SU455535A3 - Способ получени производных изоиндолина или их солей - Google Patents
Способ получени производных изоиндолина или их солейInfo
- Publication number
- SU455535A3 SU455535A3 SU711686202A SU1686202A SU455535A3 SU 455535 A3 SU455535 A3 SU 455535A3 SU 711686202 A SU711686202 A SU 711686202A SU 1686202 A SU1686202 A SU 1686202A SU 455535 A3 SU455535 A3 SU 455535A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- hydroxy
- filtration
- water
- separated
- solution
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical class C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- 125000005429 oxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 59
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 58
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 44
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- -1 salt anion Chemical class 0.000 description 37
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 36
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 35
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ROORDVPLFPIABK-UHFFFAOYSA-N diphenyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)OC1=CC=CC=C1 ROORDVPLFPIABK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 21
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 21
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 18
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 7
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- FBAIGEMWTOSCRU-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperazine-1-carbonyl chloride Chemical compound CN1CCN(C(Cl)=O)CC1 FBAIGEMWTOSCRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- XNQAHKGAKUEWGJ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloropyridin-2-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound N1=CC(Cl)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O XNQAHKGAKUEWGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KAUMDYDNLPQESC-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,3-dihydroisoindol-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(O)NC(=O)C2=C1 KAUMDYDNLPQESC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTZBTBLHYPSFMG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC(Cl)=CN=C1N QTZBTBLHYPSFMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGRCJSWXMGENMG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC(N)=NC=C1Cl DGRCJSWXMGENMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MAXBVGJEFDMHNV-UHFFFAOYSA-N 5-chloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=N1 MAXBVGJEFDMHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical group CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJGMMHYRSDUGEU-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dichloropyridin-2-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CN=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O CJGMMHYRSDUGEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNHLVLAEUJXVMW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloropyridin-2-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound ClC1=CC(=NC=C1)N1C(C=2C(C1=O)=CC=CC2)=O BNHLVLAEUJXVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRBRCHDUESCYMY-UHFFFAOYSA-N 2-(5-nitropyridin-2-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound N1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O ZRBRCHDUESCYMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTTRMCQEPDPCPA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophthalic anhydride Chemical compound ClC1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 BTTRMCQEPDPCPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMVIDXVHQANYAE-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 MMVIDXVHQANYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRBWUAAJIPTVTL-UHFFFAOYSA-N 6-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=C(C#N)C=N1 XRBWUAAJIPTVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- WJYHCYBNUJVCEH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethoxyethane Chemical compound CCOCC.C1CCCCC1 WJYHCYBNUJVCEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- ZUBZATZOEPUUQF-UHFFFAOYSA-N isopropylhexane Natural products CCCCCCC(C)C ZUBZATZOEPUUQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 2
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTGCVLNFLVVCST-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanol Chemical compound CC(O)N1CCNCC1 HTGCVLNFLVVCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWAQJGHGPPDZSF-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-enylpiperazine Chemical compound C=CCN1CCNCC1 ZWAQJGHGPPDZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOLGHPDYJWOEFX-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropyridin-2-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound ClC=1C(=NC=CC1)N1C(C=2C(C1=O)=CC=CC2)=O GOLGHPDYJWOEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVRHTNVECZMJBF-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-6-methylpyridin-2-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=NC(N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)=C1 TVRHTNVECZMJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCZPLRYTBRYPGQ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylpyridin-2-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound N1=CC(C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O ZCZPLRYTBRYPGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBURZWGYQWAOQL-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxypyridin-2-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound COC1=CC=CC(N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)=N1 GBURZWGYQWAOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHDHNZXQMPZJDV-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CC=N1 NHDHNZXQMPZJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCWBGKZFOYMCCN-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(Cl)C=C1Cl OCWBGKZFOYMCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGDQRXPEZUNWHX-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=CN=C1N RGDQRXPEZUNWHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXUIDZOMTRMIOE-UHFFFAOYSA-M 3-oxo-3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 HXUIDZOMTRMIOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWPRPPGFAUEIEJ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperazine-1-carbothioyl chloride Chemical compound CN1CCN(C(Cl)=S)CC1 HWPRPPGFAUEIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRROPVUNDBWCQY-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperidine-1-carbonyl chloride Chemical compound CC1CCN(C(Cl)=O)CC1 WRROPVUNDBWCQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=NC(N)=C1 ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULSOWUBMELTORB-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC2=C1C(=O)OC2=O ULSOWUBMELTORB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=N1 WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXBWJMCXHTKNU-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound CC1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 ZOXBWJMCXHTKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=C(N)N=C1 CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTWYBFHLUJUUDX-UHFFFAOYSA-N 6-aminopyridin-3-ol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=N1 ZTWYBFHLUJUUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDVBYUUGYXUXNL-UHFFFAOYSA-N 6-aminopyridine-3-carbonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=N1 KDVBYUUGYXUXNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBYJTLDIQBWBHM-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=N1 OBYJTLDIQBWBHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEUALFRBMNMGDS-UHFFFAOYSA-N 6-methoxypyridin-2-amine Chemical compound COC1=CC=CC(N)=N1 DEUALFRBMNMGDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001397173 Kali <angiosperm> Species 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011175 aminopicoline Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015142 cultured sour cream Nutrition 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000005188 flotation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
1
Изобретение относитс к области получени новых производных изоиндолина, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.
Использу известные реакции - обменную или алкилировани применительно к соединени м изоиндолинового р да, можно получить повые соединени общей формулы I
Z представл ет собою атом кислорода или серы; п 0 или 1.
Иредлагаемый способ получени производных изоипдолина общей формулы I заключаетс в том, что в случае, когда Z представл ет собой атом кислорода, пиперазин общей формулы II Ar - фочпльный радикал, замещенный или иезамещеиш и. Реакци обычно осуществл етс в органическом растворителе, таком как ацетонитрил и при температуре около 20°С. В случае, когда Z - атом кислорода пли серы, иинеразин общей формулы IV Ci-CZ-N N-KI И где Z и RI имеют выщеуказанные значени подвергают взаимодействию с щелочной солью производного изонпдолина общей формулы где X, Y и п имеют вышеуказанные значени . Обычно реакци осуществл етс в органи ческом растворителе, таком как диметилформамиде , при температуре ниже 50°С. Новые соединени формулы I могут, быть очищены физическими способами, такими как дистилл ци , кристаллизаци , хроматографи , или химическими, такими как солеобразование , кристаллизаци солей, затем разложение в щелочной среде. В этих операци х природа аниона соли не имеет значени , существует единственное условие, которое заключаетс в том, что соль должна быть соверщенно определенной и легко кристаллизующейс . Новые вещества согласно изобретению могут быть преобразованы в аддитивные соли с кислотами. Эти аддитивные соли могут быть получены путем воздействи новых соединений на кислоты в соответствующих растворител х. В качестве органических растворителей примен ют , например, спирты, эфиры, ацетоны или хлорированные растворители. Образованна соль осаждаетс при достижении необходимой концентрации из своего раствора и отдел етс путем фильтрации или отстаивани . Пример 1. Неремещивают при температуре около 20°С и в течение 48 час смесь из 3,5 г смешанного карбоната фенила и 1-окси (пиридил-2)-2-изоиндолипила-3 с 2 г метил-4пиперазина в 20 см ацетонитрила. Затем отфильтровывают откристаллизованное нерастворимое белое вещество и собирают таким образом после высушивани 2,5 г вещества с г. пл. 170°С. Путем повторной кристаллизации в 30 см ацетонитрила получают 2,1 г 4-метилпиперазинокарбонилокси ) - 3-(ниридил-2) - 2изоиндолинона-1 с т. пл. 171°С. Смсп1а ный карбонат фенила и окиси-1 (ниридил-2) -2-изоиндолинила-З может быть получен путем добавлени в течение 80 мин при перемешивании и поддержании темнературы в пределах 5-8°С, 145,3 г хлороформиатафенила к раствору из 200 г 3-окси-(пиридил-2 )-2-изоиндолинона-1 в 1000 см безводного пиридина. Затем реакционную смесь оставл ют на 4 час при температуре около 20°С, потом сливают ее в 3000 см воды. Вещество кристаллизуетс с последующим выделением его путем фильтрации; его промывают три раза 400 см воды и высушивают. Таким образом получают 297 г белых кристаллов с т. нл. 155°С. Путем повторной кристаллизации в 1000 см ацетопитрила собирают 173,9 г смешанного карбоната фенила и 1-окси-(ниридил2 )-изоиндолинила-3 ст. пл. 164°С. 3-Окси- (пиридил-2) -2-ИЗОИНДОЛИНОН-1 может быть получен путем медленного добавлени при перемешивании и поддержании температуры между 20-30°С, раствора из 2 г борогидрида кали в 18 см воды и 2 см 1 н. гидроокиси натри в суспензию из 11,2 г 2-фталимидопиридина в 50 см метанола. После 20 час при температуре около 20°С отдел ют нерастворимое вещество путем фильтрации, затем его высушивают. Таким образом получают 8,3 г 3-окси-(пиридил-2)-2-изоиндолинопа-1 ст. пл. 140°С. Пример 2. В суспензию из 2,8 г гидрида патри (покрытого на 54% минеральным маслом ) в 30 см безводного диметилформамида быстро добавл ют раствор из 12,9 г 3-окси (пиридил-2)-2-изоиндолинона-1 в 100 см безводного диметилформамида, поддержива температуру около 27°С. Когда заканчиваетс выделение газов, медленно добавл ют, поддержива температуру между 25-35°С, 9,3 г 4-метилхлоркарбонил-1-пиперазин. Перемешивают еще в течение 20 мин после окончани добавлени , затем сливают реакционную смесь в 1000 см лед ной воды. Полученное откристаллизованное вещество отдел етс путем фильтрации, затем его промывают в 150 см воды. После высушивани получают 18,7 г вещества с т. пл. 169-170°С. Путем повторной кристаллизации в 160 см ацетонитрила получают 16,4 г 4-метил-(пиперазинокарбонилокси )-3 - (пиридил-2) - 2-изоиндолинона-1 с т. пл. 172°С. Пример 3. В суспензию из 19 г смещанного карбоната фенила и 1-окси-5-хлор-(пиридил-2 )-2-изоиндолинила-З в 100 см ацетотонитрила добавл ют 10 г 4-метилпиперазина в 25 см ацетонитрила. Затем оставл ют суспензию на 24 час при температуре около 20°С, потом отдел ют нерастворимое вещество путем фильтрации. Таким образом собирают 12,8 г твердого вещества с т. пл. около 162- 164°С. Это вещество раствор етс в 650 см ацетона . Отдел ют легкий нерастворимый осадок путем фильтрации, затем добавл ют в фильтрат 34,5 см мол рного раствора пикриновой
кислоты в ацетоне. Желтое вещество медленно кристаллизуетс . Его выдел ют путем фильтрации и получают 21,8 г кристаллов с т. пл. 240°С.
Соединение перемешивают в смеси из 300 см воды, 400 см метиленхлорида и 40 см I и. раствора гидроокиси лити . Органический слой отдел ют и из водной фазы экстрагируют за два раза 100 см метиленхлорида . Соединенные органические фракции промывают в 250 см воды и высушивают 40 г карбоната кали и 20 г окиси алюмини . После фильтрации выпаривают летучие веш ,ества под небольшим давлением и таким образом получают 12,7 вешества, которое повторно кристаллизовано в 150 см этанола, дает 11,2 г 4-метил-(пиперазино)-карбонил-3окси-5-хлоро- (ниридил - 2)-изоиндолинона-1 с т. пл. 165--16б°С.
Смешанный карбонат фенила и 1-окси-5хлоро- (пиридил-2) -2-изоиндолинила-З может быть получен путем добавлени в процессе перемешивани при 20°С 35,2 г хлороформиата фенила к 39 г 5-хлоро-3-окси-(пиридил2 )-2-изоиндолинона-1, растворенного в 750 см безводного пиридина. Через 15 час содержани при температуре около 20°С сливают реакционную смесь в 4 л дистиллированной воды . Веш,ество кристаллизуетс с иоследуюШИР«1 выделением его путем фильтрации и после высушивани получают 56,8 г смешанного карбоната фенила и 1-окси-5-хлоро-(пиридил-2 )-2-изоиндолинила-З с т. пл. 160°С.
5-Хлоро-З-окси-(пиридил-2) - 2 - изоиндолинон-1 может быть получен путем добавлени в течение 30 мин при температуре 25- 35°С раствора 17,75 г борогидрида натри в 200 см метанола в суспензию из 161 г (4хлорфталимидо )-2-пиридина в 870 см метанола . Сначала происходит растворение, затем в активной среде осаждаетс твердое вещество . Перемешивают еще в течение 2 час при 20°С. По вившийс осадок отдел ют фильтрацией . После высушивани собирают 143 г вещества с т. пл. 180°С. Это вещество раствор етс в 800 см диметилформамида нагреванием с обратным холодильником. После охлаждени выдел ют 40,1 г нерастворимого вещества, затем выпаривают фильтрат под небольшим давлением и остаток раствор ют в 7000 см ацетона. Отдел ют еще 11,7 г нерастворимого вещества путем фильтрации, затем добавл ют к ацетоновому раствору 63,6 г пикриновой кислоты, растворенной в 200 см ацетона. Выкристаллизовываетс желтое вещество , которое отдел етс путем фильтрации. После высушивани получают 93,9 г пикрата ст. пл. 210°С.
Пикрат берут в суспензии в 940 см дистиллированной воды, затем добавл ют раствор 8,1 г гидроокиси лити (концентрации 57%) в 200 см воды. Перемешивают в течение 2 час. После фильтрации получают 104 г сырых кристаллов с т. пл. 190°С. Путем повторной кристаллизации в 900 см бутанола получают 43,8 г 5-хлор-3-окс1 -(11пр11Дил-2)-2-изоиндолпнона-1 с т. пл. 193°С.
(4-Хлорфталимидо) -2-пиридин может быть получен нагреванием до 200°С в течение 10 мин смеси 128 г 4-хлорфталевого ангидрида и 65,8 г 2-аминопиридина в 350 см окиси фенила. Реакционную смесь оставл ют при 35-40°С и добавл ют 350 см эфира анестезина . Кристаллизованный продукт выдел ют фильтрацией, затем высушивают. Таким образом получают 161 г (4-хлорфталимидо)-2пиридина с т. пл. 155°С.
Пример 4. Добавл ют 10,2 г 4-метилпиперазина к суспензии из 20 г смешанного карбоната фенила и 6-нитро-1-окси-(пиридин2 )-2-изоиндолинила-З в ПО см ацетонитрила. После выдержки в течение 18 час по вл ютс кристаллы, их отдел ют фильтрацией. Таки .м образом получают 18,8 г вещества с 0 т. пл. 205°С.
Вещество раствор етс в 2200 см бензола. После удалени легкого нерастворимого осадка путем фильтрации раствор пропускают через 470 г силикагел , наход щегос в колон5 ке диаметром 5,8 см. Затем SiOo элюируют 1000 см смеси бензолэтилацетат (с объемным соотношением 1:1), 3500 см смеси бен золэтилацетат (с объемным соотношением 1:3), 500 см- чистого этилацетата и 1000 мл 0 смеси этилацетатметанол (в объемном соотношении 95:5). Все эти элюаты отдел ютс . Затем Эv юиpyют 6000 см смеси этилацетата метанола. Полученный раствор выпаривают под небольшим давлением. Получают 16,4 г 5 вещества с т. пл. 218°С (с превращением при 210°С). Путем повторной кристаллизации в 600 см ацетонитрила собирают 14,8 г (4-метилпиперазино )-карбонил-3-окси-6-нитро - (пиридил-2 )-2-индолинона-1 с т. пл. 218°С (с пре0 вращением нри 210°С). Структура этого вещества подтверждаетс спектром дерного магнитного резонанса.
Смешанный карбонат фенила и 6-нитро-1окси- (пиридил-2) -2-изоиндолинила-З может 5 быть получен путем добавлени 23 г хлопоформиата фенила к суспензии из 26,9 г 3-окси-6-нитро- (пиридил-2) -2-изоиндолинола-1 в 550 см безводного ниридина, поддержива температуру около 6°С. Оставл ют в течение 0 18 час при температуре около 20°С, затем сливают реакциопную смесь в 2700 см воды. Вещество кристаллизуют дл отделени его фильтрацией. После высушивани нолучают 37,4 г смешанного карбоната фенила и 6-ии55 тро-1-окси-(пиридил-2) - 2 - изонндолинила-3 ст. ил. 210°С.
З-Оксн-6-нитро-(пиридил-2) - 2 - изоиндолинон-1 может быть получен, как указано в примере 5.
60 Пример 5. В суспензию из 13.4 г смешанного карбоната фенила и 5-нитро-1-окси-(ниридил-2 )-2-изоиндолинила-З в 67 см ацетонитрила добавл ют 7,4 г 4-метилнинеразина. Температура поддерл иваетс около 25°С, затем оставл ют на 18 час при 20°С. Потом отдел ют кристаллы путем фильтрации и, после высушива пг/, получают 12,2 г вещества с т. пл. 238-245°С. Эти кристаллы раствор ют в 1500 см бензола и полученный раствор пропускают через 300 г силикагел , содержащегос в колонке диаметром 4,4 см. Элюируют 500 см смеси бензол-этилацетат (в соотношении объемном 1:1), 500 см чистого этилацетата и 500 см смеси этилацетат-метанол (в объемном соотнощении 95 : 5). Все эти элюаты отдел ют. Затем элюируют 800 см смеси этилацетатметанол с объемным соотношением 9:1. После вынарнвани растворителей под низким давлением получают 10,6 г кристаллизованного веш,ества. После двух новторных кристаллизации в диметилформамиде получают 7,2 г 4-метил-(ниперазино)-карбонил-3-окси-5-нитро- (пиридил-2) - 2-изоиндолннона-1 с т. пл. 258°С.
Структура этого вещества подтверждаетс спектром дерного магнитного резонанса.
Смешанный карбонат фенила и 5-нитро-1окси- (пириднл-2)-2-нзоиндолинила - 3 может быть получен при воздействии 11,5 г хлороформиата фенила на суспензию из 13,2 г 3-окси-5-нитро-(пиридил-2) - 2 - изоиндолинона-1 в 270 см безводного пиридина, поддержива температуру около 5°С. Затем оставл ют в течение 18 час при температуре около 20°С, затем сливают реакционную смесь в 1380 см воды. Отдел ют кристаллы путем фильтрацнн и промывают их 3 раза в 100 см воды. После высушивани получают 19,1 г вещества с т. пл. пор дка 175-179°С. Путем повторной кристаллизацией в 160 см ацетонитрила собирают 13,4 г смешанного карбоната фенила и 5-нитро-1-окси-(пиридил-2)-2-изоиндолинила-3 с т. пл. 188°С.
З-Окси-6-нитро- (ниридил-21) -2-изоиндолинон-1 и 3-окси-5-нитро-(ниридил-2) - 2 - изоиндолинон-1 могут быть получены следуюшим образом .
Добавл ют 6,8 г борогидридонатри в растворе в 105 см метанола к суспензии из 64 г (4-нитрофталимидо)-2-пиридина в 320 см метанола, поддержива температуру 20°С. Оставл ют реакционную смесь на 2 час нри этой температуре, затем отдел ют нерастворимый осадок путем фильтрации. Получают 58,5 г кристаллов с т. пл. 234-236°С. Их раствор ют в 295 см кип щего диметилформамица . Гор чий раствор обрабатывают обесцвечивающим углем, фильтруют, затем охлаждают . Выдел ют кристаллы и собирают таким образом 29,5 г 3-окси-6-нитро-(пиридил-2)-2изоиндолинона-1 с т. пл. 268°С.
Маточные растворы затем выпаривают под низки.м давлением. Получают 29,6 г желтооранжевого осадка, который раствор етс в 5000 см ацетона. Легкое нерастворимое вещество отстаиваетс с целью удалени его путем фильтрации, затем добавл ют в фильтрат раствор 24,5 г пикриновой кислоты в 50 см ацетона. Желтое вещество медленно кристаллизуетс . После выдерживани при
4°С в течение 12 час отдел ют путем фильтрации кристаллы и получают 22,2 г вещества с т. пл. 226-227 С. Путем концентрации ацетонового раствора получают еще 7,1 г вещества ст. пл. 215--216°С.
Оба предыдущие вещества соедин ют, затем взвешивают в суспензии в 550 см воды. Добавл ют при перемешивании раствор из 2,9 г гидроокиси лити (концентраци 57%) в
80 см воды. Энергично перемешивают в течение 4 час, затем фильтруют. После высушивани получают 16,1 г 3-oкcи-5-нитpo-(ниpидил-2 )-2-изoиндoлинoнa-l с т. пл. 224-225°С. (4-Нитрофталимидо)-2-пиридин молсет быть
получен нутем нагревани в атмосфере азота в течение 25 мин до 190°С, смеси 45,5 г 4-нитрофталевого ангидрида и 22,2 г 2-аминониридина в 135 см окиси фенила. Оставл ют остывать, затем добавл ют 225 см этанола.
Отдел ют кристаллизованный нродукт путем
фильтрации. Таким образом получают 60,9 г
(4-нитрофталимидо-2)-пиридина с т. пл.
183°С.
Прим ер 6. К суспензии из 2,22 г гидрида
натри (на 50% покрытого минеральным маслом ) в 80 см безводного диметилформамида добавл ют суспензию из 10,4 г 3-окси-(5-хлорпиридил-2 )-2-изоиндолинона-1 в 80 см безводного диметилформамида, ноддержива
температуру около 27°С. Когда прекращаетс выделение газов, добавл ют раствор из 7,15 г хлорокарбонила-1-4-метилпиперазина в 15 см безводного диметилформамида, поддержива температуру около 30°С. Перемешивают еше
в течение 1 час после окончани добавлени , затем сливают реакционную смесь в 800 см лед ной воды. Клеевидное вешество, которое осаждаетс , ностененно отвердевает. Оно отдел етс путем фильтрации, затем промываетс в 200 см воды. После высушивани под низким давлением (30 мм рт. ст.) получают 15,2 г вещества с т. нл. 165-167°С.
После повторной кристаллизации в 170 см ацетонитрила получают 13,9 г вещества с
т. нл. 170°С. Это вещество раствор етс в 100 см хлороформа и раствор пропускают через 175 г силикагел , наход щегос в колонке диаметром 4,5 см. Затем элюируют в 1500 см хлороформа, этот элюат удал ют. Промывают в 1000 см этилацетата и в 1000 см метанола . Полученные растворы соедин ют, выпаривают под пониженным давлением (30 мм рт. ст.). Путем повторной кристаллизации полученного таким образом вещества в 180 см
ацетонитрила получают 11 г 4-метилпиперазинокарбонил-3-окси (5-хлорнириднл - 2) - 2-изоиндолинона-1 с т. пл. 171°С.
3-Окси-(5-хлорпиридил-2) - 2 - изоиндолинон-1 может быть нолучен путем медленного
добавлени нри неремешивании и при ноддержании температуры около 6°С раствора 2,65 г борогидрида кали в 26,5 см воды и 3,3 см 1 н. раствора NaOH в суспензию 17,1 г 2-фталимидо-5-хлоропиридина в 330 см метанола . После выдерживани в течение 15 час
при температуре около 20°С нерастворимое вещество отдел ют путем флотации, затем промывают 40 см метанола. После высушивани получают 15,3 г 3-oкcи-(5-xлopoпиpидил2 )-2-изoипдoлинoнa-l с т. пл. 185-186°С.
2-Фталимидо-5-хлорпиридин может быть получен путем нагревани с обратным холодильником в течение 1 час смеси из 14,8 г фталеБого ангидрида и 12,85 г 2-амино-5-хлорпиридина в 150 см уксусной кислоты. После охлаждени сливают реакционную смесь на 500 г льда. Вещество, которое кристаллизуетс , отдел ют фильтрованием, затем промывают в 200 см воды. После высушивани нолучают 20 г 2-фталимидо-5-хлорпиридина с т. пл. 150°С.
Пример 7. В суспензию 1,35 г гидрида натри , покрытого на 50% минеральным маслом , в 50 с.м безводного диметилформамида, добавл ют раствор 6,5 г 3-окси-(6-хлорпиридил-2 )-2-изоиндолинона-1 в 50 см безводного диметилформамида, ноддержива температуру около 27°С. Когда прекращаетс выделение газов, добавл ют раствор 4,55 г 1-хлоркарбонил-4-метилпиперидина в 10 см безводного диметилформамида, поддержива температуру около 30°С. Перемешивают еще в течение 1 час после окончани добавки, затем сливают реакционную смесь в 540 см лед ной воды . Вещество, которое кристаллизуетс , отдел ют фильтрацией, затем промывают в 100 см воды. После высушивани получают 9,1 г вещества с т. пл. 174-175°С.
Путем повторной кристаллизации в 175 см этанола получают 7 г (4-метилпиперазнно)карбонил-3-окси- (б-хлорпиридил-2) - 2 - изоиндолинона-1 с т. пл. 179°С.
3-Окси-(6-хлорпиридил-2)-2-ИЗОИНДОЛИНОП-1 может быть получен при медленном добавлении при перемешивании и температуре около 6°С раствора 1,15 г борогидрида кали в 12 см воды и 1,5 см 1 н. раствора едкого натра к суспензии 7,3 г 2-фталимидо-6-хлорпиридина в 150 см метанола. После выдерживани в течение 20 час при 20°С перастворимое вещество отдел ют фильтрацией, затем промывают 20 см метанола. После высушивани получают 6,1 г 3-окси-(6-хлорпиридил-2 )-2-изоиндолинона-1 с т. пл. 164°С.
2-Фталимидо-6-хлорпиридин может быть получен путем нагревани с обратным холодильником в течение 2 час 40 мин смеси 5,45 г фталевого ангидрида и 4,7 г 2-амино-6-хлорпиридина в 50 см уксусной кислоты. После о.хлаждени сливают реакционную смесь на 150 г льда. По вившеес кристаллизованное вещество отдел ют путем фильтрации, затем промывают в 100 см воды. После высушивани получают 7,3 г 2-фталимид-6-хлорпиридпна ст. пл. 177°С.
Пример 8. В суспензию 1,7 г гидрида натри (покрытого на 50% минеральным маслом ) в 65 см безводного диметилфермамида добавл ют суспензию 8,3 г 3-окси-(3-хлорпиридил-2 )-2-изоиндолинона-1 в 65 см безводного диметилформамида, поддерл ива температуру около 27°С. Когда прекращаетс выделение газов, добавл ют раствор 5,65 г 1-хлоркарбонил-4-метилниперазина в 10 безводного диметилформамида, поддержива температуру около 30°С. Перемешивают еще в течение 1 час после окончани добавлени , затем сливают реакционную смесь в 700 лед ной воды. Масл нистый продукт, который
не раствор етс , экспрагируетс с помощью 1000 см хлороформа. Полученный раствор промывают в 200 см воды, высушивают сульфатом натри , затем выпаривают под пониженным давлением. Получают 14,3 г масл п стого вещества, которое путем кристаллизации в из 100 см циклогексана и 200 см окиси изопропила образует 9,1 г (4-метилпиперазино )-карбонил-3-окси - (3-хлорпиридил2 )-2-изоинодолинона-1 с т. пл. 100°С (сельватированиого 8% циклогексаном).
3-Окси-(3-хлорпцридцл-2) - 2 - изопндолинон-1 может быть получен путем медленного добавлени при перемешивании и температуре около 6°С раствора 2,97 г борогидрида
кали в 30 см воды и 3,7 см раствора NaOH в суспензии из 19,1 г 2-фталимидо-З-хлорпиридин в 380 см метанола. После 15 час выдерживани при температуре около 20°С перастворимое вещество отдел ют путем фильтрации , затем промывают 20 см метапола. После высуцшвани получают 8,3 г 3-оксп-(3хлорпиридил - 2) - 2-изоиндолпнона-1 с т. пл. 240°С.
2-Фталимид-3-хлорпирид1:и может быть иолучей путем narpenaniiCM с обратным холодильником в течение 2 час 32,2 г фталевого ангидрида и 28 г 2-амин-З-хлорпиридина в 280 см- уксусной кислоты. После охлаждени сливают реакцпопную смесь на1000 г льда. Вещество, которое осаждаетс , экстрагируетс с 500 см хлороформа. Полученный раствор промываетс 100 см 1 н. раствора NaOH, затем 200 см воды, высушивают сульфатом патри и выпаривают досуха
при пониженном давлении (30 мм рт. ст.). Таким образом получают 19,3 г 2-фталимцдо3-хлорпиридима с т. пл. 140°С.
Пример 9. В суспензию из 1,47 г гидрида натри (покрытого на 50% минеральным маслом) в 55 см безводного диметилформамида добавл ют суспензию из 7,15 г 3-окси (4-хлорпиридил-2) - 2 - изоиндолинона-1 в 55 см безводного диметилформамида, поддержива температуру около 27°С. Когда прекращаетс выделение газов, добавл ют раствор 4,8 г 1-хлоркарбонил-4-.метилпиперазина в 10 см безводного диметилформамида нри 30°С. Перемсгнивают еще в течение 1 час поеле окончани добавлени , затем сливают реакционную смесь в 600 см лед ной воды. Вещество , которое кристаллизуетс , отдел ют фильтрацией, зате.м промывают 60 см воды. После высушивани получают 10,3 г вещества с т. пл. 190-192°С.
11 После двойной рекристаллизации, первой в 200 см ацетонитрила и второй в 450 см ацетона , получают 6,3 г {4-метилпиперазино)-3карбонилокси- (4-хлорпиридил-2) - 2 - изоипдолинона-1 с т. пл. 193°С. 3-Окси-(4-хлорпиридил-2) - 2 - изоиндолинон-1 может быть получен путем медленного добавлени при перемешивании и 7°С раствора 1,2 г борогидрида кали в 12 см воды и 1,5 см 1 и. раствора iNaOH в суспензию из 8 г 2-фталимидо-4-хлорпиридина в 160 см метанола. После выдерживани в течение 20 час при 20°С нерастворимый продукт отдел ют фильтрацией , затем промывают в 20 см метанола. После высушивани получают 7,15 г 3-окси (4-хлорпиридил-2)-изоиндолинона-1 с т. пл. 196-197°С. 2-Фталимидо-4-хлорпиридин может быть получен путем нагревани с обратным холодильником в течение 90 мин смеси 3,7 г фталевого ангидрида и 3,2 г 2-амиио-4-хлорпиридина в 35 см уксусной кислоты. После охлаждени сливают реакционную смесь на 150 г льда. Продукт, который кристаллизуетс , отдел ют путем фильтрации, затем промывают в 60 воды. После высушивани получают 4,2 г 2-фталимидо-4 - хлорпиридина с т. пл. 157-158°С. Пример 10. В суспензию из 9,8 г смешанного карбоната фенила и 1-окси-5-нитро (5-хлорпиридил-2)-2-изоиндолинила-З в 60 см ацетонитрила добавл ют 4,6 г 1-метилпиперазина . Оставл ют затем суспензию в течение 18 час при температуре около 20°С, затем отдел ют нерастворимое вешество путем фильтрации . Собирают таким образом 12,8 г твердого вещества с т. пл. 180-182°С. Путем рекристаллизации в 140 см ацетонитрила получают после высушивани 6,15 г (5-хлорпиридил-2)-2-(4-метилпиперазино) - 3карбонилокси-5-нитроизоиндолинона-1 с т. пл. 187-188°С. Смешанный карбонат фенила и 1-окси-5-нитро- (5-хлорпиридил-2) -2-нзоиндолинила-З может быть получен путем добавлени в суспензию 9,5 г (5-хлорпиридил-2)-2,3 - окси-5-нитроизоиндолинона-1 в 190 см безводного пиридина , 7,5 г хлорформиата фенила, поддержива температуру около 5°С. Затем оставл ют реакционную смесь в течение 16 час при температуре около 20°С, затем сливают ее в 1350 см лед ной воды. Продукт, который кристаллизуетс , отдел ют путем фильтрации, затем промывают в 100 см воды. Таким образом получают 13,7 г продукта с т. пл. 185°С. Путем рекристаллизации в 185 см ацетонитрила получают 10,4 смешанного карбоната фенила и 1-окси - 5 - нитро-(5-хлорпиридил-2)2-изоиндолинила-З с т. пл. 194°С. (5-Хлорпиридил-2) - 2,3 - окси-5-нитроизоиндолинона-1 может быть получен путем добавлени 4,6 г борогидрида кали в суспензию из 33,5 г К-(5-хлорпиридил-2)-4-нптрофталимида в 335 см диоксана, поддержива
12 емпературу около 15°С. Реакционную смесь ыдерживают при 22°С в течение 5 час, заем охлаждают при 10°С. В этом случае доавл ют сразу 116 см воды; продукт, который ристаллизуетс , отдел ют путем фильтрации, атем промывают в 30 см смеси вода-диксан с объемным соотношением 2:1. В ильтрат добавл ют сразу же 580 см воды вещество, которое осаждаетс , отдел ют утем фильтрации, затем промывают в 60 с.м оды. После высушивани получают 7 г (5-хлорпиридил-2)-2,3 - окси-5-нитро - 5-изоиндолинона-1 с т. пл. 244-246°С. Ы-(5-Хлорпиридил-2)-4-нитрофталимид с т. пл. 180°С может быть получен пагреванием в атмосфере азота в течение 25 мин и при 190°С смеси 4-нитрофталевого ангидрида и 2-амино-5-хлорпиридина в окиси фенила. Пример 11. Действу как в примере 10, из 6,2 г смешанпого карбоната фенила и 1-окси-5-хлоро-(5-хлорпиридил-2) - 2 - изоиндолинила-3 и 5 г 1-метилпиперизина получают 4,35 г (5-хлорпиридил-2)-2-(4-метилпиперазино ) - 3 - карбонилокси-5-хлоризоиндолинона-1 с т. пл. 154°С. Смешанный карбонат фенила и 1-окси-5хлоро- (5-хлорпиридил-2) - 2-изоиндолинила-З с т. пл. 128°С может быть получен путем воздействи (5-хлорпиридил-2)-2,3-окси-5 - хлоризоиндолинона- , на хлороформиат фенила при 5°С. (5-Хлорпиридил-2)-2,3 - окси - 5-хлоризоиндолинон-1 может быть получен путем добавлени 5,8 г борогидрида кали в суспензию из 40,5 г N-(5-хлорпиридил-2)-4-хлорфталимида в 600 см метанола, поддержива температуру около 10°С. Затем оставл ют реакционную смесь в течение 1 час при 20°С, затем нерастворимый продукт отдел ют путем фильтрации и промывают в 100 см метанола. После высушивани получают 32,6 г продукта с т. пл. 185-190°С. Это вещество раствор ют в 250 см кип шего диметилформамида. При охлаждении продукт кристаллизуетс , затем его отдел ют путем фильтраци;, промывают 20 см диметилформамида. Фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении и полученный осадок обрабатыБа:от 700 см ацетона при 25°С. Нераствори.ый осадок отдел ют фильтрацией, затем в фильтрат добавл ют 50 см хлоргидридного эфира около 3 п., затем 100 см эфира. Медленно кристаллизующийс продукт отдел ют фильтрацией, затем промывают в 20 см ацетона. После высушивани получают 10,7 г продукта с т. пл. с разложением. Этот продукт обрабатывают 100 см насыщенного водного раствора бикарбоната натри и 200 см хлороформа, Водный слой отстаиваетс , затем его экстрагируют дважды с 100 см хлороформа. Органические экстракты соедин ют, промывают три раза в 100 см воды, высушивают сульфатем натри , затем выпаривают сухим путем под пониженным давлением. Таким образом получают 8,4 г вещества с т. пл. 180°С. После двух рекристаллизации - первой в 85 см 1,2-дихлорэтана, второй - в 70 см хлороформа, получают 4 г (5-хлорпиридил-2 )-2,3-окси-5-хлор - 5 - изоиндолинопа-1 ст. пл. 184-185°С. N- (5-хлорпиридил-2) -4-хлорфталимид может быть получен путем нагрева с обратным холодильником в течение 2 час смеси 50 г 4-хлорфталевого ангидрида и 35,2 2-амино-5хлорпиридина в 550 см уксусной кислоты. Продукт, который кристаллизуетс путем охлаждени , отдел ют путем фильтрации, затем промывают в 200 см эфира. После высушивани получают 40,5 г Ы-(5-хлорпиридил-2)-4хлорфталимида с т. пл. 160°С. Пример 12. Производ те же операции, как и в примере 10, из 17,3 г смешанного карбоната фенила и 1-окси-(пиридил-2)-2-изоиндолинила-3 и 11,4 г 1-этилпиперазина получают 10,5 г (пиридил-2)-2-(4-этилниперазино)карбонил-З-оксиизоиндолинона-1 с т. пл. 145°С. Пример 13. Производ т те же операции, как и в примере 10, из 10,4 г смешанного карбоната фенила и 1-окси-(пиридил-2) - изоиндолинила-3 и 7,8 г 1-оксиэтилпиперазина получают 12,7 г (пиридил-2)-2-(4-оксиэтилпиперазино )-3-карбонилоксиизоиндолинона-1 с г. пл.168°С. Пример 14. Производ те же операции, как и в примере 10, из 17,3 г смешанного карбоната фенила и (1-оксипиридил-2)-2-изоиндолинила-3 и 12,8 г 1-изонренилниперазина получают 14 г (пиридил-2)-2-(4-изопропилпиперазино ) - 3-карбонилокси - изоиндолинона-1 ст. пл. 118-120°С. Пример 15. Производ те же операции, как и в примере 10, из 17,3 г смешанного карбоната фенила и 1-окси-(пиридил-2)-2-изоиндолинила-3 и 12,5 г 1-аллилпиперазина получают 9,3 г (пиридил-2)-2-(4-аллилпиперазино )-3-карбонилоксиизоиидолинона-1 с т. пл. ИЗ-114°С. Пример 16. Производ те же операции, как в примере 10, из 29 г смешанного карбоната фенила и 1-окси-(5-нитропиридил-2)-2изоиндолинила-3 и 29,6 г 1-метилпиперазина получают 13,5 г (5-нитропиридил-2)-2-(4-метилпиперазино-3 - карбонилоксиизоиндолинона-1 с т. пл. 214°С. Смешанный карбонат фенила и 1-окси-(5нитропиридил-2 )-2-изоиндолинона-3 с т. пл. 180-183°С может быть получен путем воздействи (5-нитропиридил-2)-2,3-оксиизоиндолкнона-1 на хлороформиат фенила при 50°С. (5-Питропиридил-2) -2,3-оксиизоиндолинон-1 может быть получен за счет добавки 4,05 г борогидрида кали в суспензию из 26,9 г 2-фталимидо-5-нитропиридина в 1000 см метаиола , поддержива температуру около 20°С. Реакционна смесь выдерживаетс при 20°С еще около 3 час после окончани добавки . Нерастворимое вещество отдел етс путем фильтровани , затем промываетс в 100 см етанола. После высушивани получают 23 i ещества с т. пл. 250-252°С. После повтор ой кристаллизации в 900 см уксусной кис оты получают 20,2 г (5-нитропиридил-2)-2-3 ксиизоиндолинона-1 с т. пл. 255°С. 2-Фталимидо-5-нитропиридин с т. пл. 222°С ожет быть получен путем воздействи 2-ами о-5-нитропиридина на фталевый ангидрид ксусной кислоте с обратным холодильником Пример 17. Действу так же, как в при мере 10, из 11,1 г сметанного карбоната фе ила и 1-окси-(5-Щ1анопиридил-2)-2--изоиндо инила-3 и 6 г 1-метплпиперазина получаю ,2 г (5-цианопиридил-2)-2-(4-метилпиперази но)-3-карбонилоксиизоиндолинона-1 с т. пл 206°С. Смешанный карбонат фенила и 1-окси-(5 цианопиридил-2)-2-изоиндолинила-3 с т. пл 154-155°С может быть получен путем воз действи (5-цианопиридил-2) -2-3-оксиизоиндо линона-1 на хлорформиат фенила при 5°С. (5-Пианопиридил-2)-2,3-оксиизоиндолинонс т. пл. 223°С может быть получен путем воз действи борогидрида кали на 2-фталимидо 5-цианопиридин в метаноле при температур около 20°С. 2-Фталимидо-5-цианопиридин с т. пл. 195°( молсет быть получен воздействи: 2-амино-5-цианопиридина на фталевый ангил рид в уксусной кислоте с обратным холодиль Пример 18. Действу так же, как в при мере 10, из 14,5 г смешанного карбоната фе нила п I -окси- (пиридил-2) -2- (5,6-дихлоризоин долинила)-3 и 7 г 1-метилпиперазина получа ют 8,8 г (пиридил-2)-2-(4-метилпиперазипо) 3-карбонилокси - 5,6 - дихлоризоиндолинонас т. пл. 188°С. Смешанный карбонат фенила и 1-окси-(пр ридил-2|)-2-5,6-дихлоризоиндолинила-3 с т. ш 204-205°С может быть получен путем воздег стви (пиридил-2)-2-3-окси-5,6 - дихлоризоиь долинона-1 на хлороформиат фенила при 5°С (Пиридил-2)-2,3-окси-5,6-дихлоризоиндол1 нон-1 с т. пл. 250°С может быть получен путе воздействи борогидрида кали на (4,5-др хлорфталимидо)-2-пиридин в гидрометанол( вой среде при 20-30°С. (4,5-Дихлорфталимидо)-2-пиридин с т. п. 230°С может быть получен путем воздействи 4,5-дихлорфталевого ангидрида на 2-амин( пиридин в окиси фенила при 200°С. Пример 19. В суспензию из 3,2 г гидр да натри (покрытого на 54% минеральны маслом) в 30 см безводного димeтилфop амида добавл ют раствор из 16,5 г (5-хлор-( метилпиридил-2)-2.3-оксиизоиндолинона - 1 85 см безводного диметилформамида, подде жива температуру около 25°С. После окончани выделени газов добавл5 ют, поддержива температуру около 25°( 10,7 г 1-хлоркарбонил-4-метилпиперазина. П ремешивают еще 2 час после окончани Д( банки, затем сливают реакционную смесь 810 см лед ной воды. Вещество, которое кр1 ;таллизуетс , отдел етс путем фильтровани , атем промываетс в 150 см воды и 100 см жиси изопропила. После высушивани полу ают 23,7 г вещества с т. пл. 180°С. Путем )екристаллизации в 440 см ацетонитрила по1учают 20,2 г (5-хлор-б-метилпиридил-2)-2-(4 .1етилпиперазино)-3 - карбонилоксиизоиндолиюна-1 с т. пл. 180°С. (5-Хлор-6-метилпиридил - 2) - 2,3 - оксиизо ндoлинoн-l с т. пл. 155-156°С может быть юлучен путем воздействи борогидрида кали la 2-фталимидо-5-хлор-6-метилпиридин в гид )ометаноловой среде при 20-30°С. 2-Фталимидо-5-хлор-6-метилниридин с т. пл. .58°С может быть получен путем воздействи зталевого ангидрида на 2-амино-5-хлор-6-меилпиридин в окиси фенила при 200°С. 2-Амино-5-хлор-6-метилпирид,ин может быть юлучен путем добавки 150 см насыщеппой кислородом воды (55 объемных частей О) в )аствор из 54 г 2-a rинo-6-мeтилпиpидинa в 550 см коипентрированпой сол ной кислоты (d 1,19), поддержива температуру около ЭД°С. Реакционна смесь выдерживаетс в течение 1,5 час при 25°С. затем доводитс до эН 4 путем добавки 490 см раствора гидроокиси натри (d 1,33), все врем поддержиза температуру около 25°С. Осажденный тродукт отдел ют фильтрованием, затем промывают в см воды. Фильтрат подщелачивают при рН 9 путем добавки 33 см раствоэа гидроокиси патри (d 1,33). Осал деннь Й дродукт в этом случае отдел ют фильтрованием , затем промывают в 40 см воды. После зысущив ни получают 44,8 г продукта с г. пл. 63°С. Путем рекристаллизации в 380 см ексана получают 25.5 г 2-амино-5-хлор-6-мегилпиридина с т. пл. 73°С. Пример 20. Действу , как в примере 19, з 9.8 г (5-хлор-4-метилпиридил-2)-2.3-оксиизоиндолипона-1 и 6,4 г 1-хлоркарбонил-4-мегилпиперазина получают 11.4 г (5-хлор-4-мегилпиридил-2 )-2-(4-метилпиперазино) - 3-кар5онилоксиизоиндолинона-1 с т, пл. 157- 158°С. (5-Хлоро-4-метилпиридил-2) -2,3 - оксиизоипцолинон-1 с т. пл. 232-233°С может быть подучен путем воздействи борогидрида кали на 2-фталимидо-5-хлор-4-метилпнридин в гицрометаноловой среде при 20-30°С. 2-Фталимидо-5-хлор-4-метилпиридин с т. пл. 152°С может быть получен путем воздействи фталевого ангидрида на 2-амино-5-хлор-4-метилпиридин в окиси фенила при 200°С. 2-Амино-4-метил-5-хлорпиридин может быть получен путем добавки 180 см насыщенной кислородом воды (55 об. ч. Og) в растворе из 65 г 2-амино-4-метилпиридина в 650 см концентрированной сол ной кислоты (d 1,19), поддержива температуру около 80°С. Реакционную смесь затем выдерживают в течение 3 час при 25°С, довод т до рН 4, добавл 566 см раствора гидроокиси натри (d 1,33), поддержива все- врем температуру .около 25°С. Осажденный продукт Отдел ют путем фильтровани , затем промвшают в 210 см воды. Фильтрат подщелачивают при рН 9 путем добавки 34 см раствора гидроокиси натри (d 1,33). Продукт, осаждающийс в этом случае, отдел ют фильтрованием, затем промывают в 240 см воды. После высушивани получают 45,6 г вещества с т. пл. 85-85°С. Это вещество размешивают в суспензию в 250 см гексапа, кип т т с обратным холодильником в течение 15 мин. Нерастворимый продукт отдел ют путем фильтровани в гор чем виде, затем промывают в 50 см кип щего гексана. После высушивани получают 8,8 г 2-амино-4-метил-5-хлоропиридина с т. пл. 152-153°С. Пример 21. Действу так же, как в примере 19, из 11,8 г (5-метилпиридил-2)-2,3-оксиизоиндолипопа-1 и 8,8 г 1-хлор-карбонил-4-метилнинеразина получают 12,6 г (5-метилпириДил-2 )-2-(4-метилпиперазино) - 3 - карбопилоксиизоиндолинопа-1 с т. пл. 180°С. (5-Метилпиридил-2)-2,3-оксиизоипдолинон-1 с т. пл. 189-190°С может быть получен путем воздействи борогидрида кали на 2-фталимидо-5-метилпиридин в гидрометаноловой среде при 20-30°С. 2-Фталимидо-5-метилпиридип с т. пл. 180°С может быть получен путем воздействи фталевого ангидрида на 2-амино-5-метилпиридин в окиси фенила при 200°С. Пример 22. Действу , как и в примере 19, из 6,7 г (5-метоксипиридил-2)-2,3-оксиизоиндолинона-1 и 4,5 г -хлоркарбонил-4-метилпиперазина получают 8,3 г (5-метоксипиридил2 )-2-(4-метилпиперазипо) - 3 - карбонилоксиизоиндолинона-1 ст. пл. 156°С. (5-Метоксипиридил-2) - 2,3-оксиизоиндоликон-1 с т. пл. 166°С может быть получен путем воздействи борогидрида кали на 2-фталимидо-5-метоксипиридин в метаноле при 20°С. 2-Фталимидо-5-метоксипиридин может быть получен добавкой раствора 6,95 г д етилсульфата в 70 см ацетона в суспензию из 12 г 2-фталимидо-5-оксипиридина и 13,8 г безводного карбоната кали в 240 см ацетоиа, соедин их в колбе с обратным холодильником, ц нагревают в течение 80 мин после окончани добавки. После охлагкдепи реакционную смесь фильтруют и полученный раствор концентрируют сухим методом под низким давлением . Полученный пастообразный осадок перемешивают с 500 см зтилацетата при 50°С. После отделени масл нистого нерастворимого вещества этилацетат промывают отстаиванием в 225 см воды, затем высушивают карбонатом кали в присутствии обесцвечивающего угл . Раствор, полученный после фильтрации, выпаривают до 100 см. Продукт, который кристаллизуетс путе.м охлаждени , отдел ют фильтрованием, затем промывают в 45 окиси изопропила. После высушивани получают 6,1 г 2-фталимидо-5-метоксипиридина ст. пл. 144°С. 2-Фиалимидо - 5 - гидроксипиридин может быть получен нагреванием с обратным холо17
дильнпко.м в течение 80 мин раетвора пз 6,4 г 2-амино-5-оксипиридина и 8,8 г фталевого ангидрида в 90 ем уксусной кислоты. Кип щий раствор обрабатывают 1,5 г обесцвечивающего угл , фильтруют гор чим методом. Продукт , который кристаллизуетс охлаждением, отдел ют фильтрованием, затем промывают в 10 см уксусной кислоты и 45 см эфира. После высущивани получают 6,45 г 2-фталимидо-5-оксипиридина с т. пл. 285°С.
Пример 23. Действу , как и в примере 19, из 12,3 г {6-метоксипиридил-2)-2,3-оксиизоиндолинона и 8,4 г 1-хлоркарбонпл-4-метилпиперазина получают 10 г (6-мстоксипиридил-2 ) - 2 - (4-метилпинеразино)-3-карбонилоксиизоиндолинона-1 с т. нл. 125°С.
(6-Метоксипиридил) -2,3-оксиизоиндолинон-1 с т. пл. 148°С может быть получен воздействием борогидрида кали на 2-фталимидо-6-метоксипиридин в гидрометаноловой среде при 20-30°С.
2-Фталимидо-6-метоксипиридин с т. пл. 258°С можно получить воздействием фталевого ангидрида на 2-амино-6-метоксипиридин в уксусной кислоте в противотоке.
Пример 24. Действу , как и в примере 19, из 15,2 г (5-бромпиридил-2)-2,3-оксиизоиндолинона-1 и 8,9 г 1-хлоркарбонил-4-метилпиперазина получают 12 г (5-бромпиридил-2)2- (метилпиперазино) - 3 - карбопилоксиизоиндолинопа-1 с т. пл. 153°С.
(5-Бромпиридил-2)-2,3 - оксиизоиндолинон-1 с т. пл. 198°С может быть получен путем воздействи борогидрида кали па 2-фталимидо5-бромпирпдип в гидрометаноловой среде при 20-30°С.
2-Фталимидо-5-бромпиридин с т. пл. 160°С получают воздействием фталевого ангидрида па 2-амино-5-бромпиридин в уксусной кислоте в противотоке.
Пример 25. Действу , как и в примере 19, из 14 г (6-метилпиридил-2)-2,3-оксиизоиндолипона-1 и 10,5 г 1-хлоркарбонил-4-метилпиперазипа получают 14,2 г (6-метилпиридил2 )-2 - (4-метилниперазино) - карбонилокси-3изоиндолипона-1 ст. пл. 124°С.
(6-Метилпиридпл-2)-2,3 - оксиизоиндолинон с т. пл. 126-127°С может быть получен воздействием борогпдрида кали па 2-фталимидо-6-метилпиридпп в гидрометаполовой среде при 20-30°С.
2-Фталимидо-6-метилпиридип с т. пл. 192°С может быть получен путем воздействи фталевого ангидрида на 2-амино-6-метилпирпдип в окиси фенила при 200С.
Пример 26. Действу , как и в примере 19, на 15 г (5-хлорпиридил-2)-2,3-окси-5-метилизоиндолинопа-1 и 10,3 г 1-хлоркарбонил-4метилпиперазина получают 11,5 г {5-хлорпиридил-2 )-2-(4-метилпиперазипо) - 3-карбонилокСи-5-метилизоиндолинопа-1 с т. пл. 149°С.
(5-Хлорпиридил-2)-2,3-окси-5 - метилизоиндолинон-1 может быть получеп путем добавки, 10,5 г борогидрида кали в раствор 10,5 г Ы-(5-хлорпиридил - 2)-4-метилфталимида в
18
105 СМ диоксана. Спуст 3 час прп 25°С до
бавл ют 105 см воды, затем поддерживаю
перемещивание еще в течение 1,5 час. Добав
л ют 105 см воды, перемещпвают в течени
I час; нерастворимый продукт отдел ют nyre
фильтрации, промывают в 50 см воды. Посл(
высущивапи получают 8,8 г (5-хлорпиридил)
2,3-окси-5-метилизоиндолипона-1 с т. пл. 196°С
N- (5-хлорпиридил-2) - 4 - метилфталимид (
т. пл. 152°С может быть получен путем воз действи 4-метилфталевого ангидрида па 2 амипо-5-хлорпиридин в окиси фенила пр: 200°С.
Пример 27. В суспензию 2,64 г гидрид;
натри (покрытого на 50% минеральным мае лом) в 20 см безводного дпметилформамид; добавл ют раствор 13,7 г (З-метил-5-хлорпи ридил-2)-2,3-оксиизоиидолипопа-1 в 100 см безводного диметилформамида, поддержпва5
температуру около 20°С. Когда закапчиваетс5
выделение газов, добавл ют раствор 9 :
1-.хлоркарбонил-4-метилппперазипа в 20 см
безводпого диметилформа: 1ида.
После окончани добавки перемещиваю
еще в течение 3 час при температуре околс 20°С, затем сливают реакционную смесь j 1000 см лед ной воды. Клейкое вещество, ко торое осаждаетс , экстрагируют с 500 см эфира. Органический слой отстаиваетс , ег(
промывают в 100 см воды, высущивают суль фатом натри , выпаривают досуха. Получен ный осадок раствор ют в 200 см смеси мети ленхлорид - этилацетат с соотнощением объе мое 3: 1. Полученный раствор пропускают че
рез 180 г силикагел , помещенного в кoлoнк диаметро.м 4 см. Затем последовательно обра батывают 400 см смесп метилепхлорид-этил ацетат (соотпошепие объемов 3:1) и 800 см смеси метилен.хлорид-этилацетат (соотноще
ние объемов 1:1). Все элюаты отдел ют. За тем обрабатывают с помощью 2800 см чисто го этилацетата, 200 см смеси этилацетата- метанола (соотноиление объемов 3:1). Элюа ты соедин ют и выпаривают при пониженнол
давлении. Таким образом получают 16,8 i медленно кристаллизующегос масл нистогс вещества. После двух рекристаллизации - первой в 44 см смесп цнклогексанбепзол (со отнощение объемов 3: 1) и второй-в 260 смсмеси циклогексан-эфир (соотнощение объе .мов 1:1) получают 10,7 г (З-метил-5-хлорпИ ридил-2) - 2-(4-метилпиперазино)-3-карбонилоксиизоиндолинона-1 , растворенного 10,4% пым циклогексаном с т. пл. 105-106°С.
(5-Хлор-3-метилпиридил-2)-2,3 - оксиизоип долинон-1 с т. пл. 185-186°С может быть получен путем воздействи борогидрида кали на 2-фталимидо-5-хлор-3-метилппридин в гид рометаполовой среде прп 20-30°С.
2-Фталимид-5-хлор-5-метилпиридин с т. пл
145°С получают воздействием фталевого ан
гидрида на 2-амино-5-хлор-3-метилпиридин г
окиси фенила при 200°С.
2-Амино-5-хлор-3-метилпиридин может быт1:
получен добавлением 134 см насыщенно)
19
кислородом воды в 55 об. ч. в раствор 64,8 г 2-амино-З-метилпиридина в 650 см концентрированной сол ной кислоты (d 1,19), ноддержива температуру около . Реакционную смесь затем выдерживают в течение 2 час при 25°С, довод т до рН 8 добавкой 615 см раствора гидроокиси натри (d 1,33). Осажденное вещество отдел ют фильтрованием , промывают в 300 см воды. После высушивани получают 70,5 г продукта с т. кип. 67°С. После рекристаллизации в смеси окись изопропил-гексан (соотношение объемов 2:1) получают 59,6 г 2-амино-5-хлор-3-метилпиридина с т. пл. 68°С.
Пример 28. Действу так же, как и в примере 10, из 10 г смешанного карбоната фенила , 1-окси- (3,5-дихлорпиридил-2) -2-изоиндолинила-3 и 4,8 г 1-метилпиперазина получают 5,1 г (3,5-дихлорпиридил-2)-2-(4-метилпиперазиио ) -З-карбонилоксиизоипдолинона-1, растворенного 8,9%-ным циклогексаном, с т. пл. 96- 97°С после рекристаллизации в смеси циклогексан-эфир (соотношение объемов 3:2).
Смешанный карбонат фенила и 1-окси-(3,5дихлорпиридил-2 )-2 - изоиндолинила-3 с т. пл. 134°С может быть получен путем воздействи (3,5-дихлорпиридил - 2)-2,3-оксиизоиндолинона-1 на хлороформиат фенила при 5°С.
(3,5-Дихлорпиридил-2)-2,3 - оксиизоиндолинон-1 с т. нл. 180°С может быть получен путем воздействи борогидрида кали на 2-фталимидо-3 ,5-дихлорпиридин в гидрометаноловой среде при 20-30°С.
2-Фталимидо-3,5-дихлорпиридин с т. пл. 160-162°С может быть получен воздействием фталевого ангидрида на 2-амино-3,5-дихлорпиридин в уксусной кислоте в противотоке.
Пример 29. Перемешивают при 20°С в течение 24 час смесь 13,5 г окиси-(1-окси-Зфенилоксикарбонилоксиизоиндолинил - 2) - 2пиридина с 7,5 г 1-метилпиперазина в 500 см ацетонитрила. Реакционную смесь выпаривают досуха при попи кенном давлении. Таким образом получают масл нистый осадок, который раствор етс в 250 см хлороформа. Полученный раствор пропускают через 200 г силикагел , помещенного в колонке диаметром 5 см. Затем последовательно обрабатывают 600 см хлороформа, 300 см смеси хлороформ-этилацетат (соотношение объемов 1:1) и 1500 см чистого этилацетата. Все эти элюаты отдел ют. Обрабатывают 1500 см смеси этилацетат-метанол (соотношение объемов 1:1). Полученный раствор выпаривают досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 11,1 г бледно-желтого масла, медленно кристаллизующегос . Рекристаллизацией в смеси метанол-окись изопропила (соотнощение объемов 1 :4) получают 5,7 г окиси (4-метилпиперазино)-3 - карбонилокси - (1-оксиизоиндолинил-2 )-2-пиридипа с т. пл. 168°С.
Окись (1-окси-З-фенилоксикарбонилоксиизоиндолинил-2 )-2-пиридина можно получать добавкой 9,7 г хлорформиата фенила к суспенЗИИ 14,3 г (1-окси-3-гидроксиизоиндолинил-2)20
2-ниридииокись в 150 см безводного пиридина , поддержива температуру около 4°С. Реакционную смесь выдерживают при 20°С в течение 18 час, затем сливают в 1000 см лед ной воды. Продукт, который кристаллизуетс , отдел ют фильтрованием, промывают в 60 см воды. После высушивани получают 9,2 г (окси-1-фенилоксикарбонилокси - 3 - изоиндолинил-2 )-ниридинокиси с т. нл. 142°С.
Окись (1-окси-3-гидроксиизоиндолинил-2)2-пиридина можно нолучить путем добавки 113 см насыщенной кислородом воды со 110 об. ч. Оа в раствор 113 г (пиридил-2)-2-3гидроксиизоиндолинона-1 в 250 см уксусной
кислоты, поддержива температуру 75°С. Реакционную смесь выдерживают при 75°С в течение 18 час, затем сливают в смесь 2000 см хлороформа, 100 см насыщенного водного раствора хлорида натри и 500 г карбоната
кали . Перастворимые минеральные соли отдел ют фильтрованием, промывают 200 см хлороформа. Полученный хлороформный раствор промывают 100 см насыщенного водного раствора натри , высушивают карбонатом
кали в нрисутствии обесцвечивающего угл , фильтруют, затем выпаривают досуха при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают в 400 см воды при 60°С и нерарастворимый продукт отдел ют фильтрованием , промывают в 50 см воды. Охлажденный фильтр насыщают 300 г хлорида натри , затем экстрагируют в 450 см хлороформа. Полученный хлороформный раствор высушивают сульфатом натри , концентрируют до объема 100 см. Закристаллизованный путем охлаждени в ванне лед ной воды продукт отдел ют фильтрованием, промывают в 50 см ацетонитрила. После высушивани получают первую порЦию 7,7 г окиси (1-окси-З-гидроксиизоиндолицил-2 )-2-пиридина с т. пл. 203°С. Маточные растворы выпаривают досуха при пониженном давлении, остаток обрабатывают при 50°С в 50 см ацетонитрила. После охлаждеНИН в ванне с лед ной водою нерастворимый продукт отдел ют фильтрованием, затем промывают в 20 см ацетонитрила. После высушивани получают вторую порцию 6,6 г окиси (1-окси-Д-гидроксиизоиндолинил-2()- 2-пиридина с т. пл. 203°С.
Пример 30. В суспензию 2,29 г гидрида натри (покрытого на 50% минеральным маслом ) в 25 см безводного диметилформамида добавл ют раствор 9,8 г (пиридил-2)-2,3-гидроксиизоиндолинона-1 в 50 см безводного диметилформамида , поддержива температуру около 20°С. Когда прекращаетс выделение газов , добавл ют раствор 8,7 г 1-хлортиокарбонил-4-метилпиперазина в 10 см безводного
диметилформамида. Перемешивают еще в течение 2,5 час после окончани добавки, затем сливают реакционную смесь в 600 см воды . Продукт, который кристаллизуетс , отдел ют фильтрованием, промывают в 200 см
воды. После высушивани получают 15,6 i
21
продукта с т. пл. 177°С. Путем рекристаллизации в 240 см ацетонитрила и после промывки в 80 см окиси изопропила получают 12,15 т (пиридил-2)-2-(4-метилпиперазино)-3тиокарбонилоксиизоиндолинона-1 с т. пл. 182-183°С.
Предмет изобретени
Claims (2)
1. Способ получепи производпых изоиндолипа общей формулы 0-C2-1SI где X представл ет собой атомы или радикалы , идептичные или различпые, а имеппо атомы водорода и галогена, питроалкильные радикалы, содержащие 1-4 атомов углерода , алкилоксилы, алкилова часть которых содержит 1-4 атомов углерода; Y представл ет атомы или радикалы, идентичные или различные, а именно атомы водорода и галогена, нитро, цианоалкильные радикалы , содержащие 1-4 атомов углерода, алкилоксилы, алкильна часть которых содержит -4 атомов углерода; RI представл ет алкильный радикал, содержащий 1-4 атомов углерода, алкенил, содержащий 2-4 атомов углерода или оксиалкил, содержащий 1-4 атомов углерода; Z представл ет атом кислорода или серы; tt 0 или 1, или их солей, отличающийс тем, что в случае, когда в формуле I Z - кислород, пиперазин обще) формулы П H-N N-Rj П
где RI - имеют выщеуказанные значени , подвергают взаимодействию с производным изоиндолина общей формулы П1
-СО-ОАг
10 где X, Y и п имеют вышеуказанные значени ; Аг - фенильпый радикал, замещенный или незамещенный, или когда Z - кислород или сера, пиперазин общей формулы IV CI-CZ-N N-R. то V.,./ где Z и RI имеют выщеуказанные значени , подвергают взаимодействию с щелочной солью производного изоиндолина общей формулы V где X, Y и п имеют вышеуказанные значени , с последующим выделением целевого продукта в виде основани или переведением его в соль известными приемами.
2. Способ по п. 1, отличающийс тем, что процесс ведут в среде органического растворител при температуре до 50°С. Приоритет по признакам: 19.08.70при Z - кислород; 28.06.71при Z -кислород или сера; 25.11.70 при Y - атом галогена.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7030393A FR2101081B1 (ru) | 1970-08-19 | 1970-08-19 | |
| FR7042342A FR2115045B2 (ru) | 1970-08-19 | 1970-11-25 | |
| FR7123465A FR2143537B2 (ru) | 1970-08-19 | 1971-06-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU455535A3 true SU455535A3 (ru) | 1974-12-30 |
Family
ID=27249393
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU711686202A SU455535A3 (ru) | 1970-08-19 | 1971-08-19 | Способ получени производных изоиндолина или их солей |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3847921A (ru) |
| JP (1) | JPS5414111B1 (ru) |
| AT (1) | AT305276B (ru) |
| BE (1) | BE771493A (ru) |
| CA (1) | CA963470A (ru) |
| CH (2) | CH532064A (ru) |
| CS (2) | CS176168B2 (ru) |
| DE (1) | DE2141634C3 (ru) |
| DK (1) | DK138324B (ru) |
| ES (2) | ES394369A1 (ru) |
| FI (1) | FI53456C (ru) |
| FR (3) | FR2101081B1 (ru) |
| GB (1) | GB1307205A (ru) |
| IE (1) | IE36106B1 (ru) |
| IL (1) | IL37547A (ru) |
| LU (1) | LU63741A1 (ru) |
| NL (1) | NL173751C (ru) |
| NO (1) | NO132932C (ru) |
| OA (1) | OA03907A (ru) |
| PH (1) | PH10035A (ru) |
| PL (1) | PL85030B1 (ru) |
| SE (1) | SE372014B (ru) |
| SU (1) | SU455535A3 (ru) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2205318A2 (en) * | 1972-11-09 | 1974-05-31 | Rhone Poulenc Sa | 6-substd 5-(4-methyl 1-piperazinyl)carbonyloxy 7-oxo - 5,6-dihydro-pyrrolo (3,4-b)pyrazines - tranquillizers and anticonvuls |
| BE793851A (fr) * | 1972-01-10 | 1973-07-10 | Rhone Poulenc Sa | Nouveaux derives de l'isoindoline, leur preparation et les compositions medicinales qui les contiennent |
| FR2206936A2 (en) * | 1972-11-21 | 1974-06-14 | Rhone Poulenc Sa | Isoindolino-quinoline derivs - useful as tranquillizers and anticonvulsants |
| AR207555A1 (es) * | 1972-12-04 | 1976-10-15 | Procedimiento para preparar aril-6-piperazinocarboniloxi-5 oxo-7 tetrahidro-2,3,6,7 ditiino(1,4)(2,3-c)pirroles | |
| FR2208651A1 (en) * | 1972-12-04 | 1974-06-28 | Rhone Poulenc Sa | Piperazinyl carbonyloxy-dithiino pyrrols as tranquillisers - anticonvulsants and spasmolytics from aryloxycarbonates of dithiinopyrrols and piperazines |
| US3966931A (en) * | 1972-12-04 | 1976-06-29 | Rhone-Poulenc S.A. | 1,4-Dithino[2,3-c]pyrrole compositions |
| AR208414A1 (es) * | 1974-11-07 | 1976-12-27 | Rhone Poulenc Ind | Procedimiento para obtener nuevos derivados de la((acil-4piperazinil-1)carboniloxi-5 pirrolinona-2) |
| FR2322601A1 (fr) * | 1975-09-04 | 1977-04-01 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de l'isoindoline, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| FR2313060A1 (fr) * | 1974-11-07 | 1976-12-31 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de l'isoindoline, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| WO1983003410A1 (en) * | 1982-04-02 | 1983-10-13 | Takeda Chemical Industries Ltd | Isoindolin derivatives |
| DE3378763D1 (en) * | 1982-04-02 | 1989-02-02 | Takeda Chemical Industries Ltd | Condensed pyrrolinone derivatives, and their production |
| FR2607504B1 (fr) * | 1986-12-02 | 1989-01-27 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US5102890A (en) * | 1989-09-05 | 1992-04-07 | Rhone-Poulenc Sante | Pyrrole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions which contain them |
| US7208497B2 (en) | 2001-07-02 | 2007-04-24 | Novo Nordisk A/S | Substituted piperazines and diazepanes |
| AU2002344951A1 (en) | 2001-07-02 | 2003-01-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted piperazine and diazepanes as histamine h3 receptor agonists |
| RU2343145C2 (ru) * | 2002-11-26 | 2009-01-10 | Маруиси Фармасьютикал Ко., Лтд. | Производные изоиндолина |
| US7878326B2 (en) * | 2006-09-11 | 2011-02-01 | Apple Inc. | Packaging |
| EP2948147B1 (en) * | 2013-01-28 | 2019-03-13 | H. Lundbeck A/S | N-substituted-5-substituted phthalamic acids as sortilin inhibitors |
| CN113813895B (zh) * | 2021-07-20 | 2023-03-31 | 上海罕道医药科技有限公司 | 一种连续反应装置与一种5-硝基吡啶-3-甲酸的连续制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2838438A (en) * | 1956-08-23 | 1958-06-10 | Diamond Alkali Co | N-(2-pyridyl)-tetrachlorophthalimide, process and use as insecticide |
-
1970
- 1970-08-19 FR FR7030393A patent/FR2101081B1/fr not_active Expired
- 1970-11-25 FR FR7042342A patent/FR2115045B2/fr not_active Expired
-
1971
- 1971-06-28 FR FR7123465A patent/FR2143537B2/fr not_active Expired
- 1971-08-11 NL NLAANVRAGE7111074,A patent/NL173751C/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-08-17 PL PL1971150067A patent/PL85030B1/pl unknown
- 1971-08-18 SE SE7110522A patent/SE372014B/xx unknown
- 1971-08-18 OA OA54334A patent/OA03907A/xx unknown
- 1971-08-18 IE IE1043/71A patent/IE36106B1/xx unknown
- 1971-08-18 GB GB3880171A patent/GB1307205A/en not_active Expired
- 1971-08-18 CA CA120,862*7A patent/CA963470A/en not_active Expired
- 1971-08-18 BE BE771493A patent/BE771493A/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-08-18 PH PH12761A patent/PH10035A/en unknown
- 1971-08-18 CH CH1597872A patent/CH532064A/fr not_active IP Right Cessation
- 1971-08-18 CH CH1215871A patent/CH532063A/fr not_active IP Right Cessation
- 1971-08-18 LU LU63741D patent/LU63741A1/xx unknown
- 1971-08-18 US US00172929A patent/US3847921A/en not_active Expired - Lifetime
- 1971-08-18 DK DK405071AA patent/DK138324B/da not_active IP Right Cessation
- 1971-08-18 NO NO3078/71A patent/NO132932C/no unknown
- 1971-08-18 JP JP6237371A patent/JPS5414111B1/ja active Pending
- 1971-08-19 ES ES394369A patent/ES394369A1/es not_active Expired
- 1971-08-19 ES ES71394370A patent/ES394370A1/es not_active Expired
- 1971-08-19 CS CS5985A patent/CS176168B2/cs unknown
- 1971-08-19 CS CS8216A patent/CS176200B2/cs unknown
- 1971-08-19 AT AT724771A patent/AT305276B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-08-19 FI FI2315/71A patent/FI53456C/fi active
- 1971-08-19 SU SU711686202A patent/SU455535A3/ru active
- 1971-08-19 DE DE2141634A patent/DE2141634C3/de not_active Expired
- 1971-08-20 IL IL37547A patent/IL37547A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU455535A3 (ru) | Способ получени производных изоиндолина или их солей | |
| US4665181A (en) | Anti-inflammatory phthalazinones | |
| DE69323883T2 (de) | Pyrridino-, pyrrolidino- und azepino-substituierte oxime als antiatherosklerosemittel und antihypercholesterolemiemittel | |
| JPH0314315B2 (ru) | ||
| JPS63275582A (ja) | ２−アミノイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン誘導体の製造方法 | |
| JPS60139689A (ja) | 置換２‐ピリジルメチル―チオおよびスルフイニルベンズイミダゾール | |
| PL89008B1 (ru) | ||
| US3080364A (en) | 3, 6, 8-triketopyrimido [5, 4-] 1, 4-thiazines and process | |
| TAYLOR et al. | Pyridine 1-Oxides. VII. 3-Nitropyridine 1-Oxide1a | |
| JPS62263177A (ja) | ベンズイミダゾ−ル化合物 | |
| US3201406A (en) | Pyridylcoumarins | |
| SU1362402A3 (ru) | Способ получени производных имидазола или их солей с кислотами | |
| US4129738A (en) | 5-Phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7(1H)-ones | |
| Bobošík et al. | Synthesen und Reaktionen von 2, 3-Dimethylfuro [3, 2-c] pyridinen | |
| JPS61225183A (ja) | β−カルボリンの製造法 | |
| KR880001738B1 (ko) | 이미다조 /1,2-a/퀴놀린 유도체의 제조방법 | |
| US4105764A (en) | 4,5-Dihydro-5-oxopyrazolo[1,5-A]quinazoline-3-carboxamides | |
| US3551498A (en) | Dehydrogenation of 10,11-dihydro-5h-dibenzo(a,d)cycloheptene-5-one | |
| US2785172A (en) | Dialkylaminoalkylphenetidinopyridine | |
| JPS60218390A (ja) | アリール置換ピリド［１，４］ベンゾジアゼピンの製造法 | |
| US3271415A (en) | Preparation of 1-hydroxy-3-amino-pyrrolidone-2 and derivatives thereof | |
| US4628100A (en) | Intermediates for the preparation of aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines | |
| JPS6136285A (ja) | ニトロアポビンカミン酸誘導体、それを含有する医薬組成物、およびそれらの製法 | |
| JPH0616553A (ja) | 血行促進のために使用する医薬 | |
| SU671724A3 (ru) | Способ получени производных изоиндолина или их солей |