<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N2-Arylsulfonyl-L-argininami- den und der pharmazeutisch verträglichen Salze davon, die auf Grund ihrer hervorragenden antithrombotischen Wirkungen und ihrer geringen Toxizität von besonderem Wert sind.
In der Vergangenheit sind viele Versuche unternommen worden, neue und bessere Mittel zur Behandlung von Thrombosen bereitzustellen. Es hat sich gezeigt, dass die N'- (p-Tolylsulfonyl)-L- argininester für diesen Zweck geeignete Mittel darstellen, die für die Auflösung von Blutklumpen wirksam sind (s. US-PS Nr. 3, 622, 615). Eine Familie von Verbindungen, die sich als hochspezifischer Thrombin-Inhibitor zur Bekämpfung der Thrombose als besonders wirksam erwiesen hat, sind die N2-Dansyl-L-argininester oder -amide (s. US-PS Nr. 3, 978, 045).
Für die Behandlung der Thrombose besteht jedoch ein anhaltendes Bedürfnis für einen äusserst spezifischen Thrombin-Inhibitor, der eine geringere Toxizität besitzt.
Es wurde nunmehr gefunden, dass neue N2-Arylsulfonyl-L-arginiamide eine antithrombotische Wirkung ausüben und im Vergleich zu den N2-Dansyl-L-arginin-estern oder -amiden bei gleicher Wirkung eine noch geringere Toxizität besitzen.
Wenn man an einen Säuger eine pharmazeutisch (antithrombotisch) wirksame Menge eines solchen N2-Arylsulfonyl-L-argininamide oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon verabreicht, kann man in vivo die Wirkung von Thrombin inhibieren und die Aktivierung des Thrombins unterdrücken.
Die Erfindung betrifft demnach ein Verfahren zur Herstellung von neuen N2-Arylsulfonyl-Largininamiden der allgemeinen Formel
EMI1.1
in der
R für eine der nachstehenden Gruppen steht :
EMI1.2
worin bedeuten :
EMI1.3
C,-C,-Alkyl, C 2 ¯C,-Alkoxyalkyl, C,-C,-Alkylthioalkyl, C2.-C,-Alkylsulfinylalkyl,C,-C1, -Aralkyl, C1-C15-Cycloalkyl, Furfuryl, Tetrahydrofurfuryl oder Tetrahydro-4- - pyranylmethyl ;
EMI1.4
EMI1.5
worin bedeuten : R-COORt, wobei He für Wasserstoff oder Ci-C-Alkyl steht. jedes Re Wasserstoff oder Ci-C-Alkyl,
<Desc/Clms Page number 2>
m die Zahl 0, 1 oder 2, wobei R 4 in 2-Stellung und Rs in 4-oder 6-Stellung steht ;
EMI2.1
oder
EMI2.2
und
Ar darstellt :
eine Phenylgruppe mit zumindest einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe beste-
EMI2.3
wobei jede dieser Gruppen mit einer Oxogruppe substituiert sein kann, eine Phenylgruppe mit zumindest einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, beste- hend aus Alkyl, Alkoxy, C3-C4-Halogenalkoxy, Alkoxyalkoxy und Alkoxycarbonylalkoxy, wobei dieser Substituent 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, und die substituierte Phenyl- gruppe gewünschtenfalls zumindest einen weiteren Substituenten aufweist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Äthyl, Methoxy, Äthoxy, Hydroxy und Halogen, sowie von pharmazeutisch annehmbaren Salzen dieser Verbindungen.
EMI2.4
EMI2.5
EMI2.6
<Desc/Clms Page number 3>
NG-Substituen-R und Ar die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und
R'und R" Wasserstoffatome oder Schutzgruppen für die Guanidinogruppe darstellen, wobei mindestens eine der Gruppen R'und R"eine Schutzgruppe für die Guanidino- gruppe darstellt, durch Acidolyse oder Hydrogenolyse. abspaltet, gewünschtenfalls das dabei erhaltene Reaktionsprodukt hydrolysiert und die erhaltenen Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze oder in freier Form isoliert.
Bevorzugte Ausführungsweisen dieses Verfahrens bestehen darin, dass man die Acidolyse in der Weise bewirkt, dass man das NG-substituierte N2-Arylsulfonyl-L-argininamid mit einem Überschuss einer Säure bei einer Temperatur von-10 bis 100 C in Kontakt bringt bzw. dass man die Hydrogenolyse in einem für die Reaktion inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Wasserstoff aktivierenden Katalysators in einer Wasserstoffatmosphäre bei einer Temperatur von 0 C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels durchführt.
Bevorzugte erfindungsgemäss herzustellende Verbindungen sind :
EMI3.1
sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze der obigen Verbindungen.
Die erfindungsgemäss als Ausgangsverbindungen verwendeten NG-substituierten N'-Arylsulfonyl- - L-argininamide kann man gemäss dem folgenden Reaktionsschema erhalten :
EMI3.2
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
EMI4.2
<Desc/Clms Page number 5>
mit einer Reihe von anorganischen oder organischen Basen Salze.
Die Produkte der obigen Reaktion kann man in freier Form oder in Form ihrer Salze isolieren.
Weiterhin kann man das Produkt als pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz dadurch herstellen, dass man eine der freien Basen mit einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Gluconsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure od. dgl. umsetzt.
In ähnlicher Weise kann man das Produkt in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes erhalten, indem man eine der freien Carbonsäuren mit einer Base, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhyroxyd, Ammoniumhydroxyd, Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, 1-Ephenamin, N, N'-Dibenzyläthylendiamin, N-Äthylpiperidin od. dgl. umsetzt.
In ähnlicher Weise kann man durch Behandeln der Salze mit einer Base oder einer Säure die entsprechenden freien Amide bilden.
Wie bereits angegeben wurde, zeichnen sich die N'-Arylsulfonyl-L-argininamide (I) und ihre Salze durch eine äusserst spezifische inhibierende Wirkung gegen Thrombin in Säugern sowie durch ihr weitgehendes Fehlen von Toxizität aus, so dass sie als diagnostische Reagenzien für die Bestimmung von Thrombin in Blut und/oder als Arzneimittel zur Verhinderung von Thrombosen verwendet werden können. Die erfindunsgemäss erhältlichen Verbindungen sind ferner nützliche Inhibitoren der Blutplättchenaggregation.
Die antithrombotische Wirkung der N'-Arylsulfonyl-L-argininamide (I) wurde mit derjenigen eines bekannten antithrombotischen Mittels, nämlich dem N'-tp-TolylsulfonyD-L-argininmethylester, über die Bestimmung der Fibrinogenkoagulationszeit verglichen.
Die Bestimmung der Fibrinogenkoagulationszeit wird wie folgt durchgeführt :
Man vermischt einen aliquoten Anteil von 0, 8 ml einer Fibrinogenlösung, die man durch Auflösen von 150 mg Rinderfibrinogen (Cohn-Fraktion I), das von der Firma Armour Incorporated erhältlich ist, in 40 ml eines Borat/Salz-Puffers (mit einem PH-Wert von 7, 4) erhalten hat, mit 0, 1 ml eines Borat-Salz-Puffers mit einem PH -Wert von 7, 4 (Kontrolle) oder einer Lösung der Probe in dem gleichen Puffer und 0, 1 ml einer Thrombinlösung (mit einem Gehalt von 5 Einheiten pro ml), die man von der Firma Mochida Pharmaceutical Company, Limited, Japan, erhält, wobei man diese Zugaben in einem Eisbad bewirkt.
Unmittelbar nach dem Vermischen überführt man die Reaktionsmischungen aus dem Eisbad
EMI5.1
auftreten, abläuft. Wenn keine Wirkstoffproben zugesetzt werden, beträgt die Koagulationszeit 50 bis 55 s.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle II zusammengefasst. Der Ausdruck "Konzentration zur Verlängerung der Koagulationszeit um den Faktor "2" steht für die Konzentration eines wirksamen Bestandteils, die erforderlich ist, um die normale Koagulationszeit von 50 bis 55 s auf 100 bis 110 s zu verlängern.
Die Konzentration zur Verlängerung der Koagulationszeit um den Faktor 2, die für das bekannte antithrombotische Mittel N- (p-Tolylsulfonyl)-L-argininmethylester erforderlich ist, beträgt 1100 pmol/l.
Die Thrombininhibitoren sind in den Tabellen über die Gruppen R und Ar der allgemeinen Formel (I) und den Säurerest angegeben.
Wenn man eine Lösung, die ein erfindungsgemäss erhaltenes N-Arylsulfonyl-L-argininamid enthält, auf intravenösem Wege an Tiere verabreicht, ist festzustellen, dass die starke antithrombotische Wirkung im zirkulierenden Blut während 1 bis 3 h aufrechterhalten bleibt. Es hat sich gezeigt, dass die Halbwertszeit der erfindungsgemäss erhältlichen antithrombotischen Verbindungen im zirkulierenden Blut etwa 60 min beträgt, wenn die physiologischen Bedingungen der behandelten Tiere (Ratten, Kaninchen, Hunde und Schimpansen) gut beibehalten bleiben.
Die durch Infusion von Thrombin bewirkte experimentelle Fibrinogenabnahme kann in zufriedenstellender Weise durch gleichzeitige Infusion erfindungsgemäss erhaltener Verbindungen bekämpft werden.
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
EMI6.2
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien, deren Menge von der Löslichkeit und dem chemischen Verhalten der Verbindung, dem Verabreichungsweg und üblicher pharmazeutischer Praxis abhängt, an Säuger, einschliesslich Menschen, verabreicht werden.
Beispielsweise kann man die Verbindungen parenteral, d. h. intramuskulär, intravenös oder subkutan, durch Injektion verabreichen. Für die parenterale Verabreichung kann man die Verbindungen in Form von sterilen Lösungen, die andere gelöste Bestandteile, beispielsweise Salz oder Glukose in ausreichenden Mengen, um die Lösung isotonisch zu machen, enthalten können, verwenden. Man kann die Verbindungen oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Granulaten, die geeignete Trägermaterialien, wie Stärke, Lactose, weissen Zucker u. dgl. enthalten, verabreichen.
Man kann die Verbindungen auch sublingual in Form von Tabletten oder Pastillen verabreichen, die den Wirkstoff in Mischungen mit Zucker oder Maissirup, Aromastoffen und Farbstoffen enthalten und in ausreichendem Masse entwässert worden sind, um die Mischung für das Verpressen zu einem festen Präparat geeignet zu machen. Man kann die Verbindungen auch oral in Form von Lösungen verabreichen, die Farbstoffe und Aromastoffe enthalten können.
Die therapeutische Dosis beträgt pro Tag bei parenteraler Verabreichung etwa 10 bis 50 mg/kg und bei oraler Verabreichung etwa 10 bis 500 mg/kg.
Vor Anführung von weiteren Erläuterungen der Erfindung dienenden Beispielen sei noch die Herstellung von Arylsulfonylchloriden beschrieben.
A) Natrium-3-butoxy-2, 4-dimethoxybenzolsulfonat
Zu einer gut gerührten Lösung von 50, 8 g Z-Butoxy-l. S-dimethoxybenzol in 160 ml Tetrachlorkohlenstoff gibt man bei einer Temperatur von 0 bis 40C tropfenweise 16, 1 ml Chlorsulfonsäure.
Man rührt die Reaktionsmischung während 1 h bei Raumtemperatur, giesst in zerstossenes Eis und verdünnt dann mit Wasser auf 300 ml.
Nach dem Verdampfen des Tetrachlorkohlenstoffs extrahiert man die wässerige Schicht mit Äther und neutralisiert mit einer 2n Natriumhydroxydlösung zur Ausfällung weisser Kristalle, die man abfiltriert und trocknet, wobei man 64, 3 g (Ausbeute = 85, 1%) Natrium-3-butoxy-2, 4-dimethoxy- benzolsulfonat erhält.
B) 3-Butoxy-2, 4-dimethoxybenzolsulfonylchlorid
Zu einer gerührten Suspension von 60, 0 g trockenem, pulverförmigem Natrium-3-butoxy-2, 4- - dimethoxybenzolsulfonat in 150 ml trockenem Dimethylformamid gibt man im Verlaufe von 20 min bei Raumtemperatur tropfenweise 69 ml Thionylchlorid. Man rührt die Reaktionsmischung während 15 min und giesst dann langsam in 1000 ml Eiswasser, worauf man heftig rührt. Nach 1 h dekantiert man die wässerige Schicht ab, extrahiert das zurückbleibende Öl mit Benzol, wäscht mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, destilliert zur Entfernung des Lösungsmittels und destilliert dann erneut im Vakuum, wobei man 47, 5 g (Ausbeute = 80, 1%) 3-Butoxy-2, 4-dimethoxyben-
EMI7.2
EMI7.3
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C, <SEP> sCIOsS
<tb> C <SEP> H
<tb> ber. <SEP> : <SEP> 46, <SEP> 68 <SEP> 5, <SEP> 56% <SEP>
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 46, <SEP> 71 <SEP> 5, <SEP> 60% <SEP>
<tb>
EMI7.4
<Desc/Clms Page number 8>
EMI8.1
EMI8.2
<Desc/Clms Page number 9>
EMI9.1
EMI9.2
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
EMI10.2
<Desc/Clms Page number 11>
EMI11.1
EMI11.2
<Desc/Clms Page number 12>
EMI12.1
EMI12.2
<Desc/Clms Page number 13>
EMI13.1
EMI13.2
<Desc/Clms Page number 14>
EMI14.1
EMI14.2
EMI14.3
Reaktionsmischung auf Raumtemperatur. Man verdampft das Lösungsmittel und nimmt den Rückstand in 400 ml Äthylacetat auf und wäscht dann nacheinander mit 200 ml Wasser, 100 ml einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung, 100 ml 10%iger Zitronensäurelösung und 200 ml Wasser.
Man trocknet die Äthylacetatlösung über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels löst man den Rückstand in 20 ml Chloroform und trägt die Lösung auf eine mit 500 g Kieselgel beschickte Säule (80 cm x 6 cm) auf, welche Säule mit Chloroform gepackt worden ist. Man eluiert das Produkt zunächst mit Chloroform, u. zw. mit einer 3%igen Lösung von Methanol in Chloroform. Die mit 3% Methanol in Chloroform eluierte Fraktion wird zur Trockne eingedampft und ergibt 26, 0 g (Ausbeute = 56%) N-Nitro-N'- (tert. butoxycarbonyl)-L-arginyl-N-butyl-glyoinbenzylester in Form eines Sirups.
EMI14.4
:-glycinbenzylester in 50 ml Äthylacetat gibt man bei 0 C 80 ml einer 10%igen Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Äthylacetat.
Nach 3 h gibt man zu der erhaltenen Lösung 200 ml trockenen Äthyläther, um ein viskoses öliges Produkt auszufällen. Man filtriert das Produkt ab, wäscht es mit trockenem Äthyläther und erhält 20, 8 g NG-Nitro-L-arginyl-N-butylglycinbenzylester-hydrochlo- rid in Form eines amorphen Feststoffes.
C) -Nitro-N'- (3-cyclohexyl-4-methoxyphenyl-sulfonyl)-L-arginyl-N-butyl-glycinbenzylester
Zu einer gerührten Lösung von 2, 33 g NG-Nitro-L-arginyl-N-butyl-glycinbenzylester-hydrochlo- rid-in 10 ml Wasser und 40 ml Dioxan gibt man nacheinander bei 5 C 1, 26 g Natriumbicarbonat und 2, 2 g 3-Cyclohexyl-4-methoxyphenylsulfonylchlorid und rührt während weiterer 3 h bei Raumtemperatur. Nach Ablauf dieser Zeit verdampft man das Lösungsmittel, löst den Rückstand in 100 ml Äthylacetat und wäscht nacheinander mit 10 ml einer In'Chlorwasserstoffsäurelösung, 20 ml Wasser, 20 ml einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung und 10 ml Wasser.
Man trocknet die Äthylacetatlösung über wasserfreiem Natriumsulfat. Den durch Verdampfen des Lösungsmittels erhaltenen Rückstand chromatographiert man über 50 g Kieselgel, das man in Chloroform gepackt und mit Chloroform gewaschen hat, wobei man mit einer 3%igen Lösung von Methanol in Chloroform eluiert. Die mit 3% Methanol in Chloroform eluierte Fraktion wird eingedampft und ergibt 2, 6 g (Ausbeute = 77%) NG-Nitro-N2-(3-cyclohexyl-4-methoxyphenyl-sulfonyl)-L- -arginyl-N-butyl-glycinbenzylester in Form eines amorphen Feststoffes.
IR-Spektrum (KBr) : 3300,2920, 1740, 1640, 1250 cm-'.
<Desc/Clms Page number 15>
EMI15.1
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C. <SEP> 2H460sN6S <SEP>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> ber. <SEP> : <SEP> 56, <SEP> 95 <SEP> 6, <SEP> 87 <SEP> 12, <SEP> 46% <SEP>
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 56, <SEP> 49 <SEP> 6, <SEP> 63 <SEP> 12, <SEP> 38% <SEP>
<tb>
D)N2- (3-Cyclohexyl-4-methoxyphenylsulfonyl)-L-arginyl-N-butylglycin
Zu einer Lösung von 3, 00 g NG-Nitro-N2-(3-cyclohexyl-4-methoxyphenylsulfonyl)-L-arginyl- - N-butylglycinbenzylester in 50 ml Äthanol, 10 ml Essigsäure und 10 ml Wasser gibt man 0, 5 g Palladiumschwarz und schüttelt die Mischung während 50 h bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre. Nach Ablauf dieser Zeitdauer filtriert man die Äthanollösung zur Entfernung des Katalysators und dampft dann zur Trockne ein.
Man wäscht den Rückstand mehrfach mit trockenem Äthyläther und chromatographiert über 80 ml eines Kationenaustauscherharzes (Geltyp, Struktur
EMI15.2
mit einer Korngrösse von 0, 045 bis 0, 074 mm, in der H+-Form), das man in Wasser gepackt und mit Wasser gewaschen hat, wobei man mit einer 3%igen Ammoniumhydroxydlösung eluiert.
Die mit der 3%igen Ammoniumhydroxydlösung eluierte Fraktion wird zur Trockne eingedampft und ergibt 1, 5 g (Ausbeute = 72%) N2-(3-Cyclohexyl-4-methoxyphenylsulfonyl)-L-arginyl-N-butyl- - glycin in Form eines amorphen Feststoffes.
IR-Spektrum (KBr) : 3350, 2920, 1630,1250 cm-'.
EMI15.3
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> CHNOsSt
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> ber. <SEP> : <SEP> 55, <SEP> 63 <SEP> 7, <SEP> 66 <SEP> 12, <SEP> 98% <SEP>
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 55,32 <SEP> 7,39 <SEP> 12,84%
<tb>
EMI15.4
:bonsäureäthylester
Zu einer gut gerührten Lösung von 2, 05 g 1-(NG-Nitro-L-arginyl)-4-methyl-2-piperidincarbonsäureäthylester-hydrochlorid und 1,26 g Natriumbicarbonat in 10 ml Wasser und 40 ml Dioxan gibt man portionsweise bei Aufrechterhalten einer Temperatur von 0 C 2, 2 g 3-Cyclohexyl-4-methoxybenzolsulfonylchlorid. Man rührt die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur. Nach Ablauf dieser Zeitdauer dampft man die Reaktionsmischung zur Trockne ein.
Man nimmt den Rückstand in 50 ml Äthylacetat auf und wäscht die Äthylacetatlösung nacheinander mit 10%iger Zitronensäurelösung, gesättigter Natriumchloridlösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung. Die Äthylacetatlösung wird dann eingedampft, worauf man den Rückstand über mit Chloroform gepacktem Kieselgel chromatographiert, wobei man mit 3% Methanol enthaltendem Chloroform eluiert.
Die Hauptfraktion wird zur Trockne eingedampft und ergibt 2,6 g l-[N-Nitro-
EMI15.5
äthylesteracetat
Zu einer Lösung von 2, 6 g 1- [NG-Nitro-N2-(3-cyclohexyl-4-methoxyphenylsulfonyl)-L-arginyl]- - 4-methyl-2-piperidincarbonsäureäthylester in 40 ml Äthanol, 10 ml Wasser und 20 ml Essigsäure
<Desc/Clms Page number 16>
gibt man 0,5 g Palladiumruss und schüttelt die Mischung dann während 15 h bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre. Man filtriert die Lösung zur Entfernung des Katalysators und dampft ein, wobei man ein öliges Produkt erhält.
Nach dem Ausfällen mit einer Äthanol/Diäthyläther-Mi- schung erhält man 2, 4 g 1-[N2-(3-Cyclohexyl-4-methoxyphenylsulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidincarbonsäureäthylester-acetat.
C) 1- [N2-(3-Cyclohexyl-4-methoxyphenylsulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidin-carbonsäure
Man rührt eine Lösung von 2,4 g 1- [N2-(3-Cyclohexyl-4-methoxyphenylsulfonyl)-L-argi nyl] -4-methyl-2-piperidincarbonsäureäthylester-acetat in 10 ml Äthanol und 10 ml einer In Natriumhydroxydlösung bei Raumtemperatur über Nacht. Dann engt man die Reaktionsmischung ein und löst in 10 ml Wasser. Man neutralisiert die Lösung mit einer 2n Chlorwasserstoffsäurelösung und erhält einen weissen harzartigen Niederschlag, den man in 150 ml Chloroform löst. Man wäscht die Chloroformlösung mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein, wobei man 1, 52 g 1-[N2-(3-Cyclohexyl-4-methoxyphenylsulfonyl)-L-argi-
EMI16.1
EMI16.2
<tb>
<tb>
-4-methyl-2-piperidincarbonsäureAnalyse <SEP> : <SEP> C <SEP> eHOeNS
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> ber. <SEP> : <SEP> 56, <SEP> 60 <SEP> 7, <SEP> 49 <SEP> 12, <SEP> 70% <SEP>
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 56, <SEP> 51 <SEP> 7, <SEP> 53 <SEP> 12, <SEP> 68% <SEP>
<tb>
EMI16.3
unter Anwendung der in den obigen Beispielen beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt und sind zusammen mit ihren Eigenschaften in der nachstehenden Tabelle II zusammengestellt.
<Desc/Clms Page number 17>
Tabelle II
EMI17.1
<Desc/Clms Page number 18>
Tabelle II (Fortsetzung)
EMI18.1
<Desc/Clms Page number 19>
Tabelle II (Fortsetzung)
EMI19.1
<Desc/Clms Page number 20>
Tabelle II (Fortsetzung)
EMI20.1
<Desc/Clms Page number 21>
Tabelle II (Fortsetzung)
EMI21.1
<Desc/Clms Page number 22>
HN H Konzentration'Tabelle II (Fortsetzung)
EMI22.1
<Desc/Clms Page number 23>
Tabelle II (Fortsetzung)
EMI23.1
<Desc/Clms Page number 24>
Tabelle II (Fortsetzung)
EMI24.1
<Desc/Clms Page number 25>
Tabelle II (Fortsetzung)
EMI25.1
<Desc/Clms Page number 26>
Tabelle II (Fortsetzung)
EMI26.1
<Desc/Clms Page number 27>
Tabelle II (Fortsetzung)
EMI27.1
<Desc/Clms Page number 28>
Tabelle II (Fortsetzung)
EMI28.1
<Desc/Clms Page number 29>
Tabelle II (Fortsetzung)
EMI29.1
<Desc/Clms Page number 30>
Tabelle II (Fortsetzung)
EMI30.1
<Desc/Clms Page number 31>
Tabelle II (Fortsetzung)
EMI31.1
<Desc/Clms Page number 32>
Tabelle II (Fortsetzung)
EMI32.1
<Desc/Clms Page number 33>
Tabelle II (Fortsetzung)
EMI33.1
<Desc/Clms Page number 34>
Tabelle II (Fortsetzung)
EMI34.1
<Desc/Clms Page number 35>
Tabelle II (Fortsetzung)
EMI35.1
<Desc/Clms Page number 36>
Tabelle II (Fortsetzung)
EMI36.1
<Desc/Clms Page number 37>
Tabelle II (Fortsetzung)
EMI37.1
<Desc/Clms Page number 38>
Tabelle II (Fortsetzung)
EMI38.1
<Desc/Clms Page number 39>
Tabelle II (Fortsetzung)
EMI39.1
<Desc/Clms Page number 40>
Tabelle II (Fortsetzung)
EMI40.1
<Desc/Clms Page number 41>
Tabelle II (Fortsetzung)
EMI41.1
<Desc/Clms Page number 42>
Tabelle II (Fortsetzung)
EMI42.1
<Desc/Clms Page number 43>
Tabelle II (Fortsetzung)
EMI43.1
<Desc/Clms Page number 44>
Tabelle II (Fortsetzung)
EMI44.1
<Desc/Clms Page number 45>
Tabelle II (Fortsetzung)
EMI45.1
<Desc/Clms Page number 46>
Tabelle
EMI46.1
<Desc/Clms Page number 47>
Tabelle (Fortsetzung)
EMI47.1
<Desc/Clms Page number 48>
Tabelle (Fortsetzung)
EMI48.1
<Desc/Clms Page number 49>
Beispiel 3 :
EMI49.1
A) Äthyl-1-[ [N'- (3-Methyl-l, 2,3, 4-tetrahydro-8-chinolin- sulfonyl)-NG-nitro-L-arginyl]-4-methyl- - 2-piperidincarboxylat
Zu einer Lösung von 4, 08 g Äthyl-1- (NG-nitro-L-arginyl)-4-methyl-2-piperidincarboxylat-hydro- chlorid und 3, 03 g Triäthylamin in 200 ml Chloroform wurden unter Rühren portionsweise 3, 69 g 3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-chinolin-sulfonylchlorid hinzugefügt, wobei die Temperatur bei 5 C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt, wonach es mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurde.
Die Chloroformlösung wurde abgedampft und der Rückstand über mit Chloroform gepacktem Kieselgel chromatographiert, wobei man mit 3% Methanol enthaltendem Chloroform eluierte. Die Hauptfraktion wurde zur Trocknung eingeengt und ergab 3, 61 g (62%) Äthyl-1-[N2-(3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-chinolin-sulfonyl)-NG-nitro-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidincarboxylat in Form eines amorphen Feststoffes.
IR (KBr) : 3400,1730, 1635 cm-'.
NMR (CD3OD) 6 (TpM) : 6, 5 (lH, t), 7, 1 (1H, d), 7, 4 (lH, d).
EMI49.2
<Desc/Clms Page number 50>
B) Äthyl-l- [N'- (3-methyl-1,2,34-tetrahydro-8-chinolinsulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2-piperi-
J dincarboxylat-acetat
Zu einer Lösung von 3, 00 g Äthyl-l- [N2-(3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinsulfonyl)- -NG-nitro-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidincarboxylat in 100 ml Äthanol und 20 ml Essigsäure wurden 0, 9 g Palladiumschwarz hinzugefügt, wonach das Gemisch 15 h bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt wurde. Die Lösung wurde zur Entfernung des Katalysators filtriert und dann eingedampft, wobei man ein öliges Produkt erhielt. Nach Ausfällung mit einem Äthanol-diäthyl- äther-Gemisch erhielt man 2, 38 g (78%) Äthyl-2- [N2-(3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinsulfonyl)- -L-arginyl] -4-methyl-2-piperidincarboxylat-acetat.
EMI50.1
C) l- [N2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinsulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidincar- bonsäure
Eine Lösung von 2, 00 g Äthyl-1- [N2- (3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinsulfonyl)-L-argi- nyl] -4-methyl-2-piperidincarboxylat-acetat in 20 ml Äthanol und 10 ml 1n NaOH-Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit 2n HCl neutralisiert und im Vakuum eingeengt, wobei man einen gummiartigen Niederschlag erhielt, den man dreimal mit 150 ml Chloroform extrahierte. Die Chloroformlösung wurde mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Man erhielt auf diese Weise 1, 45 g (85%) 1- [N2-(3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinsulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2- - piperidincarbonsäure in Form eines amorphen Feststoffes.
IR (KBr) : 3400, 1620,1460, 1380 cm-'.
EMI50.2
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C23H26O5N4S:
<tb> C <SEP> = <SEP> 54, <SEP> 31% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 13% <SEP> ; <SEP> N <SEP> = <SEP> 16, <SEP> 52% <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 54, <SEP> 09% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 00% <SEP> ; <SEP> N <SEP> = <SEP> 16, <SEP> 80%. <SEP>
<tb>
Beispiel 4 :
1,0 g Äthyl-4-methyl-l- [NG-nitro-N2-(3-isopropoxybenzolsulfonyl)-L-arginyl]-2-piperidincarboxylat wurde in einem Gemisch von 0,45 g Anisol und 10 ml Fluorwasserstoff gelöst, wonach die Mischung 30 min in einem Eisbad gerührt wurde. Der Fluorwasserstoff wurde im Vakuum unter Bildung eines öligen Produktes abgedampft, das mit 100 ml trockenem Äthyläther zwecks Entfernung von Fluorwasserstoff gewaschen wurde. Umkristallisation aus Äthanol-Äther ergab Äthyl-4-methyl- -1-[N2-(3-isopropoxybenzolsulfonyl)-L-arginyl]-2-piperidincarboxylat-hydrofluorid als Pulver in 84% (0, 80 g) Ausbeute.
Das so erhaltene Produkt wurde sogleich gemäss der im vorstehenden Beispiel 2, Stufe C, angegebenen Verfahrensweise unter Bildung von 4-Methyl-1- [N'- (3-isopropoxybenzol- sUlfonyl) -L-arginyl]-2-piperidincarbonsäure als amorpher Feststoff hydrolysiert.
IR-Spektrum (KBr) : 3350,1620, 1380, 1155 cm-'.
EMI50.3
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> HOeNsS
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 53, <SEP> 10 <SEP> 7, <SEP> 09 <SEP> 14, <SEP> 08% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 53, <SEP> 02 <SEP> 7, <SEP> 03 <SEP> 14, <SEP> 01%
<tb>