yloxy(und thio)]-alkansäuren
I werden'zweckmäßigerweise gemäß einer oder mehreren von drei alternativen Arbeitsweisen hergestellt.
Eine Herstellungsmethode umfaßt die Dehydrohalogenierung einer [i-0xo-2-halogen-5-indanyloxy(oder thio)]-alkansäure,
eine zweite Arbeitsweise besteht in der Verätherung eines 5-Hydroxy(oder Mercapto)-inden-1-ons und ein dritter ·
Weg umfaßt die Hydrolyse eines [i-0xoinden-5-yloxy(oder '
thio)]-alkansäureesters zu dem entsprechenden Carbonsäured erivat.
Die erste der erwähnten Arbeitsweisen, d.h. das Dehydrohalogenierungsverfahren,
betrifft speziell die Umsetzung einer [i-0xo-2-halogen-5-indanyloxy(oder thio)]-alkansäure
II mit einem Dehydrohalogenierungsmittel, wie einer Base, '
- 4 r 0 09822/194 8
11368 5
. vorzugsweise einer organischen Base, wie 1,5-Diazabicyclo-(4.3«0)-5-nonen,
1,5-Diazabicyclo-(5.4.0)-undec~5-en, Pyridin, Lutidin, Collidin, Triäthylamin und dergleichen.
Das Lösungsmittel kann aus einem Überschuß der verwendeten Base bestehen oder es kann jedes andere Verdünnungsmittel
sein, das gegenüber den Reaktionsteilnehmern im wesentlichen inert ist, wie Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid und
dergleichen. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von . etwa 0 bis etwa 1500C für eine Zeitspanne von etwa 1 bis
etwa 8 Stunden durchgeführt werden, wobei jedoch in den
£ meisten Fällen die Umsetzung zweckmäßigerweise bei Raumtemperatur
für eine Zeitspanne von etwa 1 Stunde durchge-
A . führt wird. Die nachfolgende Gleichung veranschaulicht die
•Umsetzung:
— 5 —
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11368
>1
-1 y
009822/1943
11368 **
wobei A, Y, R, R , X umd π die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Z Halogen, wie Brom, Chlor unä dergleichen,
bedeutet. Wenn R einen Methylrest bedeutet, so kann das Dehydrohalogenierungsmittel
ausser den oben genannten Basen auch Lithiumbromid sein.
Die zwe.ite Arbeitsweise, gemäß der die erfindungsgemäßen
Produkte\hergestellt werden können, besteht in der Umsetzung
eines 5-Hydroxy(oder Mercapto)-inden-1-one III mit einer
HalogenaikanBäure der allgemeinen Formel
-Y1-COOM
und der anschließenden Behandlung des Produkts mit Säure,
wobei Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, Y einen Methylen- oder Trimethylenrest, der in geeigneter Weise
durch Alkyl oder Fluor substituiert sein kann,und M Wasserstoff oder ein Kation bedeuten, das sich von einem
Metallhydroxyd, Alkalimetallcarbonat und dergleichen, ableitet, wie beispielsweise ein Natrium- oder Kaliumion.
■ ' 1
' Da die Definition des Restes Y lediglich auf Methylen
oder Trimethylen, die durch Alkyl oder Fluor substituiert
sein können, beschränkt ist, enthalten die gemäß dieser - . Arbeitsweise hergestellten {1-Oxoinden-5-yloxy(oder thio)]-
alkaneäuren nur ein einziges Kohlenstoffatom oder alterna-
_<". tiv drei lineare Kohlenstoff atome zwischen der Carbonyl-
und der Sauerstoff(oder Schwefel)-Gruppe des Produkts Ib.
,. \ Diese Veretherung wird in einen Diniedrigalky!keton, wie
. .j... Aceton und dergleichen, in Gegenwart einer Base, wie
,'. Kaliumcarbonat und dergleichen, durchgeführt· Die Tempera*-
"!_.■ . tür ist zwar nicht kritisch, es ist jedoch am meisten erwünsoht,
die Umsetzung oei der Rückflußtemperatur des speziel-
- 7 ;. ' 0 0 9822/ i 948
11368
len verwendeten Lösungsmittels durchzuführen. Die nachfolgende
Gleichung veranschaulicht diese Arbeitsweise:
0
+ Z-Y-COM
+ Z-Y-COM
(III)
H1
κ -ι
HOC-Y-A
HOC-Y-A
(X)m
wobei A, R, R1 X1 m, M, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen und Ε\ϊ) das Kation darstellt, das sich
von einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure und dergleichen, ableitet.
Eine dritte Herstellungsweise für die erfindungsgemäßen Pro-
- 8 009822/1948
^ 11368 J
• dukte besteht in der Hydrolyse eines Esters einer geeigneten
[i-0xoinden-5-yloxy(oder thio)]-alkansäure IV. Die Hydrolyse wird in der herkömmlichen Weise durch Behandlung
des Esters mit einer wäßrigen Lösung einer Säure, beispielsweise mit einer wäßrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure
und Essigsäure, durchgeführt oder kann alternativ mit einer wäßrigen Lösung einer Base, wie beispielsweise
mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat,
~ durchgeführt werden, wobei es jedoch bei Verwendung einer
- . · . wäßrigen1 Lösung einer Base notwendig ist, das so gebildete
Carboxylatsälzzwischenprodukt mit einer Säure zu behandeln, um das gewünschte Produkt zu erhalten. Die nachfolgende
Gleichung veranschaulicht diese Herstellungsweise:
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(X)m
σ ο to
O I
9 "
<ir oc-Y-A
(IV)
(X)m
Hydrolyse
(I)
11368
wobei A, Y, R, R , m und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R Alkyl, beispielsweise liiedrigalkyl, wie
Methyl, Äthyl, n-Propyl, η-Butyl und dergleichen, bedeuten.
Die in dem oben beschriebenen Dehydrohalogenierungsverfahren als Ausgangsmaterialien verwendeten [i-0xo-2-halogen-5-indanyloxy(oder
thio)]-alkansäuren II werden durch Halo-'
genierung der entsprechenden [i-0xo-5-indanyloxy(oder
thio)]-alkansäure V mit einem Halogenierungsmittel, wie Brom, Chlor und dergleichen, hergestellt, wobei es sich
bei der Verwendung von Brom als vorteilhaft erwiesen hat, eine Spur 48 $ige Bromwasserstoffsäure zuzusetzen, um die
Reaktion in Gang zu bringen. Im allgemeinen kann jedes Lösungsmittel verwendet werden) das gegenüber den verwendeten
Reaktionsteilnehmern im wesentlichen inert ist und worin die Reagentien annehmbar löslich sind. Zu lösungsmitteln,
die sich als besonders vorteilhaft erwiesen haben, gehören Essigsäure, Chloroform, Dioxan, Diäthyläther,
Methylenchlorid und dergleichen. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von etwa 0 bis 500C durchgeführt werden,
es ist jedoch im allgemeinen am zweckmäßigsten, die Synthese bei Umgebungstemperatur durchzuführen. Die nachfolgende
Gleichung veranschaulicht diese Arbeitsweise:
- 11 -
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11368
OS Ν
CVI
- 12 -
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11368
■ι
wobei A, Y, X, R, R f m und Z die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen.
Die in der zweiten oben für die Herstellung der erfindungsgemäßen
Produkte beschriebenen Arbeitsweise, d.h., dem Verätherungsverfahren, als Ausgangsmaterialien verwendeten
5-Hydroxy(oder Mercapto)-inden-1-one III sind selbst
diuretisch wirksam und werden erhalten, indem ein geeignetes [2rHalogen-5-hydroxy(oder mercapto)]-1-indanon VI
mit einem Dehydrohalogenierungsmittel behandelt wird. Das Dehydrohalogenierungsmittel ist eine Base, vorzugsweise
eine organische Base, wie 1,5-Diazabicyclo-[4.3.0]-5-nonen,
1,5-Diazabicyclo-[5.4.0]-undec-5-en, Pyridin, Lutidin, Collidin, Triäthylamin und dergleichen. Die Umsetzung
wird im allgemeinen in Dimethylsulfoxyd oder in Dimethylformamid und vorzugsweise bei Umgebungstemperatur oder
bei Temperaturen etwa oberhalb Umgebungstemperatur durchgeführt. Die nachfolgende Gleichung veranschaulicht diese
Arbeitsweisei
(X)m
(VI)
(in)
wobei A, X, R, R1 m und Z die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen. Venn R Methyl bedeutet, so kann das verwendete Dehydrohalogenierungsmittel auaser den oben angegebenen Basen
- 13 -
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11368 ή ty
auch Lithiumbromid sein.
Die oben in Verbindung mit der dritten Arbeitsweise zur Herstellung der erfindungsgemäßen Produkte beschriebenen
[1-Oxoinden-5-yloxy(oder thio)]~alkansäureester IV sind
nicht nur als chemische Zwischenprodukte brauchbar, sondern sind selbst als diuretische Mittel wirksam. Diese
Ester können gemäß einer oder mehreren von zwei Arbeitsweisen hergestellt werden: ,
(a) durch die Verätherung eines 5-Hydroxy(oder Mercapto)-inden-1-ons
III mit einem geeigneten Halogenalkansäureester oder
(b) durch Bromwasserstoffabspaltung aus einem geeigneten [Oxo-3-brom-5-indanyloxy(oder thio)j-alkansäureester
VII.
Diese Verätherungs- und Bromwasserstoffabspaltungsverfahren
werden nachfolgend im einzelnen erläutert.
Das Verätherungsverfahren (a) zur Herstellung dieser Esterderivate
umfaßt die Umsetzung eines Halogenalkansäureestere mit der allgemeinen Formel
0
Z-Y1 -C-OR-
Z-Y1 -C-OR-
p 1
worin R-, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen*
mit einem geeigneten 5-Hydroxy(oder Mercapto)-inden-T-on III.
Die nachfolgende Gleichung veranschaulicht diese Umsetzung;
- 14 0 09822Φ19 48
11368 -
CM
rt
- 15 -
982 2/ 1 9A8
11368 '·
wobei die Reste A, X,-R1 R-, R , Z und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y einen Methylen- oder
Trimethylenrest darstellt, der in geeigneter Weise durch. Alkyl oder durch einen Halogenrest, wie Fluor, substituiert
sein kann. Da die Definition des Restes Y- lediglich auf
Methylen oder Trimethylen, die durch Alkyl oder Fluor substiuiert
sein können, beschränkt ist, enthalten die gemäß dieser Arbeitsweise hergestellten [i-0xoinden-5-yloxy(oder
thio)]-aikansäureester nur ein einziges Kohlenstoffatom oder alternativ drei lineare Kohlenstoffatome zwischen* den
Carbonyl- uncl Sauerstoff(oder Schwefel)-Gruppen des Esterderivats
IVa. Die Umsetzung wird im allgemeinen in Gegenwart einer Base, wie Kalium- oder Natriumcarbonat oder
Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder in Gegenwart eines Natriumalkylats,
wie Natriumäthylat, durchgeführt. Die Wahl
eines geeigneten Reaktionslösungsmittels hängt in starkem Maß von dem Charakter der verwendeten Reaktionsteilnehmer
ab, im allgemeinen kann jedoch jedes Lösungsmittel verwendet werden, das gegenüber den Reaktionsteilnehmern im
wesentlichen inert ist und worin die Reagentien annehmbar löslich sind. Beispielsweise haben sich Äthanol und Dimethylformamid als besonders vorteilhafte Lösungsmittel
für die Durchführung der "Umsetzung erwiesen. Das Verfahren kann bei Umgebungstemperaturen durchgeführt werden, im allgemeinen
ist es jedoch erwünscht, das Verfahren bei Temperaturen oberhalb von Umgebungstemperaturen durchzuführen.
Das Bromwasserstoffabspaltungsverfahren (b) zur Herstellung
der Esterderivate umfaßt die Umsetzung eines [1-Oxo-3-brom-5-indanyloxy(oder
thio)]-alkansäureesters VII mit einer Base, vorzugsweise mit eiser organischen Base, wie 1,5-Diazabicyclö-[4.3«0]-!J-nonen,
1,5-Diazabicyclo-[5.4.0]-undec-5-en, Pyridin und dergleichen. Es kann jedes Lösungs-
■ ■ - 16 -00 98 22/ 19hS ■
mittel verwendet werden, daa gegenüber den Reaktionsteilnehinern
im Wesentlichen inert ist und worin die Reagentien annehmbar löslich sind, wie Dimethylsulfoxyd, Diine
thylformamid und dergleichen. Die Umsetzung kann bei
einer iüemperatur von etwa 0 bis 15O0C für eine Zeitspanne
von" 1 bis etwa S Stünden durchgeführt werden, in den
meisten fällen wird jedoch die Umsetzung zweckmäßig bei
Umgebungstemperatur für eine Zeitspanne von etwa i Stunde
h-rts Die nachfolgende Gleichung veranschaulicht
öjUmsetzung: '
- 17 009822/194
11368
• a
- 18 -
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12
wobei A, Ϊ, E1 R , E , X und m die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen.
Die [i-0xo-5-indanyloxy(oder thio)]-alkansäuren V, die bei
der Herstellung der [i-Oxo-2-halogen-5-indanyloxy(oäer
thio)]-alkansäuren II als Zwischenprodukte verwendet werden, sind selbst diuretisch wirksam und werden durch eine
der zwei alternativen Arbeitsweisen hergestellt: ν
(a) durch Cyclialkylierung der entsprechenden [4-(2-Alkylidenacyl)-phenoxy(oder
phenylthio)]-alkansäure VIII unter Verwendung eines Katalysators vom Friedel-Crafts-Typ,
wie konzentrierte Schwefelsäure, PoIyphosphorsäure, Fluorwasserstoffsäure, Aluminiumchlorid,
Fluorsulfonsäure und dergleichen. Die Um-• setzung kann bei Umgebungstemperaturen durchgeführt
werden, im allgemeinen ist es jedoch erwünscht, die Umsetzung bei Temperaturen oberhalb Umgebungstemperatur
durchzuführen. Die nachfolgende Gleichung veranschaulicht diese Arbeitsweise:
(X)m
CHR'
(X)m
(VIII)
(V)
wobei A, Y, R1 R1 X und m die oben angegebenen Bedeutun-·
gen besitzen, oder alternativ
- 19 -
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(b) durch Umsetzung eines 5-Hydroxy(oder Mercapto)-1-indanons-IX
mit einer Halogenalkansäure der allgemeinen Formel .·
Z-Y1-COOM
V1
worden Z, Y und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
'
Da die Definition des Restes Y lediglich auf Methylen oder
Trimethylen, die durch Alkyl oder Fluor substituiert sein können, beschränkt ist, enthalten die gemäß dieser Arbeitsweise hergestellten [i-Oxo-5-indanyloxy(oder thio)]-alkansäuren
Va nur ein einziges Kohlenstoffatom oder alternativ drei lineare Kohlenstoffatome zwischen den Carbonyl- und
Sauerstoff(oder Schwefel)-Gruppen des Produkts Va. Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem Diniedrigalkylketon, wie
Aceton und dergleichen, mit einer Base, wie Kaliumcarbonat und dergleichen, durchgeführt. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise
bei der Rückflußtemperatür des speziellen verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Die nachfolgende
Gleichung veranschaulicht diese Arbeitsweise:
- 20 -
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O + Z-Y'-COM
Base
Il Λ
HOC-Y-A
(X)m
(Va)
wobei A, X, Y1 R, R , Z, M9 m und
Bedeutungen besitzen.
die oben angegebenen.
Die 2-Halogen-5-hydroxy(oder mercapto)~1-indanone YI, die
Zwischenprodukte bei der Herstellung der 5-Hydroxy(oder
Mercapto)-inden-1-one darstellen, sind selbst diuretisch
wirksam und werden durch Halogenierung des entsprechenden 5-Hydroxy(oder Mercapto)-1-indanons IX mit einem Hälogenie
rungsmittel, wie Brom, Chlor und dergleichen, hergestellt.
- 21- .
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11368
Wenn Brom verwendet wird, so wird eine katalytisohe Menge
an 48 $iger Bromwasserstoffsäure zugegeben, um die Reaktion
in Gang zu bringen. Geeignete Reaktionslösungsmittel können verwendet werden, jedoch hat sich Essigsäure als ein besonders vorteilhaftes Reaktionsmedium erwiesen. Die Umsetzung
kann ebenfalls zweckmäßig bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden. Die nachfolgende Gleichung veranschaulicht
die Arbeitsweise:
(X)m
(ix)
(VI)
wobei A, X, R, R , m und Z die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen.
Die [i-Öxb-3-brom-5-indanyloxy(oder thio)-]-alkansäureester
VII, die Zwischenprodukte bei der Herstellung der Esterderivate
der [i-0xoinden~5-yloxy(oder thio)]-alkansäuren IV dar- "
stellen,· können durch Umsetzung eines Esterderivats einer
[i-0xo-5-indanyloxy(oder thio)]-alkansäure X mit H-Bromsuccinimid
in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff, hergestellt werden. Die naehfolgende Gleichung veranschaulicht diese,Arbeitsweise: t^f-j-zz
- 22 -
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11368
2 "
R^OC-Y-A
R^OC-Y-A
* \ 1 Λ
(X)
Ii-Br omsu c c inimid
Q K
R4-OC-Y-A
(X)m
(VII)
12 ι
wobei A1 Y, X1 R, R , R und m die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen.
Die 5-Hydroxy(oder Mercapto)-1-indanone IX, die als Zwischenprodukte
bei der Herstellung der 2-Halogen-5-hydroxy(oder mercapto)-1-indanone VI verwendet werden, können durch.
Cycl!alkylierung eines 4-(2-Alkylidenacyl)-phenols(oder
thiophenols) XII unter Verwendung eines Katalysators vom
- 23 -
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Friedel-Crafts· Typ, wie konzentrierte Schwefelsäure, PoIyphosphorsäure
und dergleichen,hergestellt werden. Die Umsetzung kann bei Umgebungstemperaturen durchgeführt werden,
es ist jedoch im allgemeinen erwünscht, die Umsetzung bei
Temperaturen oberhalb Umgebungstemperaturen durchzuführen. Die nachfolgende Gleichung veranschaulicht diese Arbeitsweise
ί - - - -·
(X)m
|
O
If |
HA | O | R |
| V;" | |||
(XII)
(ix)
worin A, X, R, R und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die Esterderivate der [i-0xo-5-indanyloxy(oder thio)-]-alkansäuren
Xa, die bei der Herstellung der [i-0xo-3-brom-5-indanyloxy(oder
thio)]-alkansäureesterderivate VII verwendet werden, können gemäß einer oder mehrerer von zwei
alternativen Arbeitsweisen hergestellt werden:
(a) durch Umsetzung von 5-Hydroxy(oder Mercapto)-l-indanon
IX mit einem Halogenalkansäureesterderivat der allgemeinen Formel
009822/1948
11368 3$
O
Z-Y-C-OR*
Z-Y-C-OR*
■ι ο
worin Z, Y und R die oben angegebenen Bedeutungen be- .
worin Z, Y und R die oben angegebenen Bedeutungen be- .
sitzen, oder
(b) dii^ch Veresterung der [i-0xo-5-indanyloxy(oder thio)·]- ·
alkansäuren V in der herkömmlichen1 V/eise.
Das Veräthe-rungsverfahren (a) wird in einer Weise ähnlich ' ·
der oben für die Verätherung der 5-Hydroxy(oder Mercapto)-inden-1-one
beschriebenen Weise'durchgeführt. Da die Defi- .*
•1
nition des Restes Y wiederum lediglich auf Methylen oder" Trimethylen, die durch Alkyl oder Fluor substituiert sein
können, beschränkt ist, enthalten die gemäß dieser Arbeits- .
weise hergestellten [1-Oxo—5-indanyloxy(oder thio)]-alkan- ' ;
säureester Xa nur ein einziges Kohlenstoffatom oder alter- · nativ drei lineare Kohlenstoffatome zwischen den Carbonyl-
und Sauerstoff(oder Schwefel)-Gruppen des Esterderivats.
Die Umsetzung wird in Gegenwart einer Base, wie Kaliumoder Natriumcarbonat oder Kalium- oder Natriumhydroxyd
oder in Gegenwart eines Natriumalkylats, wie Natriumäthylat, durchgeführt. Geeignete Reaktionslösungsmittel
können verwendet werden, jedoch hat sich Äthanol oder Dimethylformamid als ein besonders vorteilhaftes Reaktions- ' "·'
lösungsmittel erwiesen. Die Umsetzung kann auch bei Umge- '
bungstemperatur durchgeführt werden, es ist jedoch im allge-. ·
meinen erwünscht, die Umsetzung bei Temperaturen oberhalb Umgebungstemperatur durchzuführen. Die nachfolgende Gleichung
veranschaulicht diese Arbeitsweise:
- 25 -
11368
CU
OsO
- 26 -
ÖÖ9Ö22/1948
11368 **
12 1
wobei A, X, R, R , R , Z1 Y und m die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen.
Das Veresterungsverfahren (b) für die Herstellung der Ester-,
derivate der [i-Oxo-5-indanyloxy(oder thio)]-alkansäuren X
umfaßt die Umsetzung einer entsprechenden [l-Oxo-5-indanyloxy(oder
thio)]-alkansäure mit einem Alkanol unter Verwendung
eines Katalysators, wie einer anorganischen Säure oder Bortrifluorid, und gewöhnlich eines Lösungsmittels, beispielsweise
eines Überschusses des Alkan ol-Reaktionsteilnehmers.
Bier nachfolgende Gleichung veranschaulicht diese Umsetzung:·
- 27 -
009622/1948
11368
R^OC-Y-A
R2OH
(Σ)
(X)m
R'
(V)
r2oh/h'
(X)m
P it R^OC-Y-A
(X)
- 28 -
982 2/ 1-94 8
11368 23
wobei A, Y, X, R, R , R , m und H^ die oben angegebenen
Bedeutungen besitzen.
Die [4-(2-Alkylidenacyl)-phenoxy(oder phenylthio)]-alkansäurezwischenprodukte
VIII sind entweder bekannte Verbindungen oder können gemäß Arbeitsweisen hergestellt werden,
die dem Fachmann geläufig sind. Beispielsweise werden die [4-(2-Me^hylenacyl)-phenoxy(oder phenylthio)]-alkansäuren
Villa dureh Behandlung einer kernsubstituierten [4-Alkanoylphenoxy(oder phenylthio)]-alkansäure XIII mit
einem Salz e'ines sekundären Amins, wie eines Diniedrigalkylamins
oder eines heterocyclischen Amins, wie Piperidin, Morpholin und dergleichen, in Gegenwart von Formaldehyd
oder Paraformaldehyd, was eine Mannich-Base XI ergibt, die bei der Behandlung mit einer schwachen Base,
wie Natriumbicarbonat, entweder mit oder ohne Wärme oder
alternativ durch Wärme allein die gewünschte [4-(2-Alkylidenacyl)-phenoxy(oder
phenylthio)]-alkansäure Villa ergibt, hergestellt. Die nachfolgende G-leichung veranschaulicht
diese Arbeitsweise:
- 29 -
9822/1948
11368
Rt H M M >
(M
M X
009822/1948
11368 3*
wobei A, Y, X, R und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen
und Ir Niedrigalkyl, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl und
dergleichen bedeutet, wobei die beiden Reste R miteinander oder durch ein anderes Heteroatom, wie Sauerstoff, unter
Bildung eines der oben genannten Heterocyclen verbunden sein können, HQ die Gruppe bedeutet, die sich von einer
anorganischen Säure ableitet, die zur Salzbildung mit Aminen befähigt ist, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure
und,dergleichen, und HN(R^)9*HQ das Salz eines sekun-
I C
dären oder heterocyclischen Amins darstellt.
Die 4-(2-Alkylidenacyl)-phenol(oder thiophenol)-Zwischenprodukte XII werden durch die Mannich-Reaktion in einer
Weise ähnlich der oben für die Herstellung der [4-(2-Alkylid enacyl)-phenoxy (od%er phenyl thio) ]-alkansäurederivate
Villa beschriebenen hergestellt, d,h. durch Umsetzung eines Alkanoylphenols(oder thiophenols) XV mit einem geeigneten
sekundären Amin in Gegenwart von Formaldehyd oder Paraformaldehyd zur Bildung einer Mannich-Base XIV
und anschließende Behandlung der Hannich-Base mit einer
schwachen Base, wie Natriumbicarbonat, entweder mit oder
ohne Wärme, oder alternativ mit Wärme allein, wobei sich das gewünschte 4-(2-Alkylidenacyl)-phenol(oder thiophenol)
XII ergibt. Sie nachfolgende Gleichung veranschaulicht
diese Arbeitsweise:
- 31 -
009822/ 1948
11368
Οεο
H H X
| K Hf-« |
CVI
n-1 |
|
| o- |
P^
O· |
|
|
\ »
I |
||
> M X
CM
009822/ 19
11368 i
wobei A, X, R, R·5, m HQ und HN(R^)2»HQ die oben angegebenen
Bedeutungen besitzen.
Die kernsubstituierten [4-Alkanoylphenoxy(oder phenylthiο )]*»
alkansäuren XIII, die Zwischenprodukte bei der Herstellung der Mannich-Basen XI und der [4-(2-Alkylidenacyl)-phenoxy-(oder
phenylthio)]-alkansäuren Vllldarstellen, sind entweder
bekannt oder können durch eine Vielzahl von Arbeitsweisen Hergestellt werden, wobei jedoch im allgemeinen der
vorteilhafteste Weg in der Umsetzung eines Alkanoylhalogenidß
mit der entsprechenden Phenoxy(oder phenylthio)-alkansäure in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators zur Herstellung
der entsprechenden (4-Alkanoylphenoxy- oder
4-Alkanoylphenylthio)-alkansäure XIII besteht. Die nachfolgende Gleichung veranschaulicht die Umsetzung:
4-Alkanoylphenylthio)-alkansäure XIII besteht. Die nachfolgende Gleichung veranschaulicht die Umsetzung:
009822/1948
11368
Y , V,
O=U CM
- 34 -
009822/1943
11368 35
wobei Λ, R, Y, X1 m und Z die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen. Der Friedel-Crafts-Katalysator, der sich für diesen Zweck als besonders geeignet erwiesen hat, ist wasserfreies
Alürainiumchlorid. Das Reaktionslösungsmittel und die
Temperatur, bei der die Umsetzung durchgeführt wird, sind insofern keine besonders kritischen Paktoren der Umsetzung
als jedes Lösungsmittel, das gegenüber dem Säurehalogenid, der Phenoxy(oder phenylthio)-alkansäure und den Friedel-Crafts-Kat.alysator
inert ist, mit guten Ergebnissen verwendet und die Reaktionstemperatur variiert werden kann,
um die gewünschte Reaktionsgeschwindigkeit zu erzielen. Es wurde jedoch gefunden, daß Schwefelkohlenstoff und
Petroläther besonders geeignete Lösungsmittel für die Durchführung der Umsetzung sind und daß die Umsetzung am
vorteilhaftesten bei leichtem Erwärmen abläuft, beispielsweise
bei der Rückflußtemperatur des speziellen verwendeten Lösungsmittels.
Die erfindungsgemäßen [-(T-Oxoinden-5-yloxy)- und (1-0xoinden-5-ylthio)]-alkansäuren
I werden im allgemeinen als kristalline Feststoffe erhalten und können gewünschtenfalls
durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt werden. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören
beispielsweise Essigsäure, Nitromethan, Benzol, 2-Methoxyäthanol
und dergleichen.
In den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen auch die
nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze
der vorliegenden Produkte. Im allgemeinen wird jede Base als im Rahmen der vorliegenden Erfindung liegend
betrachtet, die mit den erfindungsgemäßen [1-Oxoinden-5-yloxy(und
i-Oxoinden-5-ylthio)]-alkansäuren ein
Säureadditionssalz bildet und deren pharmakologische Eigen schaften bei der Aufnahme durch das Körpersystem keine nach-
- 35 -009822/19 Λ 8
11368 ■■■ Λ '. .
teilige physiologische Wirkung verursachen. Zu derartigen geeigneten
Basen gehören beispielsweise die Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydroxyde, -carbonate und dergleichen,
Ammoniak, primäre, sekundäre und tertiäre Amine, wie Mono-.niedrigalkylamine, Diniedrigalkylamine, Triniedrigalkylamine, Stickstoff enthaltende heterocyclische Amine, beispielsweise Piperidin und dergleichen.
\
Ammoniak, primäre, sekundäre und tertiäre Amine, wie Mono-.niedrigalkylamine, Diniedrigalkylamine, Triniedrigalkylamine, Stickstoff enthaltende heterocyclische Amine, beispielsweise Piperidin und dergleichen.
\
In den Rahmen der vorliegenden Erfindung-, fallen auch die
Ester- und Amidderivate der erfindungsgemäßen Produkte, die gemäß herkömmlichen Arbeitsweisen hergestellt werden, wie
sie dem Fachmann geläufig sind. Beispielsweise können die Esterderivate durch Umsetzung einer erfindungsgemäßen
[1-Oxoinden-5-yloxy(oder thio)]-alkansäure mit einem Alkohol, beispielsweise mit einem niederen Alkanol, hergestellt werden. Die Amidderivate der erfindungsgemäßen
[1-Oxoinden-5-yloxy(und thio)]-alkansäuren können hergestellt werden, indem eine [i-0xoinden-5-yloxy(oder thio)]-alkansäure durch Behandlung mit Thionylchlorid in ihr entsprechendes Säur;echlorid umgewandelt und dann das Säurechlorid mit Ammoniak oder einem geeigneten Mononiedrigalkylamin oder Diniedrigalkylamin behandelt wird, um die entsprechende Amidverbindung zu erzeugen. Diese und andere äquivalente Arbeitsweisen für die Herstellung der Ester- und1 Amidderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen sind dem Fachmann geläufig und diese Derivate sind in dem Ausmaß, in dem sie sowohl nicht-toxisch als. auch für das Körpersystem physiologisch verträglich sind, die funktionellen Äquivalente der entsprechenden [i-0xoinden-5-yloxy(und
thio)]-alkansäuren.
[1-Oxoinden-5-yloxy(oder thio)]-alkansäure mit einem Alkohol, beispielsweise mit einem niederen Alkanol, hergestellt werden. Die Amidderivate der erfindungsgemäßen
[1-Oxoinden-5-yloxy(und thio)]-alkansäuren können hergestellt werden, indem eine [i-0xoinden-5-yloxy(oder thio)]-alkansäure durch Behandlung mit Thionylchlorid in ihr entsprechendes Säur;echlorid umgewandelt und dann das Säurechlorid mit Ammoniak oder einem geeigneten Mononiedrigalkylamin oder Diniedrigalkylamin behandelt wird, um die entsprechende Amidverbindung zu erzeugen. Diese und andere äquivalente Arbeitsweisen für die Herstellung der Ester- und1 Amidderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen sind dem Fachmann geläufig und diese Derivate sind in dem Ausmaß, in dem sie sowohl nicht-toxisch als. auch für das Körpersystem physiologisch verträglich sind, die funktionellen Äquivalente der entsprechenden [i-0xoinden-5-yloxy(und
thio)]-alkansäuren.
- 36 -00 9-82 2/ 19 48
11 368
Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die erfindungsge«-
mäßen [l-0xoinden-5-yloxy(und thio)]-alkansäureprodukte I und die Arbeitsweisen, gemäß denen sie hergestellt werden. Die
Beispiele dienen jedoch lediglich der Veranschaulichung und es können alle Verbindungen der allgemeinen Formel I in analoger
Weise hergestellt werden, wenn die geeigneten Ausgangsmaterialien für die in den Beispielen verwendeten eingesetzt
werden.
Beispiel 1
(l-Oxo-'2-äthyl-6,7-dichlorinden-5-yloxy)-essigsäure
Stufe A: (l-0xo-2-äthyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure
100 g [2,3-?Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy]-essigsäure ■
werden unter Rühren zu 500 ml konzentrierter (95 bis 98 #iger) Schwefelsäure gegeben und 6 Stunden lang auf 600G erhitzt.
Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und in 4 Ltr. einer Mi-.
schung von Eis und Wasser gegossen. Das sich abscheidende Rohprodukt wird in einem Mörser mit 500 ml Wasser zerrieben,
filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus 450 ml Essigsäure werden 56 g (56 $>) (l-Oxo-2-äthyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure
mit einem I1 = 171 bis 1720C erhalten.
Analyse ci3%2G"l"204 ?
C H 01
berechnet: 51,51 3,99 25,59 $>
gefunden ! '51,91 5,95 25,50
Stufe B: (l-0xo-2-brom-2-äthyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure
Zu einer gerührten Suspension von 50,3 g (0,10 Mol) (l-Oxo-2-·
äthyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure in 300 ml Essig- . säure wird eine Lösung von 16,0 g (0,10 Mol) Brom in 50 ml
- 37 -009822/1948 .
11 368
Essigsäure im Verlauf von 30 Minuten gegeben. Die Umsetzung
wird durch Zugabe von zwei Tropfen 48 %iger wässeriger Brom-',
wasserstoffsäure katalysiert. Die klare gelbe Lösung wird 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann in
1 Ltr. Eiswasser gegossen, worin 2 g Natriumbisulfit enthalten
sind. Das Produkt (36 g, 97 fi) wird abfiltriert, mit Wasser
gewaschen und getrocknet, Umkristallisieren aus einer Mischung von Essigsäureäthylester und Hexan ergibt die (1-Oxo-2-brom-2v-äthyl-6,7-dichlor-5-iiidanyloxy)-e88igsäure
mit einem P = 189 (bis 1910C
Analyse
C H Br Cl
berechnet: 40,87 2,90 20,92 18,56 $
gefunden : 41,21 3,17 20,71 18,38
Stufe C: (l-0xo-2-äthyl-6,7-dichlorinden-5-xyloxy)-essigsäure
Eine gerührte Lösung von 20 g (0,0525 Mol) (l-0xo-2-brom-2-äthyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure
in 100 ml Dimethylsulfoxyd wird mit 14,2 g (0,1x5 Mol) 1,5-Diazabicyclo-[4.3.0]-5-tionen
behandelt. Die Reaktionsmischung wird unter einer Stickstoffatmosphäre 40 Minuten lang gerührt, in 1,5 Ltr.
Wasser gegossen und mit 120 ml konzentrierter (12 n) Chlorwasserstoffsäure
angesäuert. Beim Abfiltrieren ergeben sich 15,4 g (98 %) (l-0xo-2-äthyl-6,7-dichlorinden-5-yloxy)-essigsäure
mit einem 1 = 205 bis 207°C. \
Analyse C-, ,E, qC-^O^ :
C H Cl
berechnet: 51,85 3,35 23,55 $
gefunden : 51,93 3,27 23,45
- 38 009822/1948
(l-0xo-2-äthyl-6-chlorinden-5-yloxy)-essigsäure
Stufe A: (2-Chlor-4-butyrylphenoxy)-essigsäure
Ein mit Rührer, Kühler und Trockenrohr versehener 1 Ltr. Dreihalskolben
wird mit 37,2 g (0,20 Mol) (o-Chlorphenoxy)-essigsäure, .400 ml Schwefelkohlenstoff und 26,7 g (0,25 Mol) Butyrylchlprid
beschickt. 86,9 g (0,65 Mol) Aluminiumchlorid werden im« Verlauf von 1 Stunde zu der Reaktionsmischung gegeben.
Die' Reaktionsmischung wird 1 Stunde lang bei 250C und
2 Stunden bei 55°C gerührt und dann gekühlt. Der Schwefelkohlenstoff wird abdekantiert und das Produkt wird auf eine Mischung
von 300 g Eis und 50 ml konzentrierter (12 n) Chlorwasserstoffsäure gegossen. Das Produkt wird in Äther extrahiert, mit Wasser
gewaschen, über wasserfreiem'Magnesiumsulfat getrocknet
und bei vermindertem Druck destilliert, wobei sich 36 g (71 %)
rohe (2-Chlor-4-butyrylphenoxy)-essigsäure ergeben, die nach Umkristai:
aufweist.
aufweist.
Analyse
Umkristallisieren aus Butylchlorid einen F = 113 bis 1140C
C H Cl .
berechnet: 56,15 5,10 13,81 #
gefunden : 56,14 5,13 13,97
Stufe B: {2-Chlor-4-[2-(dimethylaminomethyl)-butyryl]-phenoxy}-essigsäurehydrochlorid
12,8 g (0,05 Mol) (2-Chlor-4-butyrylphenoxy)-essigsäure, 1,65 g.
(0,055 Mol) Paraformaldehyd, 4,62 g (0,056 Mol) Dimethylaminhydrochlorid
und 1 ml Essigsäure werden vereinigt- und 3 Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt. Die Reaktionsmischung · ·.
wird mit 75 ml Äthanol und 125 ml Äther behandelt, was die Aus-'
fällung von 11,7 g (69 SO rohem {2-Chlor-4-[2-(dimethylaminomethyl)-butyryl]-phenoxy}-essigsäurehydrochlorid zur Folge hat,
- 39 -00 9822/1948
das nach Umkristallisieren aus 90 ml 2-Propanol einen P = 1820O
besitzt.
Analyse σχ5Η2124
C H N :■',■".
berechnet! 51,44 6,04 4,00 i»
gefunden % 51,52 6,11 3,97
Stufe Ö« [2-Chlor-4-(2-Biethylenbutyryl)-phenoxy]-esslg8äure
8,7 g (0,025 Mol) fc-Chlor-4-[2-(dimethylaminomethyl)-butyrylj-phenoxyj-essigsäurehydrochlorid,
100 ml Wasser und 100 ml gesättigtes wässeriges Natriumcarbonat werden vereinigt
und 2 1/2 Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt. Die
Reaktionsmischung wird mit 12 η Chlorwasserstoffsäure angesäuert,
mit Äther extrahiert und Über wasserfreiem Magnesium- sulfat
getrocknet. Der Äther wird bei vermindertem Druck abdestillisrt,wcfceLsLchl,3
g (20 $) [2~Chlor~4-(2-methylenbutyryl)-phenoxyj-essigsäure
ergeben, die nach Umkristallisieren aus 75 ml Methylcyclohexan einen E m 83,5 bis 85,50O besitzt.
Analyse 0^JtL 3CIO
0 H Cl
berechnet·. 58,11 4,88 13,20 %
gefunden 1 57,80 5,20 13,00 .
Stufe Ds (l«Oxo-2-äthyl-6-chlor-5-indanyloxy)-essigsäure · .
(1-Oxo-2-äthyl-6-chlor-5-indanyloxy)-essigsäure wird im wesentlichen
gemäß der gleichen Arbeitsweise wie in Stufe A von Beispiel 1 beschrieben unter Verwendung von 41,32 g (0,154
Mol) [2-Chlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy]-essigsäure und
165 ml konzentrierter Schwefelsäure hergestellt» Die (1-Oxo-2-äthyl-6-chlor-5-indanyloxy)-essigsäure
wird nach Umkristallisieren aus Benzol in Form von weißen Priemen mit einem
J * 142 bis 1440O isoliert. ·
- 40 -009822/1948 ' '"
11 368 '
Analyse σ 13χ34
σ η σι
berechnet: 58,11" 4,88 13,20 $
gefunden : · 58,14 4,76 13,45
Stufe Ej (l-OxQ-2-äthyl-5-ehlor-5-indanyloxy)-essigsäuremethylester
Eine Mischung von 20,04 g (0,0748 Mol) (l-0xo-2-äthyl-6-chlor-5-indanyloxy)-essigsäure,
600 ml Methanol und 60 ml Borfluorid/Ä'thyläther-Komplex
wird 1 Stunde lang zum Rückfluß erhitzt.. Das überschüssige Methanol wird bei vermindertem Druck
entfernt"und der ölige·Rückstand wird in 400 ml kaltes Wasser
gegossen. Der sich ergebende Feststoff wird mit Chloroform extrahiert und die vereinigten Extrakte werden mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewä- ·
sehen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das
Chloroform wird bei vermindertem Druck entfernt, wobei sich ' 21,2 g roher (i-0xo-2-äthyl-6-chlor-5-indanyloxy)-essigsäureäthylester
ergeben, der nach Umkristallisieren aus Butylchlorid
einen I ■ 110 bis Hl0O aufweist.
Analyse C^E^CIO. : ♦
C . H ·
berechnet? 59*47 5,35 $
gefunden : 59,86 5,20 >
Stufe P: (l-0xo-2-äthyl-6-chlorinden-5-yloxy)-essigsäure- / '· '
methylester
Zu einer Lösung von 16,95 g (0,060 Mol) (l-0xo-2-äthyl^6-chlor-5-indanyloxy)-essigsäuremethylester
in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff werden 11,32 g (0,0636 Mol) N-Bromsuccinimid
und 425 mg α,α -Azodiisobutyfonitril gegeben. Die Mischung
wird 10 Hinuten lang zum Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, und zur Entfernung von Suocinimid filtriert. Das
Piltrat wird mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem
-41-009822/1948
r958918
Magnesiumsulfat getrocknet. Das lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt, wobei sich der (l-0xo-2-äthyl-3-brom-6-chlor-5-indanyloxy)-essigsäuremethylester
ergibt, der in 40 ml Pyridin gelöst und 30 Minuten lang auf 8G0C erhitzt
wird. Die Reaktionslösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und in 400 ml verdünnte (1,2 n) Chlorwasserstoffsäure gegossen.
Das Produkt wird mit Chloroform extrahiert und die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt, wobei sich 16,8 g Rohprodukt ergeben.
Umkristallisieren aus Methanol ergibt den (l-0xo-2-äthyl-6-chlorinden-5-yloxy)-essigsäuremethylester
mit einem P = 116 bis 1180G.
Analyse C^3^010/ s
C H Gl
berechneti 59,90 4,67 12,63 %
gefunden : 60,31 4,68 12,85
Stufe Gi (l-0xo-2-äthyl-6-chlorinden-5-yloxy)-essigsäure
Eine Mischung von 5»73 g (0,0205 Mol) Ct-Oxo-a-äthyl-o-chlorinden-5-ylO3ry)-essigsäuremethylester,
34 ml Essigsäure und 17 ml verdünnter (5 #iger) Chlorwasserstoffsäure wird auf
einem Dampfbad 40 Minuten lang unter Rühren erhitzt. Die Reaktionslösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser
verdünnt. Der sich ergebende orange Peststoff wird gesammelt
und getrocknet, wobei sich 4,08 g (75 SO Rohprodukt err
geben. Umkristallisieren aus Essigsäure ergibt die (l-Oxo-2-äthyl-6-chlorinden-5-yloxy)-essigsäure
mit einem P = 175 bis · 1780C.
Analyse nH11
15 Χ1 4 G H Gl
berechneti ' 58,55 4,16 13,3©
gefunden : 58,75 4,49 13,47
- 42 -009822/1-9 A8
(l-0xo-2-äthyl>"3-methyl-6t7-dichloriOdeTi-5-yloxy)-essigsäure
Stufe Ai (l-Oxo-2-äthyl-3-methyl-6,7-dichlor-5-iTidanyloxy)-essigsäure
Folgt mau im wesentlichen der in Stufe A von Beispiel 1 beschriebenen
Arbeitsweise und verwendet 22,5 g [2,3-Dichlor-4-(2-äthy'^idenbutyryl)-phenoxy]-essigsäure
und 88 ml konzentrierte !Schwefelsäure als die Reaktionsteilnehmer, so werden ·
14,5 g (65 *) (l-Oxo-a-äthyl^-methyl-ö^-dichlor-S-indanyloxy)«essigsäure
erhalten, die nach Umkristallisieren aus 75 pal Hitromethan einen F ■ 167 bis 1680O aufweist.
Analyse 0TAEnACIgO. s
G H Cl
berechnet: 53,01 4,45 22,36 #
gefunden : 53,26 4,36 22,10
Stufe Bj <l-0xo-2-brom-2-äthyl-3-methyl-6,7-dichlor-5-inda-
)iä
Folgt man im wesentlichen der in Stufe B von Beispiel 1 beschriebenen
Arbeitsweise und verwendet 31,7 g (0,10 Mol) (l-Oxo-2-äthyl-3-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure ,·
16,0 g (0,10 Mol) Brom, 400 ml Essigsäure und zwei Tropfen 48 #ige wässerige Bromwasserstoffsäure als die Reaktionsteilnehmer,
so werden 39,7 g (100 #) (l-0xo~2-brom-2-äthyl-3-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure
erhalten, die nach Umkristallisieren aus Äthylacetat einen F = 1860C aufweist.
Analyse C
C H Br Cl
berechnet: 42,45 3,31 20,18 17,90
gefunden ! 42,50 3,23 19,87 17,64
- 43 -009822/1948
Stufe Ci (1
essigsäure
30 g (l-0xo-2-brom-2-äthyl-3-methyl-6,7-dichlor-5-iTidanyloxy)-essigsäure
und 150 ml Pyridin werden vereinigt und unter einer
Stickstoffatmosphäre 2 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die ·
Reaktionsmischung wird in 1,5 I»tr. Wasser gegossen, worin
150 ml konzentrierte (12 n) Chlorwasserstoffsäure enthalten
sind. Die sich abscheidende (l-0xo-2*-äthyl-3-methyl-6,7~äichlorindea-5-yloxy)-essigsäure
(17 g, 71 #) wird zweckmäßiger- . weise dur,ch Umwandlung in den Äthylester lind anschließende
Verseifung gemäß Stufe D und E gereinigt.
Stufe Ds (l-0xo-2-äthyl-3-methyl-6,7-dichlorinden-5-yloxy)>"
essigsäureäthylester)
5,5 g (l-Oxo-2-äthyl-3-methyl-6,7-dichlorinden-5-yloxy)-essigeäure,
9 ml Borfluorid/Äthyläther-Komplex und 150 ml Äthylalkohol werden gemischt und 1 Stunde lang zum Rückfluß erhitzt.
Die !lösung wird abgekühlt, um das Rohprodukt auszufällen, das durch Filtrieren gesammelt wird, wobei 5*0 g (83 ^) (l-0xo-2-äthyl-3-methyl-6,7-dichlorinden-5-yloxy)-essigsäureäthylester.
erhalten werden, der nach Umkristallisieren aus 300 ml Äthylacetat einen F = 169 bis 1710C aufweist. '··.'.
Analyse Oig^gOlgO. s
. CvH Cl
berechnet: 55,99 4,70 20,66 ^ '.
gefunden s 55,82 4,49 20,75 '
Stufe Ei (l
essigsaure
3,5 g (i-0xo-2-äthyl-3-methyl-6,7-dichlorinden-5-yloxy)-essigsäureäthylester,
600 ml Äthylalkohol, 100 ml einer gesättigten' wässerigen Natriumbicarbonatlösung und 200 ml Wasser werden
vereinigt und 1 Stunde lang zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung
-e 44 - . ·
00982271948
11 368
wird "filtriert und mit konzentrierter (12 n) Ohlorwasserstoff-.säure
angesäuert, um das Produkt auszufällen, das durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewasohen und getrocknet wird,
wobei 3,0 g (94 SO (l-Oxo-Z-äthyl-S-methyl-e^-diohlorinden-5-yloxy)-essigsäure
mit einem F = 246 Ms 2480O erhalten werden.
CH
berechnet; 53,35 3,84 %
gefunden? 53s3O j,71 >
Beispiel 4
(l-0xo-2-methyl-6,7-dichlorinden-5-yloxy)-essigsäure
Stufe A: (l-Oxo-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure ■
Folgt man im wesentlichen der in Stufe A von Beispiel 1 be- .
schriebenen Arbeitsweise und verwendet 44 g [2,3-Dichlor-4- ' (2-methylenpropionyl)-phenoxy]-essigsäure und 220 ml konzen-'trierte
Schwefelsäure als die Reaktionsteilnehmer, so werden
43 g (98 $>) Rohprodukt erhalten, das aus 175 ml Essigsäure umkristallisiert
wird, wobei sich die (l-Qxo-2-methyl-6,7-di->
ohlor-5-indanyloxy)-essigsäure mit einem P ='203 bis 2O5°O ergibt. - '"
Analyse σΐ2ΗχοΟ12°4 : ·
0 H 01 i ■
berechnet: 49,85 3,49 24,53 $
gefunden s. 49,99 3,72 24,27
Stufe Bi (l-0xo-2-methyl-6,7-dichlor-5?-indanyloxy)-essigsäuremethylester
,
Folgt man im wesentlichen der in Stufe E von Beispiel 2 beschriebenen
Arbeitsweise und verwendet 28 g (0,097 I1LoI) (1-Oxo-2-methyl-6,7-diohlor-5-"indanyloxy)-esßigsäure,
300 ml wasser-
009822/19*48
freies Methanol und 35 ml Borfluorid/A^hyläther-Komplex als
die Reaktionsteilnehmer, so werden 27 g (92 #) (l-Oxo-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäuremethylester
mit einem P = 174 bis 1750C erhalten.
Stufe C: (l-0xo-2-methyl-6,7-dichlorinden-5-yloxy)-essigsäure
Folgt man im wesentlichen der in Stufe P von Beispiel 2 beschriebenen
Arbeitsweise und verwendet 21 g (0,069 Mol) (l-0xo-2-methyl-6, T-dichlor-S-indanyloxyJ-essigsauremethylester,
500 ml Tetrachlorkohlenstoff, 12,7 g (0,0715 Mol) N-Bromsuccinimid und 550 mg α,α-Azodiisobutyronitril als die
Reaktionsteilnehmer, so werden 4»0 g (15 #) roher (l-Oxo-2-methyl-3-brom-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäuremethylester
erhalten, der mit 20 ml Pyridin umgesetzt und dann gemäß einer der in Stufe G von Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise
ähnlichen Arbeitsweise unter Verwendung von 7 ml 5 #iger Chlorwasserstoffsäure und 25 ml Essigsäure hydrolysiert wird,
wobei sich 1,2 g (40 #) Rohprodukt ergeben, das nach Umkristallisieren
aus Nitromethan die (l-Oxo-2-methyl-6,7-dichlorinden-5-yloxy)-essigsäure
mit einem P = 225 bis. 2270C ergibt. ·
Analyse C12HgGl2O.? ·
C H Cl
berechnet: 50,20 2,81 24,70 $
gefunden j 49,98 3,16 25,04
.Beispiel 5 '
(l-"0xo-2-äthyl-7-brominden-5-ylox,Y)-essi^säure
Stufe A: (l-0xo-2-äthyl-7-brom-5-indanyloxy)-essigsäure
Polgt man im wesentlichen der in Stufe A von Beispiel 1 beschrie-
i. ·
benen Arbeitsweise und verwendet 20 g (O8064 Mol) [3-Brom-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy]-essigsäure
und 90 ml konaentrierte Schwefelsäure als die Heaktionsteilnehmer, so werden 8,7 g
- 46 - ■■■·-
009822/1948
(44 l·) Rohprodukt erhalten, das nach Umkristallisieren aue '
75 nil Essigsäure die (l-Oxo-2-äthyl-7«-brom-5-indanyloxy)-es- "·
sigsäure mit einem F «146 bis 1480C ergibt.
Analyse 0i3Hi3B;i?oi i
0 H Br ·
berechnet: 49i86 4,18 25,52 %
gefunden ι 49,87 4,29, 25,38
Stufe B *v (l-Oxo-2-äthyl~7-brominden-5-yloxy)-essigsäure
Sine gerührte Suspension von 6,3 g (0,02 Hol) (l-Oxo-2-äthyl-7-brom-5-indanyloxy)-essigsäure
in 50 ml Essigsäure wird im Verlauf von 10 Minuten mit 3,2 g (0,02 Mol) Brom in 10 ml Es- '*
sigsäure behandelt. Die Reaktionsmischung wird bei 250O
0,5 Stunden lang gerührt und dann in 400 ml Wasser gegossen, · -. worin 1 g Hatriumbisulfit enthalten ist. Die (l-Oxo-2-äthyl-2,7-dibrom-5-indanyloxy)-essigsäure
wird mit Äther extrahiert,"' mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
und das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck ab-. destilliert. Die (l-Oxo-2-äthyl-2,7-dibrom-5-indanyloxy)-essigsäure,
ein öl, wird in 30 ml Dirnethylsulfoxyd gelöst, mit
l,5-Diazobicyolo-[4.3.0]-5-nonen behandelt und bei 250G
0,75 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird in '.'..
300 ml 1 η Chlorwasserstoffsäure gegossen, wobei 2,7 g (43 ^) .
rohe (l-Gxo-2-äthyl-7-brominden-5-yloxy)-essigsäure erhalten
werden. Umkristallisieren aus 60 ml Essigsäure ergibt die · (l-Oxo-2-äthyl-7-brominden-5-yloxy)-essigsäure mit einem ' .
F = 169 bis 1710C v ' "
Analyse ^^^ii^O, :
C H Br
berechnet? . 50,18 3,56 25,68 +
gefunden s 50,22 3,62 25,63
- 47 -009822/1948
Ii 368 Τ· ■
(l-0xo--2--methyl-7-chlorinden-5-yloxy)-essigsäure
Stufe A: (l-0xo-2-methyl-7-chlor-5-indanyloxy)-es8igsäure
Folgt man im wesentlichen der in Stufe A von Beispiel 1 be- .' .
sohriebenen Arbeitsweise und verwendet 40 g [3-Chlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy]-e8Bigsäure
und 200 ml konzentrierte Schwefelsäure als die Reaktionsteilnehmer, so werden 17 g (42 %,)
(l-Oxo^Tmethyl^-chlor-S-indanyloxy)-essigsäure erhalten, die'
nach Umkristallisieren aus 200 ml Mtromethan einen P ■ 170 bis
1720C aufweist. . ■ ! ■■■■'"■%
Analyse CL gIL , GlO. :
CH 01
berechnet: 56,59 4,35 13,92 $ . .
gefunden : 56,40 4,33 13,78
Stufe B: (l-0xo-2-brom-2-methyl-7-chlor-5-indanyloxy)-esslgsäure
Folgt man im wesentlichen der in Stufe B von Beispiel 1 be- .
schriebenen Arbeitsweise und verwendet 13,7 g (0,054 Mol) (l-0xo-2-"methyl-7-chlor^5-indanyloxy)-essigsäure, 8,65 g (0,054
Mol) Brom, 150 ml Essigsäure und awei Tropfen 48 #ige wässerige
Bromwasserstoffsäure als die Heaktionsteilnehmer, so wird die .
(l-0xo-2-»brom-2-methyl-7-chlor-5-indanyloxy)-essigsäure erhalten.
Stufe C: (l--0xo-2-methyl-7-chlorinden-5-yloxy)-essigsäure ·
3,81 g (0,015 Mol) (l-0xo~2-methyl-2-brom-7-chlor-5-indanyloxy)-essigsäure
werden in 20 ml Dimethylformamid gelöst, mit 2,60 g .
(0,03 Mol) Mthiumbromid behandelt und auf einem Dampfbad unter
einer Stickstoff atmosphäre 1 1/2 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in 150 ml Wasser gegossen und die sich
009822/1948
abscheidende (l-0xo-2-methyl-7-chlorinden-5-ylöxy)-essigsäure
(1,9 g, 61 S6) wird abfiltriert, mit Wasser gespült und getrocknet.
Nach Umkristallisieren aus 150 ml Benzol hat die (l-0xo-2-methyl-7i-chlorinden-5-yloxy)-essigsäure einen P »
182 bis 1840C
Analyse ^g
C H 01
berechnetί 57,04 3,59 14,03 $
gefunden .: ' 57,10 3,76 t 14,24
Beispiel 7
(l-0xo-2-äthyl-6,7-dichlorinden-5-yloxy)-essigsäure
Stufe A; 2-A'thyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-l-indanon
Folgt man im wesentlichen der in Stufe A von Beispiel 1 beschriebenen
Arbeitsweise und verwendet 18 g 2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenol
und 76 g konzentrierte Schwefel-, säure als die Reaktionsteilnehmer, so werden 11,8 g (66 ^) · ·
2-Äthyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-l-indanon erhalten, das nach Umkristallisieren aus 300 ml Methanol einen P = 237 bis 2390Q-aufweist.
Analyse cnHioC12O2 : X
0 H " Gl
berechnet: 53,90 4,11 28,93 1>
i
gefunden t 53,82 4,08 28,87
Stufe Bs 2-Brom-2-äthyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-l-indanon
Eine Suspension von 3,92 g (0,016 Mol) 2-Äthyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-l-indanon
in 40 ml Essigsäure und 2 Iropfen 48 ^ige
wässerige Bromwasserstoffsäure werden mit einer Lösung von
0,89 ml Brom in 10 ml Essigsäure 10 Minuten lang behandelt (es ist geringes Erwärmen notwendig, um die Umsetzung in Gang
! . 0 09 8 2*2^19 48
11 368
asu bringen). 2-Brom-2-äthyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-l-indanon
fällt aus und wird nach einstündigem Stellen gesammelt, mit Essigsäure gespült und getrocknet. Umkristallisieren aus 100 ml
Methanol ergibt 2,7 g 2-Bröm-2-äthyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-lindanon
mit einem F = 207 bis 2100C.
| 40 | ,77 | 2 | ,80 | 24, | 66 | 21 | ,33 |
| 41 | ,03 | 2 | r93 | 24, | 22 | 21 | ,63 |
Analyse C11H
0 H Br Cl
berechnet: gefunden :
Γ '
Stufe Cs 2rÄ'thyl-5-hydroxy-6,7-dichlorinden-l-on
Eine lösung von 15 g 2-Brom-2-äthyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-lindanon
und 5,8 ml l,5-Diazabicyelo-[4«3»O]-5-nonen in 100 ml
Dimethylsulfoxyd wird 40 Minuten lang auf einem Dampfbad erhitzt. Die warme Lösung wird dann in eine Mischung von 800 ml
Wasser und 40 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure gegossen,
um rohes 2-Äthyl-5-hydroxy-6,7-diehlorinden-l-on ,auszufällen,
das durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und ge- ' trocknet wird. Sublimieren bei 160°C/0,l mm und anschließen
des Umkristallisieren aus Essigsäure ergibt 1,2 g 2-lthyl-5-hydroxy-6,7-dichlorinden-l-on
mit einem F = 223 bis 2260C.
Analyse ®·γ\&α®1·2®2 i
C H Cl
r berechnet! 54,35 3,32 29,17 $
gefunden $ 54,14 3,22 29,05 ,
Stufe D: (l-Oxo~2-äthyl~6?7-diohlQr.iEden-5-yloxy)-essigsäureäthylester
Eine Mischung von 9,7 g (0,04 Mol) 2-Äthyl-5~hydroxy-6,7-di- ,
chlor-inden-1-on, 30 ml Dimethylformamid, 12,5 g (0,09 Mol)
Kaliumcarbonat und 51 g (0,09 Mol) Bromessigsäureäthylester wird gerührt und 1 Stunde lang auf einem Wasserbad mit 6O0C
erhitzt. Die Heaktionsmischung wird in 200 ml Eiswasser gegos-
- 50 - .
009S22/1948
Ben und mit zweimal 50 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit "Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und der Äther wird bei vermindertem Druck entfernt, wobei sich der (l-Oxo-g-äthyl-ö/T-dichlorinden-S-yloxy)-essigsäureäthylester
ergibt, der nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol einen F = 141 bis 1430O aufweist. ·
Analyse ^χ5%4^2^4 :
' \ CH Cl
54,73 4,29 21,54 t
gefunden ι 54,71 4,12 21,64
Stufe Ei (l-0xo-2-äthyl-6,7-dichlorinden-5-yloxy)-essigsäure
Eine Mischung von 1,8 g
üacy)-eesigsäureäthylester, 50 ml gesättigtem wässerigem Na- .
triumc icarbonat, 100 ml Wasser und 50 ml Äthanol wird 1 Stunde lang sum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird filtriert, mit
konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und die sich·
abscheidende (l
säure wird durch Umkristallisieren aus Nitromethan mit einem '
P= 205 bis 2070C gereinigt.
[l-Oxo-2-äthyl-5-(lH-benz[e]indenyloxy)!-essigsäure · .
Stufe A: [l-Oxo-2-äthyl-5-(2,3-dihydro-lH-benz[e]indenyloxy)]-essigsäure
folgt man im wesentlichen der in Stufe A von Beispiel 1 beschriebenen
Arbeitsweise und verwendet 25 g [4-(2-Methylenbutyryl)-# "·
naphthyloxyj-essigsäure und 100 ml konzentrierte Schwefelsäure als die Reaktionsteilnehmer, so werden 15,5 g (62 $>)
[l-Qxo-2-athyl-5-(2,3-dihydro-lH-benz[e jindenyloxy)]-essig- ·
säure erhalten, die nach Umkristallisieren aus 200 ml 2-Äthoxyäthanol einen 1 ■■ 245 bis 2470C aufweist.
- 51 009822/1948
11 368
Analyse Ο,γΗτβΟ. s
O H
berechnet: 71,82 5,67 %
gefunden : % 71,55 5,88 -■ .
Stufe B: [l-0xo-2-brom-2-äthyl~5-(2,3-dihydro-lH-benz[e3indenyloxy)!-essigsäure
Zu einer gerührten Suspension von [l-Oxo-2-äthyl-5-(2,3-dihydro-lHrbenz[e]indenyloxy)]~essigsäure
in Essigsäure wird im· Verlauf -von 30 Minuten eine Lösung von Brom in Essigsäure gegeben.
Die Umsetzung wird durch Zugabe von zwei Tropfen 48 #iger wässeriger Bromwasserstoffsäure katalysiert. Die Reak-'
tionsmischung wird in Natriumbisulfit enthaltendes Eiswasser
gegossen, worauf die [l-Oxo-^-brom-^-äthyl-S-(2,3-dihydrolH-benz[e]indenyloxy)]-essigsäure
ausfällt.
Stufe C: [l-0xo-2-äthyl-5-(lH-benz[e]indenyloxy)]-essigsäure
Eine gerührte Lösung von [l-0xo-2-brom-2-äthyl-5-(2,3-dihydrolH-benz[e]indenyloxy)]-essigsäure
in 100 ml Dirnethylsulfoxyd · wird mit l,5-Diazabicycro-[4*3.0]-5-nonen behandelt. Die Reaktionsmischung
wird unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt,
in Wasser gegossen und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Filtrieren der.Suspension ergibt die [l-0xo*2-äthyl-5-(IH-benz[ejindenyloxy)!-essigsäure.
Stufe A: (l-0xo-2-äthyl-6,7-dimethyl-5-indanyloxy)-essigsäure
Folgt man im wesentlichen, der in Stufe A von Beispiel 1 beschriebenen
Arbeitsweise und verwendet 40 g [2,3-Dimethyl-4-(2-methylenbutyry3)-phenoxy]-essigsäure
und 160 ml konzentrierte Schwefelsäure als die Reaktionsteilnehmer, so werden 40 β
009822/1948
(100 i) (l-Qxo-2-äthyl-6,7-dimethyl-5-indanyloxy)-essig8äure '
erhalten, die nach. Umkristallisieren aus 1,6 L tr. Acetonitril
einen F= 206öC aufweist.
Analyse O15H18O4 t
CH'
berechnet: 68,68 6,92 #
gefunden : 68,37 6,95
Stufe Βνίχ (l-0xo-2-brom-2-äthyl-6,7-dimethyl-5-indanyloxy)-
\ y ,essigsäure '
Die (l-Oxo-2-äthyl-6,7-dimethyl-5-indanyloxy)-essigsäure wird
im wesentlichen gemäß der gleichen Arbeitsweise wie in Stufe B von Beispiel 1 beschrieben unter Bildung von (l-0xo-2-brom-2-äthyl-6,7-dimethyl-5-indanyloxy)-essigsäure
bromiert.
Stufe C: (l-0xo-2-äthyl-6,7-dimethylinden-5-yloxy)-essigsäure
Die (l-Oxo-2-brom-2-äthyl-6,7-dimethyl-5-indanyloxy)-essigsäure
wird im wesentlichen gemäß der gleichen Arbeitsweise wie in Stufe C von Beispiel 1 beschrieben unter Bildung von
(l-Oxo-2-äthyl-6,7-dimethylinden-5-yloxy}-essigsäure dehydrohalogeniert.
·
Beispiel 10
(l~0xo-2~äthyl-5<6.7-trimethylinden--5-yloxy)-essigsäure
1 > I I «' I Jl Γ I 1 I In 1 Il - - - ,
Stufe A: (l-Oxo-2-äthyl-3,6,7-trimethyl-5-indanyloxy)-essigsäure
Folgt man im wesentlichen der in Stufe A von Beispiel 1 beschriebenen
Arbeitsweise und verwendet 1,5 g [2»3-Dimethyl-4-(2-äthylidenbutyryl)-phenoxy]-essigsäure
und 7 ml konzentrierte Schwefelsäure als die Eeaktionsteilnehmer, so werden 0,7 g
(47 #) (l-0xo-2-äthyl-3»6,7-trimethyl-5-indanoyloxy)-essig-
säure erhalten, die nach Umkristallisieren aus 10 ml Aceto-.
St 1958S18 ;
11 368
nitril einen P = 141 bis 1430O aufweist. "
Analyse O16H20O4:
CH
berechnet: 69,54 7,29 $>
gefunden : 6<?,74 7,11 -
Stufe B: (l-0xo-2-"brom-2-äthyl-3,6,7-trimethyl-5-indanyloxy)-
\. essigsäure
Die (l-0x.o-2-äthyl-3,6,7-trimethyl-5-indanyloxy)-es0igsäure wiped
im wesentlichen gemäß der Arbeitsweise von Stufe B von Beispiel
1 bromiert, wobei (l-Oxo-2-brom-2-äthyl-3)6,7~triiDethyl-
f 5-indanyloxy)-essigsäure erhalten wird.
Stufe C: (l-0xo-2-äthyl-3,6,7-trimethylinden-5-yloxy)-essigsäure --..-;:.-...
Die (l-Oxo-2-brom-2-äthyl-3,6,7-trimethyl-5-indanyi^xy)-essig- "'
säure wird im wesentlichen gemäß der Arbeitsweise von Stufe B-von
Beispiel 1 dehydrohalogeniert, wobei die (l-Oxo-2-äthyl-3,6,7-trimethylinden-5-yloxy)-essigsäure
erhalten wird.
Bei BP i e 1 11 ;
. (l-Oxo-2»3-dime thyl-6«7-dichlorinden-«5-yloxy')j-es sigsäure
Stufe A: (l-Oxo-2,3-dimethyl-6,7-dichlor-5-iödanyloxy)-essigsäure
... ·
Folgt man im wesentlichen der in Stufe A von Beispiel 1„ beschriebenen
Arbeitsweise und verwendet 23 g [2,3-pichior-4-(2-methylkrotonoyl)-phenoxy]-essigsäure
und 100 ml konzentrierte Schwe-; feisäure als die Reaktionsteilnehmer, so werden 19,5 g (85 %)
(l-Oxo-2,3-dimethyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure erhalten, die nach Umkristallisieren aus 150 ml Nitromethan einen *
P » 177 bis 1790C aufweist.
009822/1948
SS
| 11 368 | C | H |
| Analyse ci3Hi2C12O4 * | 51,51 51,55 |
3,99 3,95 |
| berechnet: gefunden : |
||
Cl
23,39 23,19
Stufe Bi (l-Oxo-2-brom-2,3-difflethyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-.
essigsäure
Die (l-Oxo-2,3-dimethyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure
wird im^wesentlichen gemäß der in Stufe B von Beispiel 1 beschriebenen
Arbeitsweise bromiert, wobei die (l-Oxo-2-brom-2,3-dimethylr6|7-dichlor-5-indanyloxy)-eBsigsäure
erhalten \ wird, die nach Umkristallisieren aus Äthylenchlorid einen
j * 191 bis 193°C aufweist.
Analyse
berechnet; gefunden ί
40,87 40,91
2,90 3,08
20,92 20,79
C1
18,56 56
18,65 '
Stufe 0: (l-0xo-2,*3-äimethyl-6,7-dichlorinden-5-yloxy)-essig-
*■'""■· säure
Die (l-Oxo-2-brom-?,3-dimethyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigr
säure wird im wesentlichen gemäß der in Stufe C von Beispiel 7'
beschriebenen Arbeitsweise dehydr©halogeniert, wobei die
£l«0aco,-2,3-dimethyl-6,7-dichlorinden-5-yloxy)-essgisäure erhalten
wird, die nach Umkristallisieren aus einer Mischung " von Äthanol und Wasser einen ί = 234 bis 2360C aufweist. '
Analyse
berechnet: gefunden :
51,85 52,24
3,35
3,42
3,42
23,55 23,72
- 55 009822/19
Beispiel 12
(l-Oxo-2-cyclopentyl-6.7'-dichlorinden-5-yloxy)*-essigsäure *
Stufe A: (l-Oxo-2-cyclopentyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure.
Folgt man im wesentlichen der in Stufe A von Beispiel 1 be-Bchriebenen
Arbeitsweise und verwendet 2,0 g [2,3-Dichlor-4-(2-cycl9pentylacryloyl)-phenoxy]-essigsäure
und 15 ml konzentrierte Schwefelsäure als die Reaktionsteilnehmer, so werden
1,5 g (75 %) (l-Oxo-2-cyclopentyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-·
essigsäure 'erhalten, die nach Umkristallisieren aus 10 ml Ni- *
tromethan einen F = 183 bis 1850C aufweist.
Analyse 0, gE, gClp^/ :
0 H .01
berechnet: 55,99 4,70 20,66 # ■
gefunden : 55,92 4,81 20,69
Stufe B: (l-Oxo^-brom^-cyclopentyl-e^-dichlor-S-indanyloxy)-essigsäure
Die (l-Öxo^-cyclopentyl-o^-dichlor-S-indanyloxy)-essigsäure t.
wird im wesentlichen gemäß der in Stufe B von Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise bromiert, wobei die (l-0xo-2-t»rom-2-cyclopentyl-ö^-dichlor-S-indany^Gxy)-essigsäure
erhalten wird. ,
Stufe C: (l-Oxo-2-cyclopentyl-6,7-dichlorinden-5-yloxy)-essigsäure
Die (l-0xq-2-brom-2-cyclopentyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-ee- ·
sigsäure wird im wesentlichen gemäß der gleichen Arbeitsweise wie in Stufe C von Beispiel 1 beschrieben unter Bildung von
(l-Oxo-g-cyclopentyl-ö,7-dlchlorinden-5-yloxy)-es8ig8äure dehydrohalogeniert.
·
00Ö822/1948
11 368
15
tl-0xo-2-äthyl--4,6-dichlorinden-5-yloxy)-essigsäure '
Stufe A: (l-0xo-2-äthyl-4,6-dichlor-5--indanyloxy)-essigsäure
2,0 g (0,0066 Mol) fein gemahlene [2,6-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy]-essigsäure
werden portionsweise im Verlauf von 30 .Minuten zu 8 ml konzentrierter (36 n) Schwefelsäure
mit Raumtemperatur gegeben, wobei gut gerührt wird. Die sich ergebende .lösung wird bei 50 bis 550C 2 'Stunden lang stehen gelassen.
Die Reaktionslösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und tropfenweise zu 40 ml Eiswasser gegeben. Das Produkt·
wird gesammelt und getrocknet, wobei 1,95 g (98 fi) (l-0xo-2-äthyl-4»6-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure
erhalten werden. Umkristallisieren aus Butylchlorid ergibt (l-0xo-2-äthyl-4»6-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure
in Porm von weißen Nadeln· mit einem P = 151 bis 0
Analyse
berechnet: gefunden ;
51,51 51,62
3,99 4,29
23,29 23,21
Stufe Bί (l-0xo-.2~brom-2^äthyl-4,ö-dichlor-^-indanyloxy)-essigsäure
Die (l-Oxo-2-brom-2-äthyl-4,6-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure
wird im wesentlichen gemäß der in Stufe B von Beispiel I
beschriebenen Arbeitsweise bromiert, wobei die (l-Öxo-2-bröm-2-äthyl-4,6^diehlor-5-indanyloxy)-essigsäure
erhalten wird.
Stufe
im
gemiS der in
ö vot* Bfiepiel 1
wobei C
2-äthyl-4,6-dichlorinden-5-yloxy)-essigsäure erhalten wird.
B e i s ρ i e 1 14
(1-Oxo- 2-äthyl-4,6,7-trimethylinden-5-yloxy)-esBig:säure
Stufe A: (l-0xo-2-äthyl-4,6,7-trimethyl-5-indanyloxy)-essigsäure
12,18 gv (0,044 Mol) fein gemahlene [2,3,6-!Drimethyl-4-(2-me- .-thylenbutyryl)-phenoxy]-essigsäure
werden portionsweise im ; Verlauf' von 1 Stunde zu 49 ml konzentrierter (36 n) Schwefelsäure mit Räumtemperatur gegeben, wobei gut gerührt wird. Die .
sich ergebende rötlich-braune lösung wird 6 Tage lang bei O0C
gehalten. Die Reaktionslösung wird dann tropfenweise zu 245 ml Eiswasser gegeben und das Produkt wird gesammelt und
getrocknet, wobei 11,6 g (96 $>) (l-0xo-2-äthyl-4|6,7-trimethyl-5-indanyloxy)-essigsäure
erhalten werden, die nach Umkristallisieren aus ButylchLprid einen P ■ 136 bis 1370C aufweist, -.-';!"■
Analyse Ci16H20O4 :
■.·■■■■ _.O ... H - ■' ,.-.·:
berechnet: 69,54 7,30 ^
gefunden : 69,74 7,14
Stufe Bi (l-Oxo^a-brom-^-Mthyl-^,6,
essigsäure
Die (l^Oxo-2-äthyl«4,6i7-t3?imethyl*-5-indanyloxy)-essigsäure
wird im .wesentlichen gemäß des gleichen Arbeitsweise wie in
Stufe S yam Bfteniel 1 beeohifiebeR unter Bildung tqh (l-φχο- J&M&^^
"bro-
*.: ■■■-■>·:■ 1 : ■_ .'■'■■-■■'.■.'..:v, ■ ■'"" ■ " '■ ■■■-■■■
Stufe C: (l-0xo-2-äthyl-4,6,7-trimethylinden-5-yloxy)-essigsäure
Die (l-Oxo-2-brom-2-äthyl-4,6,7-trimethyl-5-indanyloxy)-essigsäure
wird im wesentlichen gemäß der gleichen Arbeitsweise wie in Stufe G von Beispiel 1 beschrieben unter Bildung von
(l-Oxo-2-äthyl-4# 6,7-trlmethylinden-5-yloxy)-essigsäure dehydrohalogeniert.
Bei s X) i e 1 15
r - ■ '
(l-Oxo-2-cyclohexyl-6«7-dichlorinden-5-yloxy)-eBBigBäure
Stufe A: (l-Oxo-2-cyclohexyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure
Folgt man im wesentlichen der in*Stufe A von Beispiel 1 beschriebenen
Arbeitsweise und verwendet 2,2 g [2,3-Dichlor-4-(2-cyclohexylacryloyl)-phenoxyj-es8i§säure
als Reaktionsteilnehmer, so werden 2*2 g (100 %) <l-0xo-2-cyclohexyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-esßigsäure
erhalten, die nach Umkristallisieren aus 15 ml Nitromethan einen F = 182 bis 1840C aufweist.
Analyse e^H^gClgO^ :
" " f C H Cl
berechnet: 57,16 5,08 19,85 $
gefunden.;, 57,26 4,82 19,58
Stufe B: (l-Oxo^-brom^-cyclohexyl-ö ^-dichlor-S-indanyloxy)-essigsäure
Die (l-Oxo-2-cyclohexyl-6,7-dichlor^5-indanyloxy)-essigsäure
wird im wesentlichen gemäß der gleichen Arbeitsweise wie in Stufe B von Beispiel 1 beschrieben unter Bildung der (l-Oxo-2-brom-2-cyclohexyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure
bro-Biert.
- 59 -009822/1948
Stufe C; (l-0xo-2-cyolohexyl-6,7-dichlorinden-5-yloxy)-essigsäure
Die (l-0xo-2-brom-2-oyclohexyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-esBigsäure
wird im wesentlichen gemäß der in Stufe C von Beispiel 1'' beschriebenen Arbeitsweise dehydrohalogeniert, wobei die
(l-0xo-2-cyclohexyl-6f7-dichlorinden-5-yloxy)-essigsäure er«. ·
halten wird. '
B e i s> ρ i e -1 16
(l-»0xo-2-äth.Yl-6,7-dichlorinden-5-yloxy)-essigsäure
400 mg (0,00165 Mol) 2-Äthyl-5-hydroxy-6,7-dichlorinden-l-on,
hergestellt wie in Stufe 0 von Beispiel 7 beschrieben, werden . gerührt und 20 Stunden lang mit einer Mischung von 372 mg
(0,002 Mol) Jodessigsäure, 276 mg (0,002 Mol) Kaliumcarbonat und 20 ml Aceton zum Rückfluß erhitzt. Das Aceton wird bei
vermindertem Druck entfernt und das zurückbleibende Salz wird in^20 ml Wasser gelöst und dann mit verdünnter Chlorwasser- '
stoffsäure angesäuert, um die (l-Oxo^-äthyl-o^-dichlorinden-5-yloxy)-essigsäure
mit einem 1 = 205 bis 2070O auszufällen., .."
(l-0xo>-2-äthyl-6,7-dichlorinden-5-yloxy)-essigsäure
Stufe A: (l-Oxo-2-äthyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäureäthylester
Eine Mischung von 9,8 g (0,04 Mol) 2-Äthyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon,
hergestellt wie in Stufe A von Beispiel 7 beschrieben, 30 ml Dimethylformamid, 12,5 g (0,09 Mol) Ka- ' "■
liumcarbonat und 15 g (0,09 Mol) Bromessigsäureäthylester wird gerührt und 1 Stunde lang auf einem Wasserbad mit 600C
erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in 200 ml Eiswasser gegossen und mit 2 χ 50 ml A'ther extrahiert. Der A'therextrakt
wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
0Ό9822/1948
11 368
und der Äther wird bei vermindertem Druck abdestilliert. Der (l-0xo-2-äthyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäureäthylester
hat" nach Umkristallisieren aus Äthylalkohol einen P = 116 bis
1180G.
Analyse 0I^15IS01O0A :
O H Ol
berechnet: 54,40 4,87 21,41 %
gefunden. : 54,45 4,60 21,51
·" Λ ■ ■
Stufe B:J (l-0xo-2-äthyl-6,7-dichlorinden-5-yloxy)-essigsäure-'.
äthylester
Der (l-0xo-2-äthyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäureäthylester
wird im wesentlichen gemäß der Arbeitsweise von Stufe P von Beispiel 2 bromiert und dehydrobromiert, wobei der (1-Oxo-2-äthyl-d,7-dichlorinden-5-yloxy)-essigsäureäthylester
erhalten wird.
Stufe O; (l-Oxo-2-äthyl-6,7-dichlorinden-5-yloxy)-essigsäure
Der (l-0xo-2-äthyl-6,7-dichlprinden-5-yloxy)-essigsäureäthylester
wird im wesentlichen gemäß der Arbeitsweise von Stufe G von Beispiel 2 hydrolysiert, wobei die (l-0xo-2-äthyl-6,7-dichlorinden-5-yloxy)-essigsäure
mit einem P » 205 bis 2070O. . erhalten wird.
(l-Oxo-2-äthyl-6,7-'dichlorinden-5~yloxy)-essigsäure
Stufe A: (l-0xo-2-äthyl-2,6,7-trichlorr5-indanyloxy)-essig- '
säure
Zu einer gerührten Suspension von 6,06 g (0,02 Mol) (l-0xo-2-äthyl-6,7-dichlor-indanyloxy)-essigsäure,
hergestellt wie in Stufe A von Beispiel 1 beschrieben, in 100 ml Eisessig und zwei Tropfen konzentrierter Chiorwasserstoffsäure wird eine
009822 /Λ 9 48
11 368 .■■..■.·* 13003 lö .
löButig von 50 ml' Eisessig und 1,56 g (0,22 Mol) Chlor im Verlauf
von 10 Minuten gegeben. Während der Zugabe wird der Reaktionsbehälter auf einem Dampfbad erhitzt. Nach Beendigung
der Zugabe wird die Mischung ohne Erhitzen 30 Minuten · ·. lang gerührt und dann in 600 ml Eiswasser gegossen. Der sich
abscheidende weiße-Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt,''
mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Produktausbeute beträgt 6,6 g (98 #), i1 - 185 bis 1870C Nach Umkristallisieren
aus 25 ml Essigsäure beträgt die Ausbeute an (l-Oxo-2- ' ·
äthyl-2,6,7-trichlor-5-indanyloxy)-essigsäure 5>7 g, $ = 185·
bis 1870C
Analyse C]X3V]Cl5O,! ..
0 H Cl
berechnet: 46,25 3,28 31*51 5*
gefunden : 46,40 3,63 -31,34
Stufe B: (l-0xo-2-äthyl-6,7-dichlorinden-5-yloxy)-essigsäure'.'.,
Die (l-0xo-2-äthyl-2,6,7-trichlor-5-indanyloxy)-essigsäure . '.
wird im wesentlichen gemäß der in Stufe C von Beispiel 1 be- ·.. schriebenen Arbeitsweise dehydrohalogeniert, wobei die (l-Oxo.- .
2-äthyl-6,7-dichlorinden-5-yloxy)-essigsäure mit einem P = 205 bis 2070C erhalten wird. · .'·.'·
Beispiel 19
Natrium-(l-oxo-2-äthyl-6,7-dichlorinden-5-yloxy)-acetat »■
Zu einer Lösung von 1,39 g (0,0165 Mol) Natriumbicarbonat in
50 ml Wasser werden 4,96 g (0,0165 Mol) (l-Oxo-2-äthyl-6,7-dichlorinden-5-yloxy)-essigsäure
gegeben. Die sich ergebende Lösung wird filtriert und das Lösungsmittel-wird entfernt, "
wobei das Natrium-(l-oxo^-äthyl-o^-dichlorindan-S-yloxy)- "
acetat erhalten wird.
- 62 00 9822/194 8 ' , ,.
Beispiel 20
(l-0xo-2-äthvl-6.7-dichlorinden-5--yloxy)-acetamid
Stufe A: (l-Oxo-2-ätliyl-6,7-aichloriiideii-5-yloxy)-acetyl-
chlorid ' .
Zu einer Lösung von 6,02 g (0,02 Mol) (l-0xo-2-äthyl-6,7-dichlorinden-5-yloxy)-essigsäure
in 15 ml Benzol werden 4,76 g " (0,04 Mol) Thionylchlorid gegeben. Die Mischung wird 1 Stunde'
lang zum- Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird bei vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und "das Lösungsmittel wird wiederum "bei vermindertem
Druck entfernt, wobei rohes (l-Oxo^-äthyl-ö^-dichlorinden- ·
5-yloxy)-acetylchlorid erhalten wird, das von Thionylchlorid · im wesentlichen frei ist.
Stufe B: (l-0xo-2-äthyl-6,7-dichlorinden-5-yloxy)--acetamid # ·
Das (l-0xo-2-äthyl-6,7-dichlorinden-5-yloxy)-acetylchlorid
wird gekühlt und es werden 50 ml gekühltes konzentriertes
Ammoniumhydroxyd dazugegeben= "5er sich ergebende Feststoff
wird gesammelt und getrocknet, wobei das (l-Oxo-2-äthyl-6,7-dichlorinden-5-yloxy)-acetamid
erhalten wird.
In ähnlicher Weise wie in Stufe A bis C von Beispiel 1 für
die Herstellung der (l-Oxo-2-äthyl-6,7-dichlorinden-5-yloxy)- ·
essigsäure beschrieben, können alle in der nachfolgenden Ta- ·
belle angegebenen (l-Oxoinden-5-yloxy)- und (l-Oxo-inden-5-ylthio)-alkansäureprodukte
I erhalten werden. V.'enn somit die . geeignete [4-(2-Alkylidenacyl)-phenoxy(oder phenylthio)]-al- ■
kansäure für die in Stufe A von Beispiel 1 verwendete [2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy]-essigsäure
eingesetzt und im wesentlichen der in Stufe A, B und C dieses Beispiels beschriebenen Arbeitsweise gefolgt wird, so können die entsprechenden
[(l-Oxoinden-5-yloxy)(oder thio)J-alkansäureprodukte
I erhalten werden. Die nachfolgende Gleichung veran-
- 63 - 008822/1948
11 368
schaulicht die umsetzung der Stufen A, B und C von Beispiel 1
und zusammen mit der Tabelle I die Art und Weise, auf die die.'
[4-(2-Alkylidenacyl)-phenoxy(oder phenylthio)]-alkansäure- ·
Reaktionsteilnehmer in ihre entsprechenden [(l-Oxoinden-5- yloxy)(oder
thio)]-alkansäurederivate umgewandelt werden kön-.
nens
0
ti
ti
HO-O-Y-A
HO-C-Y-A
HO-O-Y-A
II.
HO-C-Y-A
00982 2/1948
11 368
| . Bei spiel |
■ | O2H5- | χ | X2 | ' X3 | 8 | Z | A | Y | ■ · |
| 21 . | \ (3- | H | Cl | Cl | Br | 0 | CH3 -ό- I |
|||
| 22 | '!C2H5- | H | H | ,ei | Cl | 0 | -CH2- | |||
| 23 | CHjCHgCHg- | Ή | H | i1 | Br | 0 | -CH2- | |||
| 24 ' | ci-^-ci | • H | Cl | Cl | Cl | 0 | • πττ |
|||
| 25 | CH3 CHj-CH- |
I2- H | H | Cl | Br | 0 | -CH2- | |||
| 26 27 |
C2H5- | H H |
H H |
CHj- 0 -NHCCHj- |
Br Br |
0 0 |
* -CH2- -CH2- |
|||
| 28 | C2H5- | H | Cl | OHj- | Br | 0 | -CH2- | |||
| 29 | C2H5- | H | Br | ■ Cl | Cl | 0 | -CH2- | |||
| 30 | 0-CH2- | H | H | J | Br | 0 | -CH2- . | |||
| 31 | C2H5- | H | NH | 01 | Br | 0 | -CH2- · | |||
| 32 | CHj- | H | H | CPj- | Br | 0 | -CH2- | |||
| 33 | CHj- | H | H | Cl | Br | S | -(CH2J2- | |||
| 34 | O2H5- | H | H | rt ττ ^_ | Br | S | -CH2- · . | |||
| 35 | CHj- | H | Cl | Cl | Br | S | -CH2- | |||
| 36 | C2H5- | ό | Cl | H | Br | 0 | --CH2- | |||
| • 37 | C2H5- | ' H -CH2CH | 2CH2CH2- ■ | Br | 0 | -CH2- | ||||
| • 38 | C2H5- | H | H2CH2- | Br | 0 | -CH2- " . | ||||
| 39 | C2H5- | Ή | Cl | Cl | 0 | -CH2- | ||||
| 40 | H | Cl | Br | 0 | -OH- 62H5 |
|||||
| - 65 009822/ |
||||||||||
| -CH2C | ||||||||||
| H | ||||||||||
| Cl | ||||||||||
| 194 |
11 368
Tabelle I (Fortsetzung)
Bei- · -, 2 3
spiel R ST Xd X^ Z
| 41 | C2H5- | , H | Cl | Cl | Br | 0 | -CHF- |
| 42 | • V OH,- >. j |
H | H | Cl | Br | O | -(CH2)2-. |
| 43 | H | Cl | Cl! | Br | O | -GH2- | |
| 44 | C2H5- | H | H | Cl | Cl | O | -CH- |
| CH(CH3)2 |
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen sind diuretische
und saluretische Mittel, die in einer großen Vielfalt von therapeutischen
Dosierungen in herkömmlichen Trägern verabreicht werden können, beispielsweise durch orale Verabreichung in
Form einer Tablette oder durch intravenöse Injektion. Die tägliche Dosierung der Produkte kann ebenfalls in einem weiten
Bereich von 5 bis 500 mg variiert werden. Das Produkt wird
vorzugsweise in unterteilten Dosen in Form von gekerbten Tabletten
verabreicht, die 5, 10, 25, 50, 100, 150, 250 und 500 mg aktiven Bestandteil zur symptomatischen Einstellung ·
der Dosierung auf den zu behandelnden Patienten enthalten. Diese Dosierungen liegen gut unterhalb der toxischen oder }.etalen
Dosis der Produkte.
Eine geeignete Dosierungseinheitsform der erfindungsgemäßen Produkte kann verabreicht werden, indem 50' mg einer [1-Oxo- ,
inden-5-yloxy(oder thio)]-alkansäure I. oder eines geeigneten
Säureadditionssalzes, Ester- oder Amidderivats davon mit 149 mg lactose und 1 mg Magnesiumstearat gemischt und die
200 g Mischung in eine Gelatinekapsel. ITr, 1 gebracht wird.
- 66 -
009822/1948
Ebenso können durch Anwendung von mehr aktivem Bestandteil und weniger Lactose andere Dosierungsformen in Gelatinekapseln
Nr. 1 eingebracht werden und es können größere Kapseln verwendet werden, wenn es notwendig sein sollte, mehr als 200 mg:
an Bestandteilen zusammenzumischen. Komprimierte Tabletten, Pillen oder andere erwünschte Dosierungseinheiten können zur
Einarbeitung der erfindungsgemäßen Verbindungen mittels herkömmlicher
Arbeitsweisen hergestellt werden und die erfindungsgemäßen Verbindungen können gewünschtenfalls durch dem Fachmann
geläufige,Arbeitsweisen als Elixiere oder als injizierbare Lö- '
sungen aufbereitet werden.
Die Kombination von zwei oder mehreren der erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Dosierungseinheitsform oder die Kombination
von einer oder mehreren der .erfindungsgemäßen Verbindungen
mit anderen bekannten diuretlschen und saluretischen Mitteln
oder m±\ anderen erwünschten therapeutischen Mitteln und/-
oder Nährmitteln in einer Dosierungseinheitsform liegt ebenfalls
im Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Das nachfolgende Beispiel soll die Herstellung einer repräsentativen
Dosierungsform veranschaulichen.
Trockengefüllte Kapseln, die 50 mg aktiven Bestandteil pro Kapsel enthalten
(l-Oxo-2-äthyl-e,7-dichlorinden-5-yloxy)-essigsäure
Lactose
Magnesiumstearat
Kapsel (Größe Nr. 1) 200 mg
Die (l-0xo-2-äthyl-6,7-dichlorinden-5-yloxy)-essigsäure wird zu einem Pulver mit einer Teilchengröße von 0,25 mm (Nr. 60)
- 67 -
0098 227 194 8
| pro Kapsel | mg |
| 50 | mg |
| 149 | mg |
| 1 |
11 368 *
zerkleinert und dann werden die Lactose und das Magnesiumstearat durch ein Siebtuch Nr. 60 auf das Pulver geleitet und
die vereinigten Bestandteile werden 10 Minuten lang gemischt und dann in eine Trockengelatinekapsel Nr. 1 eingefüllt.
Ähnliche trockengefüllte Kapseln können hergestellt werden, indem der aktive Bestandteil des vorstehenden Beispiels durch irgendeine
andere der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen ersetzt wird,
ν
ν
Aus der vorstehenden Beschreibung geht hervor, daß die erfindungsgemäßen.
[l-Oxoinden-5-yloxy (und thio)]-alkansäureprodukte
I eine wertvolle Klasse von Verbindungen darstellen, die bisher nicht hergestellt worden sind. Die in den obigen Beiepielen
beschriebenen Arbeitsweisen dienen dabei lediglich der Veranschaulichung und es sind Variationen und Modifikationen
möglich, ohne den Rahmen der Erfindung zu verlassen.
- 68 -
009022/1948
Claims (1)
- P A. TENTAN SPRÜCHEworin Y Alkylen oder Halogenalkylen, A Sauerstoff oder Schwefel, R Niedrigalkyl, Cycloalkyl, einkerniges Aryl, einkerniges Aralkyl, Halogen-substituiertes einkerniges Aralkyl oder Trifluormethylniedrigalkyl, R Wasserstoff, Niedrigalkyl oder , einkerniges Aryl und die Reste X, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl, Trifluorme- · thyl oder Acylamino bedeuten, unter der Voraussetzung, daß mindestens einer der Reste X eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, wobei zwei Reste X an'benachbarten Kohlenstoffatomen des Benzolringes unter Bildung einer unter Trimethylen, Tetramethylen oder 1,3-Butadienylen ausgewählten Kohlenwasser-t stoffgruppe miteinander verbunden sein können, und m eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis -3 darstellt) sowie die ; nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze, Ester . und Amidderivate davon. ' 12.melVerbindungen nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Por-- 69 -00 9822/194811"368Worin R. Niedrigalkyl, R Wasserstoff oder Niedrigalkyl und X2 ■
und X , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen pder Niedrigalkyl bedeuten, unter der Voraussetzung,12daß mindestens einer der Reste X und X eine andere Bedeu-12tung als Wasserstoff hat, wobei die Reste X und X unter Bildung einer 1,3-Butadienylenverknüpfung miteinander verbunden sein können, sowie die nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze, Ester und Amidderiyate davon.3. Verbindungen nach Anspruch 2, wobei R Wasserstoff und12X und X Halogen bedeuten.Verbindung nach Anspruch 2, wobei R Äthyl, R Wasserstoff und X1 und X Chlor bedeuten.1 15. Verbindungen nach Anspruch 2, wobei R Wasserstoff, XWasserstoff und X Halogen bedeuten.6. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R Äthyl, R Wasser-1 2 ■stoff, X Wasserstoff und X Brom bedeuten.Verbindung nach Anspruch 2, wobei R Äthyl, R Wasserstoff, X1QhIQr und X Wasserstoff bedeuten.8. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R Methyl, R Wasser-, stoff und X1 und X Chlor bedeuten.9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel- 70 -009822/194811 368worin Y Alkylen oder Halogenalkylen, A Sauerstoff oder Schwefel, R Niedrigalkyl, Cycloalkyl, einkerniges Aryl, einkerniges Aralkyl, Halogen-substituiertes einkerniges Aralkyl oder Trifluormethylniedrigalkyl, R Wasserstoff, Niedrigalkyl oder ' einkerniges Aryl und die Reste X, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl, Trifluormethyl oder Acylamino bedeuten, unter der Voraussetzung, daß mindestens einer der Beste X eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, wobei zwei Reste X an benachbarten Kohlenstoffatomen des Benzolringes unter Bildung einer unter Trimethylen, Tetramethylen oder 1,3-Butadienylen ausgewählten Kohlenwasserstoffgruppe miteinander verbunden sein können und m eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formelworin A, Y, R, R , X und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Z Halogen bedeutet, mit einem Dehydrohalogenierungsmittel behandelt.10. Verfahren nach Anspruch 9 zur Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel- 71 -00 9622/1948O
HOCCH0Oworin R Niedrigalkyl, R Wasserstoff oder Niedrigalkyl und12X und X , die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Halogen oder Niedrigalkyl bedeuten, unter der Voraussetzung,1 2daß mindestens einer der Reste X und Xs eine andere Bedeutung! 12als Wasserstoff hat, wobei die Reste X und X unter Bildung einer 1,3-B'utadienyl en verknüpfung miteinander verbunden sein \ können, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen FormelIT?worin R, R , X und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Z Halogen bedeutet, mit einem Dehydrohalogenie-!· rungsmittel umsetzt.11. Verfahren nach Anspruch 10 zur Herstellung von (l-Oxo-2-niedrigalkyl-6,7-dihalogeninden-5-yloxy)-essigsäuren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine (l-0xo-2-halogen-2-niedrigalkyl-6,7-dihalogeninden-5-lyoxy)-essigsäure mit einem Dehydrohälogenierungsmittel behandelt. .12. Verfahren nach Anspruch 10 zur Herstellung von (1-Oxo-2-niedrigalkyl-7-halogeninden-5-yloxy)-essigsäuren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine (l-0xo-2-halogen-2-niedrigalkyl-7-halogeninden-5-yloxy)-essigsäure mit einem Dehydrohaloge-- 72 - ,00 98 22/194 811 368nierungsmittel behandelt.13. Verfahren nach Anspruch 10 zur Herstellung von (1-Oxo-2-niedrigalkyl-7-halogeninden-5-yloxy)-essigsäuren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine (i-Oxo-^-halogen-^-niedrigalkyl-7-halogeninden-5-yloxy)-essigsäure mit einem Dehydrohalogenierungsmittel behandelt.14. \- Verfahren nach Anspruch 10 zur Herstellung von (l-Oxo-" 2-niedrlgalkyl-6-chlorinden-5-yloxy)-essigsäuren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine (l-Oxo-2-brom-2-niedrigalkyl-6-chlorinden-ü5-yloxy)-essigsäure mit einem Dehydrohalogenierungsmittel behandelt. -15. Verfahren nach Anspruch 10 zur Herstellung von (1-Oxo-2-methyl-6-chlorinden-5-yloxy)-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man (l-0xo-2-brom-2-methyl-6-chlorinden-5-yloxy)-essigsäure mit einem Dehydrohalogenierungsmittel behandelt.16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel(X)mworin Y Alkylen oder Halogenalkylen, A Sauerstoff oder Schwefel, R Alkyl, Cycloalkyl, einkerniges Aryl, einkerniges Aralkyl, Halogen-substituiertes einkorniges Aralkyl oder Trifluormethylniedrigalkyl, R1 Wasserstoff, Niedrigalkyl,oder einkerniges Aryl und die Reste X, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, Medrigalkyl,_Trifluorme- thyl oder Acylamino bedeuten, unter der. Voraussetzung, daß- 73 -009822/194311 368mindestens einer der Reste X eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt," wobei zwei Reste X an benachbarten Kohlenstoffatomen des Benzolringes unter Bildung einer unter Trimethylen, Tetramethylen oder 1,3-Butadienylen ausgewählten Kohlenwasserstoffgruppe miteinander verbunden sein können und m eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formelρ it ■ R^OC-Y-Aworin A, Y, R , R , m und X die oben angegebenen Bedeutungenbesitzen und R Alkyl bedeutet, mit einer wässerigen Lösung einer Säure oder mit einer wässerigen Lösung einer Base behandelt und bei Verwendung einer Base das Carboxy^atsalζZwischenprodukt mit einer Säure behandelt, um das gewünschte Produkt zu liefern.17. Verfahren nach Anspruch 16 zur Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formelworin R Niedrigalkyl f R1 Wasserstoff oder Niedrigalkyi und X 'ρ
und X , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen oder Niedrigalkyl bedeuten, unter der Voraussetzung,12 daß einer der Substituenten X und X eine andere Bedeutung- 74 -009822/ 19481 2als Wasserstoff hat, wobei die Reste X und X unter Bildung einer 1,3-Butadienylenverknüpfung miteinander verbunden sein können, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formelworin R, R , X und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R Alkyl bedeutet, mit einer wässerigen Lösung einer Säure oder mit einer wässerigen Lösung einer Base behandelt und bei Verwendung einer Base das Carboxylatsalzzwisehenprodukt mit einer Säure behandelt, um das gewünschte- Produkt zu liefern.18. Verfahren nach Anspruch 17 zur Herstellung von (l-Oxo-2-niedrigalkyl-6,7-dihalogeninden-5-yloxy)-essigsäuren, dadurch gekennzeichnet, de3 man einen (l-Oxo-2-niedrigalkyl-6,7-dihalogeninden-5-yloxy)-essigsäurealkylester mit einer wässerigen Lösung einer Säure oder mit einer wässerigen Lösung einer Base behandelt und bei Verwendung einer Base das Carboxylatsalzzwischenprodukt mit einer Säure behandelt, um das gewünschte Produkt zu liefern.19. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel- 75 - ' 009022/1948worin A Sauerstoff oder Schwefel, R Niedrigalkyl, Cycloalkyl, einkerniges Aryl, einkerniges Aralkyl, Halogen-substituiertes einkerniges Aralkyl oder Trifluormethylniedrigalkyl, R Wasserstoff, Niedrigalkyl oder einkerniges Aryl und die Reste X,· die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen,. Niedrigalkyl, Trifluormethyl oder Acylamino bedeuten, unter der Voraussetzung, daß mindestens einer der Reste X eine an- · dere Bedeutung als Wasserstoff hat, wobei zwei Reste X an be- · nachbarten Kohlenstoffatomen des Benzolringes unter Bildung einer unt,er Trimethylen, Tetramethylen oder 1,3-Butadienylen ausgewählten Kohlenwasserstoffgruppe miteinander verbunden sein können, m eine ganze Zahl von 1 bis 3 und Y Methylen oder Trimethylen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formelworin A, R, R1 X und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelIn Z-TT-COMworin T^ die oben angegebene Bedeutung besitzt, Z Halogen und M Wasserstoff oder ein Metallkation bedeuten, in Gegenwart einer Base behandelt.20. · Verfahren nach Anspruch 19 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel009822/194811 368O
HOCCH2Oworin R Niedrigalkyl, R Wasserstoff oder Niedrigalkyl und X.ο
und X , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen'"oder Niedrigalkyl bedeuten, unter der Voraussetzung,12daß einer« der Reste X und X eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, wobei die Reste X und X unter Bildung einer 1,3-Butadieiiylenverknüpfung miteinander verbunden sein können, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen formelworin R, R1 f χ1 una χ2 ^i8 oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel0
ZCH2COMworin Z Halogen und M Wasserstoff oder ein Metalikation bedeuten, in Gegenwart einer Base behandelt.21. Verfahren nach Anspruch 20 zur Herstellung von (l-Oxo-2-niedrigalkyl-6,7-dihalogeninden-5-yloxy)-essigsäu-•ren, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Niedrigalkyl-5-hydroxy-6,7-dihalogeninden-l-on in Gegenwart einer Base mit- 77 -009822/13^3einer Halogenessigsäure behandelt.22. Verfahren sur Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formelworin Y Alkylen oder Halogenalkylen» A Sauerstoff oder Schwefel, R Niedrigalkyl, Cycloalkyl, einkerniges Aryl, einkerniges Aralkyl, Halogen-substituiertes einkerniges Aralkyl oder Trifluormethylniedrigalkyl, R Wasserstoff, Medrigalkyl oder einkerniges Aryl und die Reste X, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl, Trifluormethyl, einkerniges Aryl oder Acylamino bedeuten, unter der Voraussetzung, daß mindestens einer der Reste X eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, wobei zwei Reste X an benachbarten Kohlenstoffatomen unter Bildung einer 3 bis 4 Kohlenstoffatome zwischen ihren Verknüpfungspunkten enthaltenden, unter Trimethylen, Tetramethylen oder 1,3-Butadienylen ausgewählten Kohlenwasserstoff gruppe miteinander verbunden sein können und m eine.ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel , ^- 78 009822/19481 Iworin Y, A1 R, R f χ und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Reagens umsetzt, das in der Lage ist, Ringschluß zu bewirken, wobei man eine Verbindung mit der allgemeinen Formelworin Y, A, R, R , X und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,, erhält, daß man diese Verbindung halogeniert, um die [l-Oxo-2-halogen-5-indanyloxy(oder thio)]-alkansäure zu erhalten, und dieses Zwischenprodukt dehydrohalogeniert, um dao gewünschte Produkt zu erhalten.23. Verfahren nach Anspruch 22 zur Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formelworin R Niedrigalkyl, R Wasserstoff oder Niedrigalkyl und Xund X , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen oder Niedrigalkyl bedeuten, unter der Voraussetzung, daß einer der Reste X oder X eine andere Bedeutung als V.'as-i 2 serstoff hat, wobei die Reste X und X unter Bildung einer 1,3-Butadienylenverknüpfung miteinander verbunden sein können, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Pormel- 79 00Ö822/19A811 568-CHR11 1GffiT11 2worin R, R , X und X die oben angegebenen Bedeutungen "besitzen,, mit einem Reagens umsetzt, das in der lage ist, Ringschluß zu bewirken, um eine Verbindung der allgemeinen Formelt 112worin R, R , X und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zu erhalten, diese Verbindung halogeniert, um die (l-Oxo-2-halogen-5-indanyloxy)-essigsäure zu erhalten, und dieses Zwischenprodukt dehydrohalogeniert, um das gewünschte Produkt zu erhalten.24. Verbindungen mit der allgemeinen FormelR^OO-X-Aworin Y Alkylen oder Halogenalkylen, A Sauerstoff oder Schwefel, R Niedrigalkyl, Cycloalkyl, einkerniges Aryl, einkerniges Aralkyl, Halogen-substituiertes einkerniges Aralkyl oder009822/194811 368Trifluormethylniedrigalkyl, R .Wasserstoff, Hiedrigalkyl oder einkerniges Aryl, R Niedrigalkyl und die Reste X, die gleich "oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, Hiedrigalkyl, Trifluormethyl oder Acylamino "bedeuten, wobei zwei Reste X an benachbarten Kohlenstoffatomen des Benzolringes unter Bildung einer unter Trimethylen, Tetramethylen und 1,3-Butadienylen ausgewählten Kohlenwasserstoffgruppe miteinander verbunden sein können, unter der Voraussetzung, daß mindestens einer der Reste X eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, Und-m eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 darstellt, j V·Verbindungen nach Anspruch 24 mit der allgemeinen Eor-r2 η ■ .0
R2OOCH2O1 2worin R Niedrigalkyl, R Wasserstoff oder Niedrigalkyl, R Niedrigalkyl und X1 und X2, die gleich oder verschieden sein kön- ^ nen, Wasserstoff, Halogen oder Niedrigalkyl bedeuten, wobei die Reste X1 und X2 unter Bildung einer 1,3-ButaMienylenver-· knüpfung miteinander verbunden sein können, unter der Voraus-· setzung, daß mindestens einer der Reste X und X eine andere " Bedeutung als Wasserstoff hat.Verbindungen nach Anspruch 25, wobei R Methyl, R Wasserstoff, R Niedrigalkyl und X1 und X2 Chlor bedeuten.27. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel-SL-009822/ 194 811 368ρ it
R^OC-Y-Aworin Y Alkylen oder Halogenalkylen, A Sauerstoff oder Schwefel, R liiedrigalkyl, Cycloalkyl, einkerniges Aryl, einkerniges Aralkyl, Halogen-substituiertes einkerniges Aralkyl oder Trifluormethylniedrigalkyl, R Wasserstoff, liiedrigalkyl oder2
einkerniges;Aryl, R Niedrigalkyl und die Reste X, die gleich oder verschieden -sein können, Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl, Trifluormethyl oder Acylamino bedeuten, unter der Voraussetzung, daß mindestens einer der Reste X eine andere Bedeu- , tung als Wasserstoff hat, wobei zwei Reste X an benachbarten Kohlenstoffatomen des Benzolringes unter Bildung einer unter Trimethylen, !etramethylen und 1,3-Butadienylen ausgewählten Kohlenwasserstoffgruppe miteinander verbunden sein können, und m eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung mit der allgemeinen PormelirOQ-Y-A'1 2worin A, Y, X, R, R , R und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit N-Bromsuccinimid behandelt.28. Verfahren nach Anspruch 27 zur Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel- 82 003822/1943' IO
R2OCCH2O1 2worin R Niedrigalkyl, R Wasserstoff oder Niedrigalkyl, R Hie-τ ρdrigalkyl und X und X , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen oder Niedrigalkyl "bedeuten, unter1 2 der Voraussetzung, daß mindestens einer der Reste X und X eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, wobei die Reste X und X unter Bildung einer 1,3-Butadienylenverknüpfung miteinander verbunden sein können, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Pormel0
R2OCCH2Oworin R, R1, R2, X1 und X2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit N-Bromsucclnimid behandelt.29. Verfahren nach Anspruch 28 zur Herstellung von (1-Oxo-2-äthyl-3-brom-6-chlor-5-indanyloxy)-essigsäureniedrigalkylestera, dadurch gekennzeichnet, daß man einen (l-Oxo-2-äthyl-6-chlor-5-indanyloxy)-esBigsäureniedrigalkylester mit K-Bromsuccinimid behandelt.- 83 -009822/1948
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