AT352710B - Verfahren zur herstellung des neuen 1-(2-(beta- naphthyloxy)-aethyl)-3-methyl -pyrazolons-(5) und seiner salze - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des neuen   1-[2- (ss-Naphthyloxy) -äthyl]-3-methyl-   pyrazolons-   (5).   



   Es ist bereits bekannt geworden, dass   3-Methylpyrazolone- (5)   als Antipyretika, Analgetika und Anti-   phlogistika verwendet werden (vgl. G. Ehrhardtund H. Ruschig,"Arzneimittel",   Band 1, Seite 148   [1972]),   Ihre Verwendung als Antithrombotika ist jedoch neu und bisher nicht beschrieben worden. 



   Es wurde gefunden, dass das neue 1-[2-(ss-Naphthyloxy)-äthyl]-3-methylpyrazolon-(5) der Formel 
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 als solches oder in Form seiner Salze mit Basen starke antithrombotische Eigenschaften aufweist. 



     Ausser in der   Form, die durch Formel (I) repräsentiert wird, kann die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung auch in einer der folgenden tautomeren Formen als Gemisch derartiger tautomerer Formen vorliegen, wobei   R1   den oben angegebenen   Naphthyl- (2)-oxyäthylrest   bedeutet. 
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  Erfindungsgemäss erhält man das 1-[2-(ss-Naphthyloxy)-äthyl]-3-methylpyrazolon-(5) der Formel (I) und 
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 benenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel und anorganischer oder organischer Basen bei Temperaturen zwischen 10 und   200 C.   umsetzt, und die so erhaltene Verbindung der Formel (I) gewünschtenfalls in Form des Salzes mit einer Base isoliert oder in ein solches Salz umwandelt. 



   Überraschenderweise zeigt das erfindungsgemäss erhältliche 1-[2-(ss-Naphthyloxy)-äthyl]-3-methyl-pyrazolon- (5)- eine starke antithrombotische Wirkung. 



   Von den aus dem Stand der Technik bekannten   Pyrazolon- (5)-derivaten   sind bisherantithrombotische 

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 Wirkungen nicht bekannt geworden, so dass die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung hinsichtlich dieser speziellen pharmazeutischen Wirkung einen neuartigen Stoff darstellt und als Bereicherung der Pharmazie anzusehen ist. 



   Gemäss dem   erfindungsgemässenverfahren   wird somit das literaturbekannte   3-Methylpyrazolinon- (5)   der Formel (IV) (vgl. R. Jones et al. Tetrahedron. 19, 1497   [1963]) mit einem 2- (ss -Naphthyloxy) -äthyl-derivat   der Formel 
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 umgesetzt. 



   In der Formel (V) steht Y vorzugsweise für einen austretenden Rest, nämlich Halogen, Insbesondere für Chlor oder Brom, oder für einen   Dialkyloxonium- Dialkylsulfonium- oder Trialkylammoniumrest   oder den Aryl-,   Alkyl-oder Trifluormethylsulfonsäurerest, wobei die genannten   Alkylgruppen jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten und insbesondere Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert. Butyl oder Isobutyl bedeuten, und wobei Aryl insbesondere Phenyl, Toluyl oder Naphthyl bedeutet. 



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten   ss-Naphthyl-Verbindungen   der Formel (V) sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden (Kirner et. al. ; J. Am. Chem. Soc. 51, 3417). 



   Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten Lösungsmittel in Frage. Hiezu gehören vorzugsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Benzylalkohol, Glykolmonomethyläther, Äther wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethyläther, Amide wie Dime- 
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 methylsulfoxyd und Sulfone wie Sulfolan,   (Tetrahydrothiophen-l,     l-dioxyd)  
Als Basen kommen anorganische und organische Basen in Frage. Hiezu gehören vorzugsweise Alkali- hydroxyde   und-carbonate wie Natriumhydroxyd und-carbonat   oder Kaliumhydroxyd, Alkoholate wie Natrium- äthylat, Alkalihydride und-amide wie Natriumhydrid oder Natriumamid. 



   Die Reaktionstemperaturen können zwischen 10 und 2000C variiert werden. Vorzugsweise arbeitet man zwischen 20 und 1200C. Man arbeitet unter Normaldruck, es kann jedoch auch In geschlossenen Gefässen bei höherem Druck gearbeitet werden. 



     Bei der Durchführung des   erfindungsgemässen Verfahrens wird zweckmässig in einem geeigneten Lösungsmittel das   3-Methylpyrazolinon- (5) in   Form seines Salzes mit einem Mol der Verbindung (V) umgesetzt. 



   Die Isolierung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung erfolgt vorzugsweise derart, dass man das Lösungsmittel Im Vakuum abdestilliert, den Rückstand in Wasser aufnimmt und die wässerige Mischung schwach ansäuert. Die bei dieser Arbeitsweise anfallende Verbindung lässt sich durch Umkristallisation reinigen. 



   Die   erfindungsgemäss erhältliche Verbindung ist   eine als Arzneimittel verwendbare Substanz. Sie bewirkt bei oraler oder parenteraler Anwendung eine starke Verminderung der thrombotischen Abscheidung und kann daher zur Behandlung und Prophylaxe thrombembolischer Erkrankungen eingesetzt werden. 



   Der neue Wirkstoff kann in bekannter Weise In die üblichen Formulierungen übergeführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung   inerternichttoxi-   scher, pharmazeutischgeeigneter Trägersubstanzen oder Lösungsmittel. Hiebei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils In einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden   sein, d   h. In Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen. 



   Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von   Emulgiermitteln und/oder   Dispergiermitteln, wobei   z.   B. Im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden. 



   Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt : 
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 Traubenzucker), Emulgiermittel wie nichtionogene und anionische Emulgatoren   (z.   B. Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B. Lignin, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat). 

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   Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral,
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich ausser den genannten Trägerstoffen auch Zusätze wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine u. dgl. enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im   Falle wässeriger Suspensionen   und/oder Elixiere, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe ausser mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden. 



   Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden. Als besonders vorteilhaft für den Fall der parenteralen Anwendung hat sich die Tatsache herausgestellt, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, in einem geeigneten Lösungsmittel mit der äquimolaren Menge einer nichttoxischen anorganischen oder organischen Base vereinigt, entsprechende Salze bilden.

   Als Beispiele für geeignete Basen seien genannt : Natronlauge, Kalilauge, Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, Amino-tris-hydroxymethyl-methan, Glucosamin,   N-Methylglucosamin.   Derartige Salze können auch für die orale Anwendung der   erfindungsgemäss   erhältlichen Verbindung eine erhöhte Bedeutung besitzen, indem sie die Resorptin je nach Wunsch beschleunigen oder verzögern. Als Beispiele seien ausser den oben bereits erwähnten Salzen genannt : Magnesiumsalz, Calciumsalze, Aluminiumsalz und Eisensalze. 



   Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 50mg/kg, vorzugsweise etwa 0, 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0, 1 bis 500 mg/kg, vorzugsweise 0,5 mg bis 100   mg/kg   Körpergewicht pro Tag. 
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Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch auf
Grund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art vondessen
Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in weni- gen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in andern Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss.

   Im Fall der Applikation grösserer Men- gen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. 



   Diese Angaben gelten sowohl für die Anwendung der   erfindungsgemäss   erhältlichen Verbindung in   der Ve-   terinär- als auch in der Humanmedizin. 



   Die Formulierung sei an folgenden Beispielen   erläutert :   a) 500 g 1-[2-(ss-Naphthyloxy)-äthyl]-3-methyl-pyrazolon-(5) werden zu einem Pulver zerkleinert, mit
300 g Lactose und 200 g Kartoffelstärke vermischt und nach Befeuchten mit einer wässerigen Gela- tine-Lösung durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen fügt man 60 g Talk und 5   gNatriumlau-   rylsulfat hinzu und presst die Mischung zu 10000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von je 50 mg. b) 50 g des Natriumsalzes von 1-[2-(ss-Naphthyloxy)-äthyl]-3-methyl-pyrazolon-(5) werden in 1000 ml
Propylenglykol gelöst und mit Wasser auf 2000 ml   aufgefüllt.   Diese Lösung wird unter aseptischen
Bedingungen in sterile Ampullen von je 5 ml Inhalt und 50 mg Wirkstoffgehalt abgefüllt. 



   Zur Demonstration der antithrombotischen Wirkung der   erfindungsgemäss   erhältlichen Verbindung wurde die Substanz Ratten verabreicht. 



   Es wurdenRatten mit einem Gewicht von 170 bis 180 g die linke Vena jugularis in Äthernarkose freipräpariert und zur Stimulierung der Thrombusbildung für 2 min   auf -120C unterkühlt.   Der Thrombus wurde 4 h später aus der Vene präpariert und gewogen. Die Versuchstiere erhielten das Prüfpräparat in Tragantschleim unmittelbar vor der Unterkühlung der Gefässwand. Die Prüfung auf protektive antithrombotische Wirksamkeit erfolgte somit in den ersten 4 h nach Stimulierung der Thrombusbildung. 



   Die Ergebnisse der Untersuchungen mit der   erfindungsgemäss   erhältlichen Verbindung sind in der folgenden Tabelle dargestellt : 
Tabelle 1 
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<tb> 
<tb> Kontrolle <SEP> an <SEP> Tieren <SEP> Tiere <SEP> mit <SEP> erfindungsgemäss
<tb> ohne <SEP> Wirkstoff <SEP> hergestellter <SEP> Verbindung
<tb> behandelt
<tb> (100 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o.)
<tb> Thrombusgrösse <SEP> in
<tb> mg <SEP> Mittelwert <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 
 

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   Tabelle l (Fortsetzung)    
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<tb> 
<tb> Kontrolle <SEP> an <SEP> Tieren <SEP> Tiere <SEP> mit <SEP> erfindungsgemäss
<tb> ohne <SEP> Wirkstoff <SEP> hergestellter <SEP> Verbindung
<tb> behandelt
<tb> (100 <SEP> mg/kg <SEP> p.

   <SEP> o.)
<tb> Zahl <SEP> der <SEP> Versuche <SEP> 18 <SEP> 16
<tb> 
 
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<tb> 
<tb> Tierzahl <SEP> Thrombusgewicht <SEP> Differenz <SEP> und
<tb> pg <SEP> Signifikanz
<tb> zur <SEP> Kontrolle
<tb> Kontrolle <SEP> p. <SEP> o. <SEP> 93 <SEP> 288 <SEP> : <SEP> 26
<tb> erfindungsgemäss <SEP> erhältliche
<tb> Verbindung <SEP> 84 <SEP> 147 <SEP> : <SEP> 16-49%
<tb> 2 <SEP> x <SEP> 10 <SEP> mg/kg <SEP> P. <SEP> o.
<tb> 



  Kontrolle <SEP> 1. <SEP> v. <SEP> 23 <SEP> 351 <SEP> ¯ <SEP> 53
<tb> Streptokinase <SEP> i. <SEP> v. <SEP> 21 <SEP> 194 <SEP> : <SEP> ! <SEP> : <SEP> 64 <SEP> -45% <SEP> 
<tb> 2 <SEP> x <SEP> 10000 <SEP> E/kg <SEP> i. <SEP> v.
<tb> 



  Streptokinase <SEP> p. <SEP> o. <SEP> keine <SEP> Wirkung
<tb> 
   Beispiel l :   Zu einer Suspension von 10, 0 g Natriumhydrid in 200 ml abs. Dimethylformamid wurden 19,6 g 3-Methyl-pyrazolon- (5) portionsweise zugegeben. 

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   Nach beendeter    -Entwicklung   wurden zu der das entsprechende Natriumsalz enthaltendenReaktionslösung   41, 2 g 2- (ss-Naphthyloxy) -äthylchlorid, Fp. 820C, tropfenweise zugegeben.   Anschliessend wurde 2 h bei 600C gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit verdünnter Essigsäure   angesäuert.   



   Das dabei erhaltene Rohprodukt wurde aus einem Äthanol/Dimethylformamid-Gemischumkristallisiert. 



   Ausbeute : 28% der Theorie
Fp. 162 bis 1640C   Beispiel 2 :   9,8 g   3-Methylpyrazolon- (5)   und 25,1 g   2- (Naphthyloxy) -äthylbromid   wurden gutverrieben und langsam im Reaktionsgefäss auf 1100C erhitzt, Die dabei enstandene Schmelze wurde weitere 4 h auf etwa 1100C aufgeheizt. Der nach Abkühlung erhaltene Kristallbrei wurde in einem heissen Gemisch aus Dimethylformamid und Äthanol gelöst. Die nach Auskristallisation gewonnenen Kristalle wurden zur Reinigung nochmals umkristallisiert. 



   Das als Nebenprodukt entstehende HBr entweicht zum Teil während der Reaktion bei   1100C   als Gas. Der Rest wird beim Umkristallisieren im Lösungsmittel (Dimethylformamid) zurückgehalten. 



    PATENTANSPRÜCHE :      1.   Verfahren zur Herstellung des neuen 1-[2-(ss-Naphthyloxy)-äthyl]-3-methyl-pyrazolons-(5) der Formel 
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 und seiner Salze mit Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Methylpyrazolinon- (5) der Formel 
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 mit 2- (ss-Naphthyloxy)-äthyl-derivaten der allgemeinen Formel 
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 in welcher Y für einen austretenden Rest, nämlich Halogen oder einen Dialkyloxonium-, Dialkylsulfoniumoder Trialkylammoniumrest oder einen Aryl-, Alkyl- oder einen Trifluormethylsulfonsäurerest steht, gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel und anorganischer oder organischer Basen bei Temperaturen zwischen 10 und   200OC,   umsetzt, und die so erhaltene Verbindung der Formel (I) gewünschtenfalls in Form des Salzes mit einer Base isoliert oder in ein solches Salz umwandelt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) einsetzt, in welcher Y für Chlor oder Brom oder für einen Dialkyloxonium-, Dialkylsul- fonium- oder Trialkylammoniumrest oder den Aryl-, Alkyl- oder Trifluormethylsulfonsäurerest steht, wobei die genannten Alkylgruppen jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Umsetzung als Lösungsmittel Kohlenwasserstoffe, Äther, Amide, Sulfoxyde oder Sulfone einsetzt. <Desc/Clms Page number 6>

   4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, d a d u r c h gekennzeichnet, dass man als Basen Alkalihydroxyde oder-carbonate, Alkoholate oder Alkalihydroxyde oder-amide einsetzt.

   5. Verfahren nach einem der Ansprüche l bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei Temperaturen von 20 bis 1200C vornimmt.