DE2141634B2 - Neue Isoindolinderivate, ihre Herstellung und Zusammensetzungen, die sie enthalten - Google Patents

Neue Isoindolinderivate, ihre Herstellung und Zusammensetzungen, die sie enthalten

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DE2141634B2
DE2141634B2 DE2141634A DE2141634A DE2141634B2 DE 2141634 B2 DE2141634 B2 DE 2141634B2 DE 2141634 A DE2141634 A DE 2141634A DE 2141634 A DE2141634 A DE 2141634A DE 2141634 B2 DE2141634 B2 DE 2141634B2
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Claude Brunoy Jeanmart
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Description

in der X ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Nitrogruppe und Y ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe bedeutet, sowie deren Additionssalze mit Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Produkte nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 4-Methyl-piperazin der Formel
HN
N CH,
ihre Additionssalze mit Säuren, ihre Herstellung und die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die sie enthalten.
In der allgemeinen Formel I bedeutet das Symbol X ein Wasserstoff- oder Chloralom oder eine Nitrogruppe und das Symbol Y ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe.
Erfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel I durch Umsetzung von 4-Methyl-piperazin der Formel
mit einem Isoindolinderivat der allgemeinen Formel HN
N CH1
I!
^N'
(Π)
O CO OAr
N''
(III!
in der X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umgesetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Additionssalz mit einer Säure überführt.
3. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die in der Therapie verwendbar sind, enthaltend zumindest ein Produkt nach Anspruch 1, zusammen mil üblichen Hilfs- undTrägersloffen.
mit einem Isoindolinderivat der allgemeinen Formel Il
O
in der X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Ar einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest darstellt, umsetzt oder daß man 4-Meihylpiperazin-1 -carbonsäurechlorid der Formel
Cl CO N N CII1
mit einem gegebenenfalls in situ hergestellten Alkalisalz eines Isoindolindcrivates der allgemeinen Formel III
O CO OAr
in der X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Ar einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest darstellt, in an sich bckannicr Weise hergestellt werden.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Acetonitril, bei einerTemperatur um 200C.
Das Isoindolinderivat der allgemeinen Formel Il kann durch Umsetzung eines Chlorformiats der allgemeinen Formel
CI-CO-OAr
in der Ar die oben angegebenen Bedeutung besitzt, mil einem Isoindoline!*, rival der allgemeinen Formel
,N -N'"
(III)
OH
in der X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt werden.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem basischen organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Pyridin, bei einer TemDeratür unterhalb I (TC durchgeführt.
Die lsoindolindei ivate der allgemeinen Formed IH können durch partielle Reduktion eines Phthalimids der allgemeiner! formel
.■?
X -'
"Y
(IV)
in der X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhalten werden.
Im allgemeinen erfolgt die Reduktion mit einem Alkaliborhydrid in alkoholischem oder wäßrig-alkoholischem Medium.
Wenn der Phthalimidorest in asymmetrischer Weise substituiert ist, kann die partielle Reduktion eines Produkts der allgemeinen Formel IV zu isomeren Produkten führen, die durch physikalisch-chemische Methoden, wie beispielsweise fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie, getrennt werden können.
Die Phthalimide der allgemeinen Formel IV können durch Umsetzung des entsprechenden Aminopyridins mit einem Phthalsäureanhydrid der allgemeiner. Formel
in der X die oben angegebene Bedeutung besitzt, erhalten werden.
Erfindungsgcmäß können die Produkte der allgemeinen Formel I auch durch Umsetzung von 4-Meihylpiperazin-l-carbonsäurechloridder Formel
(1I CO N N CII.,
mit einem Alkalisalz eines Isoindolindcrivats der allgemeinen Formel III das gegebenenfalls in silu hergestellt wird, hergestellt werden.
Im allgemeinen wird die Reaktion in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, bei einer Temperatur unterhalb 50"C durchgeführt.
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls durch physikalische Methoden (wie beispielsweise Destillation, Kristallisation, Chromatographie) oder durch chemische Methoden (wie beispielsweise Bildung von Salzen, Kristallisation derselben und anschließende Zersetzung in alkalischem Medium) gereinigt werden. Bei diesen Arbeitsgängen spielt die Art des Anions des Salzes keine Rolle, die einzige Bedingung ist, daß das Salz gut definiert und leicht kristallisicrbar sein soll.
Die erfindungsgemäßen neuen Produkte können in Additionssalze mit Säuren übergeführt werden.
Die Addilionssalze können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhallen werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Äther, Ketone oder chlorierte Lösungsmittel. Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
Die erfindungsgemäßen neuen Produkte, sowie ihre
r) Additionssalze weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf. Sie haben sich als besonders wirksam als Tranquillizer und Antikonvuisiva erwiesen. -Beim Tier {Maus) haben sie sich als wirksam bei Dosen zwischen 5 und 100 mg/kg p. o., insbesondere bei den ο folgenden Prüfungen, erwiesen:
Elektrischer Schlag nach einer Technik, die der von Tedeschin. Mitarb.[J.Pharmacol., 125,28(1959)] ähnlich ist.
Pentetrazol-Konvulsion nach einer Technik, die der ii von Everett und RichardsIJ. PharmacoL 81. 402 (1944)] ähnlich ist.
Supramaximaler Elektroschock nachher Technik von
Swinyard u. Mitarb..{]. Pharmacol., 106, 319 (1952)] und Locomotorische Aktivität gemäß der Technik von
-><> Courvoisier [Congres des Medecins Aüenistes et Neurologistes - Tours - (8/13. |uni 1959)].
Es wurden die folgenden Vergleichsversuche durchgeführt.
,r A.Toxizität
Man bestimmt diejenige Dosis an Produkt (DLw), welche bei der oralen Verabreichung an Mäuse den Tod von 50% der Tiere verursacht.
w B. Elektroschock-Kampftest (Maus)
Männliche Mäuse, welche zu zwei und zwei auf eine Metallplatte gesetzt werden und in regelmäßigen Abständen einen Elektroschock erhalten, richten sich auf ihre Hinterpfoten auf und kämpfen miteinander in r. einem Zeitraum von 20 bis 60 Sekunden. Man bestimmt diejenige Dosis an Produkt (DA-,»), welche I Stunde 30 Minuten nach der oralen Verabreichung dieses aggressive Verhalten bei 50% der Mäusepaare unterdrückt.
Man verwendet fünf Mäuscpaare je Dosis und 3 bis 4 M) Dosen je Produkt.
C. Chemische Konvulsionen durch Penietrazol
Man verwendet Mäuse von 18 bis 22 g. Die Mäuse erhalten alle subkutan die Dosis von 150 mg/kg
4r. Pentetrazol (einmalige Dosis, enthalten in 25 ml Lösung je kg Maus). Die zu untersuchenden Produkte werden oral 1 Stunde 30 Minuten vor dem Pentetrazol verabreicht, wobei die einmaligen Dosen in einem Volumen von 25 ml/kg Maus enthalten sind.
V) Man verwendet fünf Mäuse je Dosis und 3 Dosen je Produkt.
Nach der Penletrazol-Injektion werden die Mäuse in einen Käfig gegeben, der in 15 Abteile von 13 cm Seitenlange unterteilt ist derart, daß jede Maus während
Vi der gesamten Beobachtungsdauer isoliert bleibt. Diese Käfige werden mit einer transparenten Celluloseacetalpiatte bedeckt. Alle Konlrollliere, welche mit der 150 mg/kg Pentetrazol-Dosis subkutan behandelt wurden, zeigen in weniger als 15 Minuten mehr oder
w) weniger heftige Konvulsionen, welche rasch tödlich sind. Die Mäuse werden während 30 Minuten nach der Pentetrazol-Injektion beobachtet. Man betrachtet dann jede Maus als gegen die Konvulsionen geschützt, welche in diesem Intervall von 30 Minuten keine
br> Konvulsionen zeigt. Die DA» eines Produktes ist diejenige Dosis, welche die durch das Pentetrazol hervorgerufenen Konvulsionen bei 50% der Mäuse unterdrückt.
D. Elektrische Konvulsionen; supramaximaler
Elektroschock
Das Kriterium des Schutzes ist die Unterdrückung der tonischen Verrenkung der Hinterpfoten, welche durch den supramaximalen Elektroschock hervorgerufen wurde (Okularelektroden — 5OmA — 2/10 Sek.), durch das untersuchte Produkt Man bestimmt diejenige Dosis an Produktrdie vorbeugend oral verabreicht, beim Höhepunkt des Effektes die tonische Komponente der Krise bei 50% unwirksam macht.
E. Lokomotorische Aktivität bei der Maus
Jede M;ais wird in einem Käfig mit einem Registrierboden während 1 Minute allein gelassen
(maximale Wirksamkeitsperiode für die KontFoHtiere) und man zählt ihre Ortsveränderungen während dieser Minute. Die zu untersuchenden Produkte werden in wäßriger Lösung oral verabreicht (einmalige Dcsis in 50 ml/kg Maus). Die Tiere werden dem Test I Stunde 30 Minuten nach der Verabreichung ausgesetzt.
Man verwendet 9 Mäuse je Dosis, 5 Dosen pro Produkt und r8 Kontrolhnäuse (Gewicht der Mäuse: 17 —2tg). Die DA» ist diejenige Dosis an Produkt, welche bei 50% der Tiere die lokomotorische Aktivität um mindestens 50%, bezogen auf die mittlere lokomotorische Aktivität d«r Kontrolliere vermindert (spontane Hypomobilität).
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
Beispiel Toxizitiit (Maus)
DL5n 		Elektroschock-
Kampftest (Maus)
DA.su		 Lokomotorische
Aktivität (Maus)
BA*)		 Pentetrazol-
Konvulsionen
(Maus)		 Suprama\imalec
Elektroschock
(Maus)
DA»
(mg/kg p.o.) (mg/kg p.o.) (mg/kg p.o.) (mg/kg i>.o.) (rag/kg p.o.)
1 1500 20 270 7 53
2 atox. 900 8,5 200 8 31
3 300-900 16 78 8,5 45
4 100-300 7,5 45 7 26
5 <900 12,5 180 6 33
ChloF-
diazep-
oxid		 650 9,5 210 6 30
Zum medizinischen Gebrauch verwendet man die neuen Verbindungen in Form der Basen oder in Form von pharmazeutisch verwendbaren, d. h. bei den Gebrauchsdosen nicht-toxischen Additionssalzen.
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Additionssalze kann man die Salze von Mineralsäuren (wie beispielsweise die Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder von organischen Säuren (wie beispielsweise die Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate, Maleate, Tartrate, Theophyllinacetate, Salicylate, Fhenolphthalinate, Methyltn-bis-jS-oxynaphthoate) oder von Substitutionsderivaten dieser Säuren nennen.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
Zu einer Suspension von 2,22 g Natriumhydrid (eingebettet in Mineralöl, 50%ig) in 80 ecm wasserfreiem Dimethylformamid setzt man eine Suspension von 10,4 g 2-[5-Chlorpyridyl-(2)]-3-hydrexyiscindolin-(l) in 80 ecm wasserfreiem Dimethylformamid zu, wobei man die Temperatur bei 27°C hält. Nach Beendigung der Gasentwicklung setzt man eine Lösung von 7,15 g i-Chlor-carbonyl-4-methylpiperazin in 15 ecm wasserfreiem Dimethylformamid zu. wobei man die Temperatur in der Nähe von 300C hält. Man rührt noch 1 Stunde nach beendeter Zugabe und gießt dann das Reaktionsgemisch in 800 ecm Eiswasscr. Das ausgefallene schmierige Produkt verfestigt sich nach und nach. Es wird abfilmen und dann mit 200 ecm Wasser gewavermindertem Druck eines Produkts vom
sehen. Nach Trocknen unter
(30 mm Hg) erhält man t5,2g
F= 165 bis 167 0C
Nach Umkrisiallisation aus 170 ecm Acetonitril erhält man 13,9 g eines Produkts vom F= 170°C. Dieses Produkt wird in 100 ecm Chloroform gelöst, und die Lösung wird über 175 g Kieselsäuregel (das sich in einer Säule mit einem Durchmesser von 4,5 em befindet) filtriert. Man eluiert anschließend mit 1500 ecm Chloroform. Dieses Eluat wird entfernt. Man eluiert anschließend mit 1000 ecm Äthylacetat und dann mit 1000 ecm Methanol. Die erhaltenen Lösungen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (30 mm Hg) zur Trockne eingeengt. Durch Umkristallisation des so erhaltenen Produkts aus 180 ecm Acetonitril erhält man 11 g 2-[5-Chlorpyridyl-(2)]-3-(4-met!iylpiperazinocarbonyloxy)-isoindolinon-(l) vorn F= 1710C.
Das 2-[5-Chlorpyridyl-(2)]-3-hydroxyisoindolinon-(1) kann hergestellt werden, indem man langsam unter Rühren eine Lösung von 2,65 g Ka'iumborhydrid in 26,5 ecm Wasser und 3,3 ecm 1 η-Natronlauge zu einer Suspension von 17,1 g 2-Phthalimido-5-chlorpyridin in 330 ecm Methanol zugibt, wobei man die Temperatur in der bei 6°C hält. Nach 15 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20°C wird das unlösliche Produkt abfiltriert und dann mit 40 ecm Methanol gewaschen. Nach Trocknen erhäh man 15,3 g 2-[5-Chlorpyridy!-(2)]-3-hydroxyisoindolinon-(i) vom F= 185 bis 186°C.
Das 2-Phthalimido-5-chlorpyridin kann durch einstündiges Erhitzen eines Gemisches von 14,8 g Phthalsäureanhydrid und 12,85 g 2-Amino-5-chlorpyridin in
150 ecm Essigsäure unter Rückfluß hergestellt werden. Nach Abkühlen gießt man das Reaktionsgemisch auf 500 g Eis. Das auskristallisierte Produkt wird abfiltriert und dann mit 200 ecm Wasser gewaschen. Nach Trocknen erhält man 20 g 2-Phthalimido-5-chlorpyridin vom F= 1500C.
Das 2-Amino-5-chlorpyridin kann nach der von F. Friedrich u. Mitarb., Pharmazie, 19 (10). 677 (1964) beschriebenen Methode erhalten werden.
Beispiel 2
Zu einer Suspension von 9,8 g Phenyl-1-oxo-2-[5-chlorpyridyl-(2)]-5-nitro-isoindolinyl-(3)-carbonat in 60 ecm Arotoniiril sei?! man 4,6 g ! -Methyipiperazin zu. Man läßt anschließend die Suspension 18 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20°C stehen und trennt dann das unlösliche Material durch Filtrieren ab. Man gewinnt so 12,8g einer Festsubstanz vom F= 180 bis 182°C. Durch Umkrisiullisation aus 140 ecm Acetonitril erhält man nach Trocknen 6,15 g 2-[5-Chlorpyridyl-(2)]-
3-(4-methylpiperazinocarbonyloxy)-5-nitroisoindolinon-(l)vom F= 187 bis 188°C.
Das Phenyl-1-oxo-2-[5-chlorpyridyl-(2)]-5-nitroisoindoliny|-(3)-carbonat kann hergestellt werden, indem zu einer Suspension von 9.5 g 2-[5-Chiorpyridyl-(2)]-3-hydroxy-5-nitroisoindolinon-(1) in 190 ecm wasserfreiem Pyridin 7,5g Phenylchlorformiat zugegefc.n werden, wobei die Temperatur bei etwa 5°C gehalten wird. Man läßt anschließend das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 200C stehen und gießt es dann in 1350 ecm Eiswasser. Das auskristallisierte Produkt wird abfiltriert und dann mit 100 ecm Wasser gewaschen. Man erhält so 13,7 g eines Produkts vom F= 185CC. Nach Umkristallisieren aus 185 ecm Acetonitril erhält man 10.4 g Phenyl-l-oxo-2-[5-chlorpyridyl-(2)]-5-nitroisoindolinyl-(3)-carbonat vom F = 194°C.
Das 2-[5-Chlorpyridyl-(2)]-3-hydroxy-5-nitroisoindo-ϋηοη-(Ι) kann hergestellt werden, indem 4.6 g Kaliumborhydrid zu einer Suspension von 33.5 g N-[5-Chlorpyridy!-(2)]-4-nitrophthalimid in 335 ecm Dioxan zugegeben werden, wobei die Temperatur bei etwa 15CC gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden bei 22r C gehalten und dann auf 10°C abgekühlt. Dann gibt man auf einmal 116 ecm Wasser zu. Das auskristallisierte Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt und dann niit 30 ecm eines Gemisches Wasser-Dioxan (2 : 1 Volumina) gewaschen. Das Filtrat wird anschließend sofort mit 580 ecm Wasser zersetzt und das ausgefallene Produkt abfiltriert und dann mit 60 ecm Wasser gewaschen. Nach Trocknen erhält man 7 g 2-[5-Chlorpyridyl-(2)]-3-hydroxy-5-nitroisoindolinon-( 1) vom F = 244 bis 246°C.
Das N-[5-Chlorpyndyl-(2)]-4-nitrophthalimid vom F=180cC kann durch 25minütiges Erhitzen eines Gemisches von 4-Nitrophthalsäureanhydrid und 2-Amino-5-chlorpyridin in Diphenyläther unter Stickstoff bei !9O0C hergestellt werden.
Beispiel 3
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 stellt man aus 6,2 g Phenyl-l-oxo-2-[5-chlorpyridyl-(2)]-5-chlorisoindoliny!-(3)-carbonat und 5 g 1-Methyipiperazin 4,35 g 2-[5-ChlorpyridyI-(2)]-3-(4-methylpiperazinocarbonyloxy)-5-chlorisoindolinon-(l) vom F= 154°C her.
Das Phenyl-1 -oxo-2-[5-chlorpyridyl-(2)]-5-chlorisoindolinyl-(3)-carbonat vom F=128CC kann durch Umset zung von 2-[5-Chlorpyridyl-(2)]-3-hydroxy-5-chlorisoindolinon-(l) mit Phenylchlorformiat bei einer Temperatur von 5°C hergestellt werden.
Das 2-[5-Chlorpyridyl-(2)]-3-hydroxy-5-chlorisoindolinon-(l) kann durch Zugabe von 5,8 g Kaliumborhydrid zu einer Suspension von 40,5 g N-[5-Chlorpyridyl-(2)]-4-chiorphthalimid in 600 ecm Methanol unter Halten der Temperatur bei 1O0C hergestellt werden. Man läßt das Reaktionsgemisch anschließend 1 Stunde bei 20°C
in stehen und filtriert dann das unlösliche Material ab und wäscht es mit 100 ecm Methanol. Nach Trocknen erhält man 32,6 g eines Produkts vom F= 185 bis 190°C. Dieses Produkt wird in 250 ecm siedendem Dimethylformamid gelöst. Beim Abkühlen kristallisiert ein
! ι Produkt aus, das durch Filtrieren abgetrennt und dann mit 20 ecm Dimethylformamid gewaschen wird. Das Filirat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der erhaltene Rückstand mit 700 ecm Aceton von 25°C behandelt. Unlösliches Material wird
-» durch Filtrieren abgetrennt, und das Filtrat wird dann mit 50 ecm etwa 3 η ätherischer Chlorwasserstofflösung und anschließend mit 100 ecm Äther versetzt. Es kristallisiert ein Produkt langsam aus, das abfiltriert und dann mit 20 ecm Aceton gewaschen wird. Nach
.') Trocknen erhält man 10.7 g eines Produkts vom F=ISO0C (Zers.). Dieses Produkt wird mit 100 ecm einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und 200 ecm Chloroform behandelt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und dann zweimal mit 100 ecm
«ι Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, dreimal mit 100 ecm Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält so 8.4 g eines Produkts vom F= 1800C. Nach zwei
i"> Umkristallisationen. die erste aus 85 ecm 1.2-Dichloräthan und die zweite aus 70 ecm Chloroform, erhält man 4 g 2-[5-Chlorp\ iidyl-(2)]-3-hydroxy-5-chlorisoindolinon-(l) vom F= 184 bis 185°C.
Das N-[5-Chlorpyridyl-(2)]-4-chlorphthalimid kann
4Ii hergestellt werden, indem ein Gemisch von 50 g 4-Chiorphthalsäureanhydrid und 35.2 g 2-Amino-5-chlorpyridin in 550 ecm Essigsäure 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt wird. Das beim Abkühlen auskristallisierte Produkt wird abfiltriert und dann mit 200 ecm
-π Äther gewaschen. Nach Trocknen erhält man 40,5 g N-[5-Chlorpyridyl-(2)]-4-chlorphihalimid vom
F=160cC.
Beispiel 4
")» Zu einer Suspension von 2.6 g Natriumhydrid (eingebettet in Mineralöl, 54%ig) in 50 ecm wasserfreiem Dimethylformamid setzt man eine Lösung von 11.8 g 2-[5-Methylpyridyl-(2)]-3-hydroxyisoindolinon-(l) in 270 ecm wasserfreiem Dimethylformamid zu, wobei man die Temperatur bei 200C hält. Nach beendeter Gasentwicklung setzt man 8,8 g l-Chlorcarbonyl-4-methylpiperazin unter Halten der Temperatur bei 200C zu. Nach beendeter Zugabe rührt man noch 2 Stunden und gießt dann das Reaktionsgemisch in 1280 ecm Eiswas-
bo ser. Das auskristallisierte Produkt wird abfiltriert und dann mit 40 ecm Wasser und 45 ecm Isopropyläther gewaschen. Durch Umkristallisieren aus 120 ecm Acetonitril erhält man nach Trocknen 12,6 g 2-[5-Methylpyridyl-(2)]-3-(4-methylpiperazinocarbonyloxy)-isoindoli- non-(1)vomF=180°C.
Das 2-[5-Methylpyridyl-(2)]-3-hydroxyisoindoli-
non-(l) vom F= 189 bis 19O0C kann durch Einwirkung von Kaliumborhydrid auf 2-Phthalimido-5-methvlDVri-
din in wäßrig-methanolischem Medium bei einer Temperatur zwischen 20 und 300C hergestellt werden.
Das 2-Phthalimido-5-methylpyridin vom F= 1800C kann durch Umsetzung von Phthalsäureanhydrid mit 2-Amino-5-methylpyridin in Diphenyläther bei einer Temperatur von 2000C hergstellt werden.
Beispiel 5
Man arbeitet wie in Beispiel 4, geht jedoch von 15,2 g 2-[5-Brom pyridyl-(2)]-3-hydroxy isoindolino η-(1) und 8,9 g i-ChlorcarbonyM-methylpiperazin und erhält so 12 g 2-[5-Brompyridyl-(2)]-3-(4-methylpiperazinocaibonyloxy)-isoindolinon-(l) vom F= 153°C.
Das 2-[5-Brompyridyl-(2)]-3-hydro\yisoindolinon-(l) vorn F= 198°v_. Kann uurcu CinwirKung von Kaliurnbörhydrid auf 2-PhthaIimido-5-brompyridin in wäßrig-methanolischem Medium bei einer Temperatur zwischen 20 und 30°C hergestellt werden.
Das 2-Phthalimido-5-brompyridin vom F=KsO1C kann durch Umsetzung von Phthalsäureanhydrid mit 2-Amino-5-brompyridin in Essigsäure unter Rückfluß hergestellt werden.
Das 2-Amino-5-brompyridin kann nach der in Org. Synth. 44, 34 (1964) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder deren Salze in reiner Form oder in Anwesenheit eines Verdünnungs- odei Umhüllungsmittels enthalten, stellen einen weiteren Gegenstand der Erfindung dar. Diese Zusammensetzungen können auf oralem, rektalem oder parenteralem Weg oder als Salben verwendet werden.
Als feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen ist die erfindungsgemäße Wirksubstanz mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln, wie beispielsweise Saccharose, Lactose oder Stärke, vermischt. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, wie beispielsweise ein Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, enthalten.
Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung kann man pharmazeutisch verwendbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Wasser oder Paraffinöl, enthalten. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Netzmittel, Süßstoffe, geschmacksverbessernde Stoffe oder aromatisierende Mittel, enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung können wäßrige oder nicht-wäßrige sterile Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Träger kann man Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle, insbesondere Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie beispielsweise Äthyloleat, verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, insbesondere Netzmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel, enthalten. Die Sterilisation kann auf mehreren Wegen vorgenommen werden, beispielsweise mittels
κι eines bakteriologischen Filters, durch Einbringen von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzung, durch Bestrahlen oder Erhitzen. Diese Zusammensetzungen können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die zum Zeitpunkt des
i--> Gebrauchs in sterilem Wasser oder jedem anderen injizierbaren sterilen Medium gelöst werden können.
Die Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung sind Suppositorien, die außer der Wirksubstanz Exzipientien, wie beispielsweise Kakaobutter oder
2(i Wachsgrundlage für Suppositorien enthalten können.
In der Humantherapie hängen die Dosen von der gewünschten Wirkung und der Behandlungsdauer ab. Sie liegen im allgemeinen zwischen 50 und 500 mg je Tag bei oraler Verabreichung für einen Erwachsenen.
2-, Allgemein bestimmt der Arzt die Posologie, die ihm an geeignetsten in Anbetracht des Alters, des Gewichts und aller anderen Faktoren, die für den Patienten zutreffen, erscheint.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung erfindungsgemäßer Zusammensetzungen.
Beispiel A
Man stellt nach der üblichen Technik Tabletten mit einem Gehalt von 25 mg Wirksubstanz der folgenden r, Zusammensetzung her:
2-(PyridyI-2)-3-(4-methylpiperazino-
carbonyloxy)-isoindolinon-( 1) 0,025 g
Stärke 0,090 g
durch Fällung gewonnene Kieselsäure 0,030g
""' Magnesiumstearat 0.005 g
Beispiel B
Man stellt nach der üblichen Technik Tabletten mit A', 25 mg Wirksubstanz der folgenden Zusammensetzung her:
2-[5-Chlorpyridyl-(2)]-3-(4-methylpiper-
azinocarbonyIoxy)-isoindoIinon-( 1) 0,025 g
Stärke 0,090 g
'" durch Fällung gewonnene Kieselsäure 0,030 g
Magnesiumstearat 0,005 g

Claims (1)

  1. Die vorliegende Erfindung betrifft 2-(2-Pyridy1)-3-{4-methyjpiperazinocarbonyloxyj-isoindolinderivate der 2-(2-Pyridyl)-3-(4-methylpiperazinocarbonyl- Allgemeinen Formel
    Patentansprüche:
    oxy)-isoindolinderivate der allgemeinen Forme!
    O
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