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Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfanilamidopyrazolen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfanilamido- pyrazolen der Formel :
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worin R ein Chlor- oder Bromatom, die Trifluormethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Sulfohalogenid der Formel
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worin R1 einen in die Aminogruppe überführbaren Rest darstellt, mit Aminopyrazolen der Formel :
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worin R die oben erwähnte Bedeutung besitzt und R2 für Wasserstoff oder einen gegen ein Wasserstoffatom auszutauschenden Rest steht, zur Umsetzung bringt, den Substituenten R1 in die Aminogruppe überführt, den Rest R2 und/oder einen eventuell weiterhin eingetretenen Sulfonylrest gegen Wasserstoff austauscht und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit Hilfe von anorganischen oder organischen Basen in die entsprechenden Salze überführt.
Die Verfahrenserzeugnisse der vorstehend angegebenen Formel weisen bei guter chemotherapeutischer Wirkung eine überraschend lange Verweildauer im Organismus auf und stellen daher zur Behandlung bakterieller Infektionen in ausgezeichneter Weise geeignete "Langzeitsulfonamide"dar.
Als Reste Ru die in eine Aminogruppe umgewandelt werden können, kommen beispielsweise die Nitrogruppe, Acylaminoreste, wie der Acetylaminorest, Carbalkoxyaminoreste, wie der Carbäthoxyaminorest oder substituierte Azogruppen in Betracht.
Als Rest R2, der gegen Wasserstoff austauschbar ist, sei beispielsweise die Carboxygruppe genannt.
Die für die Reaktion verwendeten Ausgangsstoffe sind entweder bereits bekannt oder können auf einfache Weise aus leicht zugänglichen Verbindungen hergestellt werden. Als Sulfohalogenid ist mit besonderem Vorteil das p-Acetylamino-benzolsulfochlorid geeignet. Weiterhin kommen z. B. p-Carbäthoxy- amino-benzolsulfochlorid, p-Nitro-benzolsulfochlorid sowie Bis-p, p' -chlorsuIfony1azobenzol als Ausgangsstoffe in Betracht. Ebenso können auch die entsprechenden Sulfobromide eingesetzt werden.
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Man erhält die Ausgangsstoffe z. B. durch Umsetzung von entsprechend substituierten Phenylhydrazinen mit Diacetonitril in Gegenwart von wässerigem Eisessig.
Nach einer zweckmässigen Ausführungsform des Verfahrens gemäss der Erfindung bringt man die Ausgangsstoffe in Gegenwart von säurebindenden Stoffen zur Umsetzung, um den bei der Reaktion freiwerdenden Halogenwasserstoff abzufangen. Als säurebindende Mittel kommen z. B. tert. Amine wie Pyridin, Chinolin, Triäthylamin u. a. in Betracht ; es können jedoch auch anorganische säurebindende Mittel, beispielsweise Natriumhydrogencarbonat, herangezogen werden. Die Reaktionsbedingungen können in weiten Grenzen variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Vorteilhaft wird die Reaktion in Gegenwart organischer Lösungsmittel durchgeführt, wobei man als Lösungsmittel zweckmässig einen Überschuss des tert. Amins verwendet.
Auch indifferente organische Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Toluol, Chloroform, Dioxan oder Tetrahydrofuran sind geeignet, wobei das säurbindende Mittel gesondert zugesetzt werden muss. Als Reaktionstemperaturen sind solche zwischen +20 und + 1000 C und darüber geeignet. Nach beendeter Umsetzung wird das erhaltene Reaktionsprodukt in üblicher Weise isoliert und der Substituent Rl wird in die Aminogruppe übergeführt.
Falls der Rest R eine Acylaminogruppe bedeutet, so kann der Acylrest durch saure oder alkalische Verseifung abgespalten werden ; im Falle R für eine Nitrogruppe oder eine Azogruppe steht, werden diese Substituenten reduktiv in die Aminogruppe umgewandelt.
Die Verfahrenserzeugnisse können in üblicher Weise durch Behandlung mit geeigneten, physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Basen in die entsprechenden Salze übergeführt werden.
Als anorganische Basen seien beispielsweise Alkalihydroxyde, Erdalkalihydroxyde oder Ammoniak, als organische Base z. B. Diäthylaminoäthanol erwähnt.
Die neuen Verfahrenserzeugnisse besitzen eine hervorragende therapeutische Wirksamkeit. Werden z. B. Mäuse mit einem hoch wirksamen Streptokokkus-hämolytikus-Stamm infiziert, so überleben nach peroraler Verabreichung von 3-SuIfanilamido-2- (4'-methoxy-pheny1) -5-methyl-pyrazo1 in einer Dosierung von durchschnittlich 3 X 625y/20 g Maus alle Tiere die Infektionen, d. h., es wird eine 100%ige Heilung erzielt. Bei der bekannten Verbindung 3-Sulfanilamido-l-phenylpyrazol sind unter den gleichen Bedingungen für eine 100%ige Heilung im Durchschnitt 3 X 1250y/20 g Maus erforderlich.
Die Verfahrenserzeugnisse besitzen darüber hinaus den Vorteil einer sehr langen Verweildauer im Organismus und sind daher z. B. als"Langzeitsulfonamide"zur Behandlung bakterieller Infektionen brauchbar.
In der nachstehenden Tabelle sind die im Versuch an der Maus ermittelten Blutspiegelwerte der neuen Verbindung 3-Sulfanilamido-2- (4'-chlorphenyl)-5-methyl-pyrazol den entsprechenden Zahlenwerten des bekannten 3-Sulfanilamido-2-phenyl-pyrazols gegenübergestellt. Zur Prüfung dienten Mäuse mit einem Durchschnittsgewicht von 20 g, die jeweils 15 mg der Prüfungspräparate in Form einer wässerigen Lösung der entsprechenden Natriumsalze per os erhielten. Nach 8 und nach 14, 5 h wurde den Tieren eine kleine Menge Blut entnommen und daraus die Sulfonamidkonzentration bestimmt. Die Mittelwerte aus jeweils drei Blutproben sind in der nachstehenden Tabelle angegeben.
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<tb>
<tb>
V.... <SEP> Blutzuckerspiegelwerte <SEP> (Mittelwerte <SEP> aus <SEP> 3 <SEP> Proben)
<tb> Dosis <SEP> : <SEP> 15 <SEP> mg <SEP> pro <SEP> 20 <SEP> g <SEP> per <SEP> os <SEP> nach <SEP> 8 <SEP> Stunden <SEP> I <SEP> nnch <SEP> 14, <SEP> 5 <SEP> Stunden <SEP>
<tb> nach <SEP> B <SEP> Stundcn <SEP> nnch <SEP> 14,5 <SEP> Stunden
<tb> I. <SEP> 3-Sulfanilamido-2-(4'-chlorphenyl)-5-methylpyrazol <SEP> 0, <SEP> 36 <SEP> mg/ml <SEP> 0, <SEP> 38 <SEP> mg/ml <SEP>
<tb> II. <SEP> 3-Sulfanilamido-2-phenyl-pyrazol.......... <SEP> 0,25 <SEP> mg/ml <SEP> 0,32 <SEP> mg/ml
<tb>
Aus den in der Tabelle enthaltenen Prüfungsergebnissen geht hervor, dass das neue Verfahrenserzeugnis I hinsichtlich der Verweildauer im Organismus der bekannten Verbindung II überlegen ist.
Auch hinsichtlich der bakteriostatischen Wirksamkeit ist die neue Verbindung I dem bekannten Produkt II deutlich überlegen. Beispielsweise liegt der Grenzwert der bakteriostatischen Wirkung der Verbindung I gegenüber Streptokokkus hämolytikus bei 40 y/ml, während der entsprechende Wert der Verbindung II etwa 62, 5 y/ml beträgt.
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Die im Tierversuch ermittelten Ergebnisse können in klinischen Versuchen am Menschen bestätigt werden.
Die Verfahrensprodukte sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral oder parenteral zu verabreichenden pharmazeutischen Zubereitungen mit chemotherapeutischer Wirkung (Bekämpfung von Infektionskrankheiten) dienen. Man verwendet zur Herstellung der entweder festen oder flüssigen Zubereitungen Trägeroder Hilfsstoffe, die die Wirkstoffe nicht verändern, wie Wasser, Milchzucker, Stärke, Gelatine, Magnesiumstearat, pflanzliche Öle, Talkum, Traganth u. a. ; als Zubereitungsformen sind z. B. Tabletten, Kapseln, Dragées, Lösungen oder Suspensionen geeignet. Darüber hinaus können die gemäss der Erfindung erhältlichen Verfahrensprodukte vorzugsweise in Form ihrer Salze mit nicht toxischen Basen, beispielsweise als Natriumsalze, zur Herstellung von Injektionslösungen verwendet werden.
Vorzugsweise erfolgt die Applikation per os in Form von Tabletten oder Dragées, wobei die einzelne Tablette etwa 0, 5 g eines der neuen Verfahrenserzeugnisse oder eines Gemisches aus mehreren neuen Verbindungen als aktiven Wirkstoff enthält. Beim erwachsenen Patienten werden als Anfangsdosis etwa 2 x 1, 0 g pro die und als Erhaltungsdosis bis zum Abklingen der Infektionserscheinungen etwa 1, 0 g pro die verabreicht, während bei jugendlichen Patienten entsprechend niedriger dosiert wird.
EMI3.1
durch Umsetzung von 4-Methoxy-phenylhydrazin mit Diacetonitril in wässerigem Eisessig) werden mit 25 g Acetylsulfanilsäurechlorid in 50 ml Pyridin 1 h auf dem Dampfbad erhitzt.
Nach dem Erkalten wird die Reaktionsmischung in angesäuertes Wasser gegossen, das abgeschiedene halbfeste Produkt mit 200 ml 2n-Natronlauge 3 h auf dem Wasserbad erhitzt und die entstehende Lösung mit Kohle geklärt.
Das Filtrat wird abgekühlt, mit Essigsäure angesäuert und der ausgefallene Niederschlag zweimal aus wässerigem Äthanol umkristallisiert. Das so erhaltene 3-Sulfanilamido-2- (4' -methoxypheny1) -5-methy1- pyrazol schmilzt bei 189-1910 C.
Beispiel 2 : 3-Sulfanilamido-2- (3'-methoxyphenyl)-5-methyl-pyrazol.
Entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man durch Umsetzung von 40 g 3-Amino- 2- (3'-methoxyphenyl)-5-methyl-pyrazol vom Schmelzpunkt 98-104 C (hergestellt durch Umsetzung von 3-Methoxyphenyl-hydrazin mit Diacetonitril in wässerigem Eisessig) und 50 g Acety1suIfanilsäure- chlorid in 100 ml Pyridin das 3-Sulfanilamido-2- (3'-methoxyphenyl)-5-methyl-pyrazol. Die Verbindung schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol bei 202-204 C.
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sulfanilsäurechlorid in 75 ml Pyridin 1 h auf dem Dampfbad erhitzt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, in angesäuertes Wasser eingetragen und das anfallende Produkt nach dem Abtrennen der Mutterlauge mit 250 ml 2n-Natronlauge 3 h auf dem Wasserbad erhitzt.
Nach dem Klären mit Kohle wird filtriert, das Filtrat mit Essigsäure angesäuert und der ausgefallene Niederschlag zweimal aus wässerigem Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 195-197 C.
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Umsetzung von 4-Methylphenylhydrazin und Diacetonitril) werden in 50 ml Pyridin gegeben und mit 25 g Acetylsulfanilsäurechlorid versetzt. Man erwärmt 1 h auf dem Dampfbad, lässt etwas erkalten und gibt das Reaktionsgemisch in angesäuertes Wasser. Das abgeschiedene Produkt wird abgesaugt und mit 200 ml 2n-Natronlauge 3 h auf dem Dampfbad erwärmt. Man filtriert unter Zusatz von Kohle und säuert die abgekühlte Lösung mit Essigsäure an. Der ausgefällte Niederschlag wird abgesaugt und zweimal aus wässerigem Äthanol umkristallisiert.
Das so erhaltene 3-SuIfanilamido-2- (4' -methylphenyl) -5-methy1- pyrazol schmilzt bei 205-206 C.
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acetonitril, Schmelzpunkt 109-111 C) werden in 50 cm3 Pyridin gegeben und mit 25 g Acetylsulfanilsäurechlorid versetzt. Man erwärmt 1 h auf dem Dampfbad, lässt etwas erkalten und gibt das Reaktionsgemisch in angesäuertes Wasser. Das abgeschiedene 3-Acetylsulfanilamido-2- (4'-chlorphenyl)-5-methyl- pyrazol wird abgesaugt und mit 200 cm3 2n-Natronlauge 3 h auf dem Dampfbad erwärmt. Man filtriert unter Zusatz von Kohle und säuert die gekühlte Lösung mit Essigsäure an. Der ausgefällte Niederschlag wird abgesaugt und aus Äthanol-Wasser umkristallisiert.
Das erhaltene 3-Sulfanilamido-2- (4'-chlorphenyl)- 5-methyl-pyrazol schmilzt bei 193-195 C.
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phenylhydrazin und Diacetonitril) werden mit 50 cm3 Pyridin und 25 g Acetylsulfanilsäurechlorid vereinigt, 1 h auf dem Dampfbad erhitzt und, wie in Beispiel 1 beschrieben, weiterverarbeitet. Man erhält so das
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(3' -chlorphenyl) -5-methyl-pyrazol10, 5 g 3-Amino-2- (2'-chlorphenyl)-5-methyl-pyrazol werden mit 12, 5 g Acetylsulfanilsäurechlorid und 20 ml Pyridin nach Beispiel 1 umgesetzt, das Reaktionsprodukt mit 100 ml 2n-NaOH hydrolysiert
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und entsprechend aufgearbeitet.
Das so erhaltene 3-Sulfanilamido-2- (2'-chlorphenyl)-5-methyl-pyrazol schmilzt bei 219-221 C.
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4-Bromphenylhydrazin und Diacetonitril) werden in 20 cm3 Pyridin mit 10 g Acetylsulfanilsäurechlorid versetzt und nach kurzem Stehen 1 h auf dem Dampfbad erhitzt. Der Ansatz wird gekühlt, in angesäuertes Wasser gegossen, das Produkt nach Kristallinwerden abgesaugt und mit 80 cm3 2n-Natronlauge 3 h auf dem Dampfbad erwärmt. Man filtriert unter Kohlezusatz und säuert mit Essigsäure an. Das abgesaugte und aus Äthanol-Wasser umkristallisierte 3-Sulfanilamido-2- (4'-bromphenyl)-5-methyl-pyrazol schmilzt bei 192-1940 C.
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9 : 3-Sulfanilamido-2- (4'-trifluormethylphenyl)-5-methyl-pyrazoLsulfanilsäurechlorid versetzt und darauf 1 h auf dem Dampfbad erhitzt.
Nach kurzer Kühlung wird der Ansatz in angesäuertes Wasser gegossen und das nach Kristallisation abgesaugte Produkt mit 100 ml 2n-Natronlauge 3 h auf dem Dampfbad erhitzt. Man arbeitet wie in Beispiel l auf und erhält nach Umkristallisieren aus Äthanol-Wasser das 3-Sulfanilamido-2- (4'-trifluormethylphenyl)-5-methyl-pyrazol vom Schmelzpunkt 195-197 C.
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mit 25 g Acetyl-suIfanilsäurechlorid in 60 ml Pyridin 1 h auf dem Wasserbad erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen und mit Salzsäure angesäuert. Die überstehende Flüssigkeit giesst man ab und erhitzt den verbleibenden Rückstand mit 200 ml 2n-Natronlauge. Die entstehende Lösung wird unter Zusatz von Aktivkohle heiss filtriert und das Filtrat nach dem Abkühlen mit Essigsäure angesäuert.
Man kristallisiert das ausgefallene Produkt zweimal aus wässerigem Dimethylformamid um und erhält so das 3-SuIfanilamido-2- (3'-trifluormethyl-phenyl)-5-methyl-pyrazol vom Schmelzpunkt 261-263 C.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfanilamidopyrazolen der Formel :
EMI4.4
worin R ein Chlor- oder Bromatom, die Trifluormethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Sulfohalogenid der Formel :
EMI4.5
worin Ri einen in die Aminogruppe überführbaren Rest darstellt, mit Aminopyrazolen der Formel :
EMI4.6
worin R die oben erwähnte Bedeutung besitzt und Rg für Wasserstoff oder einen gegen ein Wasserstoffatom auszutauschenden Rest steht, zur Umsetzung bringt, den Substituenten Ri in die Aminogruppe
EMI4.7
Basen in die entsprechenden Salze überführt.