PL85030B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL85030B1 PL85030B1 PL1971150067A PL15006771A PL85030B1 PL 85030 B1 PL85030 B1 PL 85030B1 PL 1971150067 A PL1971150067 A PL 1971150067A PL 15006771 A PL15006771 A PL 15006771A PL 85030 B1 PL85030 B1 PL 85030B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- carbon atoms
- group
- general formula
- alkyl group
- nitro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical class C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 claims description 4
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- XOLDDMYMPGQTSC-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-pyridin-2-ylisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C=2C(Cl)=CC=CC=2C(=O)N1C1=CC=CC=N1 XOLDDMYMPGQTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000047 product Substances 0.000 description 35
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 22
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- -1 for example Substances 0.000 description 13
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 12
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- BTTRMCQEPDPCPA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophthalic anhydride Chemical compound ClC1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 BTTRMCQEPDPCPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MMVIDXVHQANYAE-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 MMVIDXVHQANYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHKWMTXTYKVFLK-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-ylpiperazine Chemical compound CC(C)N1CCNCC1 WHKWMTXTYKVFLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRBRCHDUESCYMY-UHFFFAOYSA-N 2-(5-nitropyridin-2-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound N1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O ZRBRCHDUESCYMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHDHNZXQMPZJDV-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CC=N1 NHDHNZXQMPZJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCWBGKZFOYMCCN-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(Cl)C=C1Cl OCWBGKZFOYMCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULSOWUBMELTORB-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC2=C1C(=O)OC2=O ULSOWUBMELTORB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMRQNTQHLAXFQL-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-2-pyridin-2-ylisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2C(=O)N1C1=CC=CC=N1 AMRQNTQHLAXFQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZBPJIVTHVXTOZ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-pyridin-2-ylisoindole-1,3-dione Chemical class O=C1C2=CC(Cl)=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CC=N1 FZBPJIVTHVXTOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MAXBVGJEFDMHNV-UHFFFAOYSA-N 5-chloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=N1 MAXBVGJEFDMHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUQKISWPWPJM-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-pyridin-2-ylisoindole-1,3-dione Chemical class O=C1C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CC=N1 RKJUQKISWPWPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGSBCCAHDVCHGI-UHFFFAOYSA-N 5-nitropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=N1 UGSBCCAHDVCHGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDVBYUUGYXUXNL-UHFFFAOYSA-N 6-aminopyridine-3-carbonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=N1 KDVBYUUGYXUXNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000004650 carbonic acid diesters Chemical class 0.000 description 2
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- QIIPQYDSKRYMFG-UHFFFAOYSA-N phenyl hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OC1=CC=CC=C1 QIIPQYDSKRYMFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTGCVLNFLVVCST-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanol Chemical compound CC(O)N1CCNCC1 HTGCVLNFLVVCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWAQJGHGPPDZSF-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-enylpiperazine Chemical compound C=CCN1CCNCC1 ZWAQJGHGPPDZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJGMMHYRSDUGEU-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dichloropyridin-2-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CN=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O CJGMMHYRSDUGEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXOGJBKTZBIWOT-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxycarbonylbenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OC1=CC=CC=C1 MXOGJBKTZBIWOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRBWUAAJIPTVTL-UHFFFAOYSA-N 6-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=C(C#N)C=N1 XRBWUAAJIPTVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000252095 Congridae Species 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJRCFQWEOAKLV-UHFFFAOYSA-N [K].Br Chemical compound [K].Br WBJRCFQWEOAKLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- JEDWISGMQWZVPC-UHFFFAOYSA-N benzene;methyl acetate Chemical compound COC(C)=O.C1=CC=CC=C1 JEDWISGMQWZVPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004651 carbonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- WJYHCYBNUJVCEH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethoxyethane Chemical compound CCOCC.C1CCCCC1 WJYHCYBNUJVCEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N isoindolin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NCC2=C1 PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- RTWNYYOXLSILQN-UHFFFAOYSA-N methanediamine Chemical compound NCN RTWNYYOXLSILQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHMQNXNXUZLEIY-UHFFFAOYSA-N methanol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound OC.CC(C)OC(C)C RHMQNXNXUZLEIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 238000011197 physicochemical method Methods 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrochloride Chemical compound [Na].Cl OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych izoindoliny o wzorze ogólnym 1, w którym podstawniki X sa takie same .lub rózne i oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkoksylo- wa o 1—4 atomach wegla lub grupe nitrowa, podstawniki Y sa takie same lub rózne i ozna¬ czaja atom wodoru, atom chlorowca, grupe alkilo¬ wa o 1—4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupe cyjanowa lub nitrowa* Rx oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, alkenylowa o 2—4 atomach wegla lub hydroksy-. alkilowa o 1—4 atomach wegla a n oznacza liczbe 0 lub 1, ewentualnie w postaci ich soli addycyj¬ nych z kwasami.Wedlug wynalazku, zwiazki o wzorze ogólnym 1, wytwarza sie dzialajac pochodna piperazyny o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie na dwuester kwasu weglowego o ogól¬ nym wzorze 3, w którym X, Y i n maja wyzej podane znaczenie, a Ar oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony. Reakcje prowadzi sie zwykle w srodowisku organicznego rozpuszczalni¬ ka, takiego np. jak acetonitryl, w temperaturze okolo 20°C.Dwuester kwasu weglowego o wzorze 3 mozna otrzymac dzialajac chloromrówczanem o ogólnym wzorze 4, w którym Ar ma wyzej podane znacze¬ nie na pochodna izoindoliny o ogólnym wzorze 5, 30 w którym X, Y i n maja wyzej podane znaczenie.Reakcje prowadzi sie zazwyczaj w srodowisku organicznego rozpuszczalnika, takiego jak pirydy¬ na, w temperaturze ponizej 10°C.Pochodna izoindoliny o wzorze 5 mozna otrzy¬ mac poddajac czesciowej redukcji ftalimid o ogól¬ nym wzorze 6, w którym X, Y i n maja znaczenie podane powyzej. Redukcje prowadzi sie zwykle dzialajac borowodorkiem metalu alkalicznego w srodowisku alkoholowym luib wodno-alkoholowym.Jezeli rodnik ftalimidowy jest podstawiony nie¬ symetrycznie, to w wyniku czesciowej redukcji otrzymuje sie mieszanine izomerów, które mozna rozdzielic metodami fizykochemicznymi, takimi jak frakcjonowana krystalizacja lub chromatogra¬ fia.Ftalimid o wzorze 6 mozna otrzymac dzialajac aminopirydyna na bezwodnik ftalowy o ogólnym wzorze 7, w którym X ma znaczenie podane po¬ wyzej.Nowe zwiazki o wzorze 1 mozna oczyszczac me¬ todami fizycznymi, takimi jak destylacja, 'krystali¬ zacja czy chromatografia lub chemicznymi, np. tworzac sól, krystalizujac ja, a nastepnie rozkla¬ dajac w srodowisku alkalicznym. W tym przy¬ padku obojetne jest jaki anion wchodzi w sklad soli, wazne jest natomiast, by sól latwo krystali¬ zowala.Nowe zwiazki wedlug wynalazku mozna prze- 85 03085 030 3 prowadzac w sole addycyjne, dzialajac na nie kwasem w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak np. alkohol, eter, keton lub zwiazek chlorow¬ cowy. Sól wypada z roztworu, ewentualnie po czesciowym odparowaniu rozpuszczalnika i jest 5 wyodrebniana na drodze. saczenia lub dekantacji.Nowe zwiazki o wzorze 1 i ich sole addycyjne wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne.Szczególnie aktywnie dzialajace jako zwiazki uspokajajace i przeciwskurczowe. Na zwierzetach 10 (myszach) w dawkach •doustnych 5—lift mg/kg wykazuja aktywnosc zwlaszcza w nastepujacych próbach: — obnizenia przewodnictwa, technika zblizona do opisanej przez Tadeschi i wspólpr. (J. Pharma- 15 col. 125, 28, (1959), — drgawek wywolanych pentetrazolem, technika w^iWfizona^^lJo opisanej przez Everetta i Riehardsa (J. Pharmacol.*, 81, 402, 1944), — elektrowstrzasu wzmocnionego, technika Swi- nyarda i wspólpr. (J. Pharmocol., 106, 319, 1952), — aktywnosci ruchowej, technika Curvcisiera (Congres des Medecins Alienistes et Neurologistes — Tourz, 8—13 czerwca 1959). ,25 Szczególnie cenne wlasciwosci wykazuja zwiazki o wzorze 1, w którym X i Y oznaczaja wodór, chlorowiec, rodnik alkilowy lub grupe nitrowa, R2 oznacza rodnik alkilowy, a n = 0.W celach leczniczych nowe zwiazki stosuje. sie badz to w postaci wolnej zasady, badz tez w po¬ staci soli addycyjnej z kwasem nadajacym sie do zastosowan farmaceutycznych, to znaczy nietok¬ sycznym w stosowanych dawkach. Jako przyklad stosowalnych farmaceutycznie soli addycyjnych mozna wymienic sole z kwasami nieorganicznymi, takie jak chlorowcowodorki, siarczany, azotany, fosforany i sole z kwasami organicznymi, takie jak octany, propioniany, bursztyniany, benzoesany, fumarany, maleiniany, winiany, teofilinooctany, 4Q salicylany, fenyloftalany, metylenodwu (/?-hydro- ksynaftoesany) oraz sole z pochodnymi powyz¬ szych kwasów organicznych.Ponizsze przyklady, ilustruja sposób wedlug wy¬ nalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Mieszanine 3,5- g estru fenylo- wo l-keto-2-(pirydylo-2-)izoindolinylowego-3 kwa¬ su weglowego i 2 g 4-metylopiperazyny miesza sie w ciagu 48 godzin, w temperaturze okolo 20°C.Wytracone biale krysztaly odsacza sie i suszy, otrzymujac 2,5 g substancji o temperaturze top¬ nienia 170°C. Po przekrystalizowaniu z 30 ml ace¬ tonitrylu otrzymuje sie 2,1 g 3-(4-metylopiperazyno- karbonyloksy/-2-pirydylo-2-izoindoljnonu-l o tem¬ peraturze topnienia 171qC.Ester fenylowo* l-keto-2-i(pirydylo-2-) izoindoli- lowy-3-kwasu ,weglowego otrzymuje sie, wpro¬ wadzajac w ciagu 80 minut, mieszajac i utrzymu¬ jac temperature 5—8°C, 145,3 g chloromrówczanu fenylu do roztworu 200 g 3-hydroksy-2-(pirydylo- -2) izoindolinonu-1 w 1000 ml bezwodnej pirydyny.Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w ciagu 4 go¬ dzin w temperaturze okolo 20°C, a nastepnie wy¬ lewa do 3000 ml wody. Wykrystalizowany produkt 4 odsacza sie, przemywa trzema porcjami po 400 ml wody suszy, otrzymujac 297 g bialych krysztalów o temperaturze topnienia 155°C. Po przeKrystali- zowaniu z 1000 ml acetonitrylu otrzymuje sie 173,9 g estru fenyIowo l-keto-2-i(pirydylo-2) izo- indolilowego-3 kwasu weglowego o temperaturze topnienia 164°C. 3-hydroksy-2-(pirydylo)-2-izoindolinon-l otrzy¬ muje sie wkraplajac powoli i mieszajac, w tem¬ peraturze 20—30°C, roztwór 2 g (borowodorku po¬ tasu w 18 ml wody i 2 ml 1 n weglanu sodu do zawiesiny 11,2 g 2-ftalimidopirydyny w 50 ml me¬ tanolu. Po 20 godzinach utrzymywania w tempera¬ turze okolo 20°C osad odsacza sie i suszy. Otrzy¬ muje sie 8,3 g 3-hydroksy-2-(pirydylo-2-)izoindoli- nonu-1 o temperaturze topnienia 140°C. 2-ftalimidopirydyne mozna otrzymac sposobem opisanym przez E. Koenigsa i H. Greinera (Chem.Ber., 64, 1055, 1931).Przyklad II. Do zawiesiny 19 g estru feny- lowo l-keto-5-chloro-2-(pirydylo-2) izoindolinylo- wego-3 kwasu weglowego w 100 ml acetonitrylu dodaje sie roztworu 10 g 4-metylopiperazyny w ml acetonitrylu. Zawiesine utrzymuje sie w ciagu 24 godzin w temperaturze okolo 20°C, a na¬ stepnie odsacza osad. Otrzymuje sie 12,8 g pro¬ duktu o temperaturze topnienia 162—164°C. Pro¬ dukt ten miesza sie z 650 ml acetonu. Odsacza- czesci nierozpuszczone, a do przesaczu dodaje sie 34,5 ml 1 n roztworu kwasu pikrynowego w ace¬ tonie. Powoli krystalizujacy produkt odsacza sie, otrzymujac 21,8 g zólto zabarwionych krysztalów 0 temperaturze topnienia okolo 240°C.Otrzymany produkt miesza sie -w mieszaninie 300 ml wody, 400 ml chlorku metylenu i 40 ml 1 n wodorotlenku litu. Oddziela sie warstwe orga¬ niczna, a warstwe wodna ekstrahuje sie dwiema porcjami po 100 ml chlorku metylenu. Polaczone roztwory organiczne przemywa sie 250 ml wody i suszy nad 40 g weglanu potasu i 20 g tlenku glinu, a nastepnie odparowuje pod obnizonym cisnieniem rozpuszczalnik. Otrzymuje sie 12,7 g produktu surowego, z którego, po przekrystalizo¬ waniu ze 150 ml etanolu, otrzymuje sie 11,2 g 3- (4- metylopiperazyno) karbonyloksy - 5 -chloro- -2-(pirydylo-2) izoindolinonu-1 o temperaturze topnienia 165—166°C.Mieszany ester fenylowy i l-keto-5-chloro-2-((pi- rydylo-2)izoindolinylowy-3 kwasu weglowego moz¬ na otrzymac wprowadzajac, w temperaturze 20°C, ,2 g chloromrówczanu fenylu do roztworu 39 g -chloro-3-hydroksy-2- (pirydylo-2) izoindolinonu-1 w 750 ml bezwodnej pirydyny. Po 15 godzinach utrzymywania w temperaturze okolo 20°C, mie¬ szanine reakcyjna wlewa sie do 4 litrów destylo¬ wanej wody. Wytraca sie krystaliczny produkt, który odsacza sie. Po wysuszeniu otrzymuje sie 56,8 g mieszanego, estru fenylowego i l-keto-5- -chloro-2(pirydylo-2) izoindolinylowego-3 kwasu weglowego o temperaturze topnienia 160°C. -chloro-3-hydroksy-2- i(pirydylo-2) izoindolinon- -1 otrzymuje sie wprowadzajac w ciagu 30 mi¬ nut, w temperaturze 25—35°C, roztwór 17,75 g 40 45 50 55 6085 0: lorowodorku sodu w 200 ml metanolu do zawie¬ siny 161 g 2-(chloroftalimido) pirydyny w 870 ml metanolu. Poczatkowo nastepuje rozpuszczenie za¬ wiesiny, a nastepnie, mniej wiecej w polowie wprowadzania odczynnika, wytraca sie osad. s W ciagu dalszych 2 godzin miesza sie zawiesine^ w temperaturze okolo 20°C, po czym odsacza sie osad. Po wysuszeniu otrzymuje sie 143 g produktu o temperaturze topnienia okolo 180°C. Powyzszy produkt rozpuszcza sie, ogrzewajac pod chlodnica 10 zwrotna, w 800 ml dwumetyloformamidu. Po o- ohlodzeniu odsacza sie czesci nierozpuszczone (40,1 g) a pozostalosc po odparowaniu przesaczu pod -obnizonym cisnieniem rozpuszcza w 8000 ml acetonu. Odsacza sie dalsza porcje 11,7 g nieroz- 15 puszczonej pozostalosci a do roztworu wprowadza sie roztwór 63,6 g kwasu pikrynowego w 200 ml acetonu i odsacza wytracone zólte krysztaly. Po wysuszeniu otrzymuje sie 93,9 g pikrynianu o temperaturze topnienia 210°C. 20 Otrzymany pikrynian miesza sie w 940 ml wody destylowanej, do zawiesiny dodaje roztwór 8,1 g 57°/o wodorotlenku litu w 200 ml wody i miesza w ciagu 2 godzin. Po odsaczeniu otrzymuje sie 104 g wilgotnych krysztalów o temperaturze top- 25 nienia 190°C. Po przekrystalizowaniu z 900 ml bu¬ tanolu otrzymuje sie 43,8 g 5-chloro-3-hydroksy-2 Xpirydylo)-2izoindolinonu-l o temperaturze topnie-. nia 193°C. 2-(4-chloroftalimido) pirydyne otrzymuje sie ogrzewajac w ciagu 10 miniit, w temperaturze 200°C, mieszanine 128 g bezwodnika 4-chlorofta- lowego i 65,8 g 2-aminopirydyny w 350 ml tlenku fenylu. Mieszanine ochladza sie do temperatury —40°C i dodaje 350 ml eteru dwuetylowego.Wykrystalizowany produkt odsacza sie i suszy.Otrzymuje sie 161 g 2-(4-chloroftalimido) pirydy¬ ny o temperaturze topnienia 155°C.Bezwodnik 4-chloroftalowy mozna otrzymac .sposobem opisanym przez Aylinga (J. Chem. Soc. 255, 1929).Przyklad III. Do zawiesiny 20 g estru fe¬ nylowo 6-nitro-l-keto-2H(pirydylo-2) izoindolinylo- wego-3 kwasu weglowego w 110 ml acetonitrylu wprowadza sie 10,2 g 4^metylopiperazyny. Calosc odstawia sie na przeciag 18 godzin, po czym od¬ sacza wytracone krysztaly. Otrzymuje sie 18,8 g produktu o temperaturze topnienia 205qC. 50 Produkt rozpuszcza sie w 2200 ml benzenu i po odsaczeniu czesci nierozpuszczonych roztwór prze¬ puszcza sie przez kolumne o srednicy 5,8 cm, wy¬ pelniona 470 g zelu krzemionkowego. Kolumne eluuje sie kolejno 1000 ml mieszaniny 1:1 benzen 55 — octan etylu, 3500 ml mieszaniny 1:3 benzen octan etylu, 500 ml octanu etylu i 1000 ml mie¬ szaniny 95:5 octan — etylu — metanol. Eluaty od¬ rzuca sie. Nastepnie kolumne eluuje sie 6000 ml mieszaniny 95:5 octan etylu — metanol. Wyciek 60 odparowuje sie do sucha pod obnizonym cisnie¬ niem. Otrzymuje sie 16,4 g produktu o tempera¬ turze topnienia 218°C (z przemiana polimorficzna w temperaturze 210°C). Po przekrystalizowaniu z 6000 ml acetonitrylu otrzymuje sie 14,8 g 3-(4-me- 65 6 tylopiperazyno) karbonyloksy-6-nitro-2- (pirydylo- -2) -izoindolinonu-1 o temperaturze topnienia 218°C z przemiana polimorfoliczna w temperatu¬ rze 210°C.Struktura powyzszego produktu zostala potwier¬ dzona widmem magnetycznego rezonansu jadro¬ wego.Ester fenylowo 6-nitro-l-keto-2^(pirydylo-2) izo- indolilowy-3-kwasu weglowego otrzymuje sie do¬ dajac 23 g chloromrówczanu fenylu do zawiesiny 26,9 g 3-hydroksy-6-nitro-2-(pirydylo-2) izoindoli¬ nonu-1 w 550 ml bezwodnej pirydyny, w tempera¬ turze okolo 6°C. Mieszanine pozostawia sie w ciagu 18 godzin w temperaturze okolo 20°C, a na¬ stepnie wylewa sie do 2700 ml wody. Wykrystali¬ zowany produkt odsacza sie. Po wysuszeniu o- trzymuje sie 37,4 g estru fenyIowo 6-nitro-l-keto- -2-i(pirydylo-2) izoindolilowegó-3 kwasu weglowe¬ go o temperaturze topnienia 210°C. 3-hydroksy-6-nitro-2- (pirydylo-2) izoindolinon-1 mozna otrzymac w sposób opisany w przykla¬ dzie IV.Przyklad IV. Do zawiesiny 13,4 g estru fe¬ nylowo 5-nitro-l-keto-2- (pirydylo-2) izoindoliny- lowego-3 kwasu weglowego w 67 ml acetonitrylu dodaje sie, w temperaturze okolo 25°C, 7,5 g 4- -metylopiperazyny, a nastepnie mieszanine reak¬ cyjna utrzymuje sie w ciagu 18 godzin w tempe¬ raturze okolo 20°C. Odsacza sie krysztaly i suszy, otrzymujac 12,2 g produktu o temperaturze top¬ nienia 238°C—245°C. Otrzymane krysztaly roz¬ puszcza sie w 1500 ml benzenu a roztwór prze¬ puszcza sie przez kolumne o srednicy 4,4 cm wy¬ pelniona 300 g zelu krzemionkowego. Kolumne przemywa sie kolejno 500 ml mieszaniny benzen octan metylu, 500 ml octanu etylu i 500 ml mie¬ szaniny 95:5 octan etylu — metanol. Eluaty od¬ rzuca sie. Nastepnie przez kolumne przepuszcza sie 8000 ml mieszaniny 9:1 octan etylu — metanol.Po odparowaniu rozpuszczalników pod obnizo¬ nym cisnieniem otrzymuje sie 10,4 g krystalicz¬ nego produktu, który dwukrotnie przekrystalizo- wuje sie z dwumetyloformamidu, otrzymujac 7,2 g 3-(4-metylopiperazyno) karbonyloksy-5-nitro- -2J(pirydylo-2) izoindolinonu-1 o temperaturze top¬ nienia 258°C. Struktura powyzszego produktu zo¬ stala potwierdzona widmem magnetycznego rezo¬ nansu jadrowego.Ester fenylowo 5-nitro-l-keto-2-(pirydylo-2) izo- indolinylowy-3 kwasu weglowego mozna otrzymac dodajac, w temperaturze okolo 5°C, 11,5 g chloro¬ mrówczanu fenylu do zawiesiny 13,2 g 3-hydroksy- -5-nitro-2-i(pirydylo-2-)v4zoindolinonu-l w 250 ml bezwodnej pirydyny. Mieszanine reakcyjna* pozo¬ stawia sie w ciagu 17 godzin w temperaturze okolo °C, a nastepnie wylewa sie do 1380 ml wody.Odsacza sie krysztaly i trzykrotnie przemywa porcjami po 100 ml wody. Po wysuszeniu otrzy¬ muje sie 19,1 g produktu o temperaturze topnie¬ nia 175—179°C, z którego po przekrystalizowaniu ze 160 ml acetonitrylu otrzymuje sie 13,4 g estru fenylowo 5-nitro-l-keto-2-{pirydylo-2) izoindoliny- lowego-3 kwasu weglowego o temperaturze top¬ nienia 188°C.85Q30 8 3-hydroksy- 6-nitro-2- (pirydylo-2). izoindolinon- -1 i 3-hydroksy-5-nitro-2-(pirydylo-2) izoindolinon- -1 mozna otrzymac w ten sposób, ze do zawiesiny 64 g 2-<4-nitroftalimido) pirydyny w 320 ml meta¬ nolu, utrzymywanej w temperaturze okolo 20°C 5 dodaje sie roztwór 6,8 g borowodorku sodu w 105 ml metanolu. Mieszanine reakcyjna pozostawia w tej temperaturze w ciagu 2 godzin a nastepnie odsacza czesci nierozpuszczone. Otrzymuje sie 58,5 g krysztalów o temperaturze topnienia 234— 10 —236°C, które rozpuszcza sie w 295 ml wrzacego dwumetyloformamidu. Goracy roztwór zadaje sie weglem odbarwiajacym, saczy i ochladza. Wydzie¬ lone krysztaly odsacza sie, otrzymujac 29,5 g 3- -hydroksy-6-nitro- (pirydylo-2) izoindolinonu-1 ó 15 temperaturze topnienia 268°C.Po odparowaniu lugów pod obnizonym cisnie¬ niem otrzymuje sie 29,6 g zólto-pomaranczowej pozostalosci, która rozpuszcza sie w 5000 ml aceto¬ nu. Czesci nierozpuszczone odsacza sie, a do prze- 20 saczu dodaje siv 24,5 g kwasu pikrynowego rozpusz¬ czonego w 50 ml acetonu. Powoli wydzielaja sie zólte krysztaly. Po 12 godzinach utrzymywania roztworu w temperaturze 4°C krysztaly odsacza sie, otrzymujac 22,2 g produktu o temperaturze 25 topnienia 226—227°C. Po zatezeniu lugów do 1/5 objetosci pierwotnej otrzymuje sie jeszcze 7,1 g produktu o temperaturze topnienia 215—216°C.Obie frakcje laczy sie i zawiesza w 550 ml wo¬ dy. Mieszajac dodaje sie roztwór 2,9 g 57*/o wodo- 30 rotlenku litu w 80 ml wody. Zawiesine silnie mie¬ sza sie w ciagu 4 godzin a nastepnie przesacza.Po wysuszeniu otrzymuje s,ie 16,1 g 3-hydroksy- -5-nitro-2- (pirydylo-2) izoindolinonu-1 o tempera¬ turze topnienia 224—225°C. 35 2-.(4-nitroftalimido) pirydyne otrzymuje sie o- grzewajac pod azotem, w ciagu 25 minut, w tem¬ peraturze 195°C, mieszanine 45,5 g bezwodnika 4-nitroftalowego i 22,2 g 2-aminopirydyny w 135 ml tlenku fenylu. Do ochlodzonej mieszaniny do- 40 daje sie 225 ml etanolu. Krystaliczny produkt od¬ sacza sie, otrzymujac 60,9 g 2-{4-nitroftalimido)' pirydyny o temperaturze topnienia 183°C.Bezwodnik 4-nitroftalowy mozna otrzymac spo¬ sobem opisanym przez P. J. Culhane^ i G. E. 45 Woodwarda, Organie Syntheses, vol. I, str. 408 (1944).Postepujac w ten sam sposób ale stosujac od¬ powiednie substraty otrzymuje sie nastepujace zwiazki: 3- (4-metylopiperazyno) karbonyloksy-2- 50 -(5-ehloropirydylo-2) izoindolinon-1 o temperaturze topnienia 171°C. 3-(4-metylopiperazyno) karbonyloksy-2- (6-chlo- -ropirydylo-2) izoindolinon-1 o temperaturze top nienia 179°C. 3-i(4-metylopiperazyno) karbonyloksy-2- (3-chlo- ropirydylo-2) izoindolinon-1 (solwatowany 8°/o cy¬ kloheksanu) o temperaturze topnienia okolo 100°C, 3-(4-metylopiperazyno) karbonyloksy-2- (4-chlo- 60 ropirydylo-2)izondolinon-l o temperaturze topnie¬ nia 193°C. 3-(4-metylopiperazyno) karbonyloksy-2-(5-chloro- -6-metylopiperydylo-2) izoindolinon-1 o tempera¬ turze topnienia 180°C. 65 55 3-(4-metylopiperazyno) karbonyloksy-2- (5-chlo- ro-4-metylopirydylo-2-) izoindolinon-1 . o tempera¬ turze topnienia 157—158°C. 3-(4-metylopiperazyno) karbonyloksy-2- (5-mety- lopirydylo-2) izoindolinon-1 o temperaturze top¬ nienia 180°C. * 3-(4-metylopiperazyno) karbonyloksy-2- (5-mety- lopirydylo-2) izoindolinon-1 o temperaturze top¬ nienia 156°C. 3-i(4-metylcpiperazyno) karbonyloksy-2- (6-mety- lopiperydyIo-2) izoindolinon-1 o temjperaturze top- topnienia 125°C. 3-(4-metylopiperazyno) karbonyloksy-2- (5-bro- mot)irydylo-2) .izoindolinon-1. o temperaturze top^ nienia 153°C. 3-(4-metylopiperazyno) karbonyloksy-2- (6-mety- lopiperydylo-2) izoindolinon-1 o temperaturze top- topnienia 124°C. 3-(4-metylopiperazyno) karbonyloksy-2- (5-chlo- ropirydylo-2) metyloizoindolinon-1 #o temperaturze topnienia 149^C. 3-(4-metylopiperazyno) karbonyloksy-2- (3-mety- lo-5-chloropirydylo-2) izoindolinon-1 (solwatowane ,4% cykloheksanu) o temperaturze topnienia 105—106°C.Przyklad V. Do zawiesiny 9,8 g estru feny- lowo l-keto-5-nitro-2- (5-chloropirydylo-2) izoin- dolilowego-3-kwasu weglowego w 60 ml acetonitry¬ lu dodaje sie 4,6 g 4-metylopiperazyny. Zawiesine utrzymuje sie w ci$gu 18 godzin w temperaturze okolo 20°C, a nastepnie przesacza. Otrzymuje sie 12,8 g osadu o temperaturze topnienia 180— —182°C. Po przekrystalizowaneiu ze 140 ml ace- tonitrylu otrzymuje sie, po wysuszeniu 6,15 g 2- -5(-chloropirydylo-2)-3-(4-metylopiperazyno, karbo- nyloksy-5-nitroizoindolinonu-l o temperaturze top¬ nienia 187—]88°C.Ester fenylowo-l-keto-5-nitro-2- (5-chloropipe- rydylo-2) izoindolilowy-3 kwasu weglowego o- trzymuje sie dodajac do zawiesiny 9,5 g 2-<5-chlo- ropirydylo-2) - 3-hydroksy-5-nitroizoindolinonu-l w 190 ml bezwodnej pirydyny w temperaturze okolo °C, 7,5 g chloromrówczanu fenylu. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w ciagu 16 godzin w tem¬ peraturze okolo 20°C, a nastepnie 'wylewa do 1350 ml wody z lodem. Otrzymuje sie 13,7 g produktu o temperaturze topnienia 185°C. Po przekrystali- zowaniu ze 185 ml acetonitrylu otrzymuje sie 10,4 g estru fenylowo l-keto-5-nitro-2-<5-chloropirydylo-2 izoindolinylowego-3 kwasu weglowego o tempera¬ turze topnienia 194°C. 2- (5-chloropirydylo-2) -4-hydroksy-5-nitroizoin- dolinon-1 mozna otrzymac dodajac do zawiesiny 33,5 g N- (5-chloropirydylo-2) -4-nitroftalimidu w 335 ml dioksanu, w temperaturze okolo 15°C 4,6 g bromowodorku potasu. Mieszanine reakcyjna u- trzymuje sie w ciagu 5 godzin w temperaturze 22°C, a nastepnie ochladza sie do 10°C i dodaje, w jednej porcji, 116 ml wody. Wykrystalizowanym produkt odsacza sie i przemywa 30 ml mieszaniny 2:1 woda-dioksan. Przesacz natomiast wprowadza sie do 580 ml wody, a wytracony produkt odsacza sie i przemywa 60 ml wody. Po wysuszeniu otrzy-85 030 muje sie 7 g 2-(5-chloropirydylo-2)-3-hydroksy-5- -nitroizoindolinonu-l o temperaturze topnienia 244—246°C.N-(5-chlorQpirydylo-2) -4-nitroftalimid t o tem¬ peraturze topnienia 180°C otrzymuje sie ogrzewa¬ jac w ciagu 25 minut w atmosferze azotu w tem¬ peraturze 190°C, mieszanine bezwodnika 4-nitro- ftalowego i 2-amino-5-chloropirydyny w tlenku fenylu.Przyklad VI. Postepujac w sposób opisany w przykladzie V, z 6,2 g estru fenylowo 1-keto- -5-chloro-2 (5-chloropirydylo-2) izoindolinylowego- -3 kwasu weglowego i 5 g 1-metylopiperazyny otrzymuje sie 4,35 g 2-{5-chloropirydylo-2)-3-(4-me- tylopiperazyno) karbonyloksy -5 - chloroizoindolino- nu-1 o temperaturze topnienia 154°C.Ester fenylowo •l-keto-5-chloro-2-(5-chloropirydy- lo-2) izoindolinylowy-3 kwasu weglowego o tem¬ peraturze topnienia 128°C otrzymuje sie dzialajac w temperaturze okolo 5°C 2-i(5-chloropirydylo-2)- -3-hydroksy-5-chloroizoindolinonem-l na chloro- mrówczan fenylu. 2- (5-chloropirydylo-2) -3-hydroksy-5-chloroizo- indolinon-1 otrzymuje sie dodajac, w temperatu¬ rze okolo 10°C, 5,8 g borowodorku potasu do za¬ wiesiny 40,5 g N-(5-chloropirydylo-2)-4-ehlorofta- limidu w 600 ml metanolu. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w ciagu godziny w temperaturze °C, a nastepnie czesci nierozpuszczone odsacza sie, przemywa 100 ml metanolu i suszy. Otrzymuje sie 32,6 g produktu o temperaturze topnienia 185— —190°C. Produkt rozpuszcza sie w 250 ml wrzace¬ go dwumetyloformamidu. Po ochlodzeniu krysta¬ lizuje produkt, który odsacza sie i przemywa ml dwumetyloformamidu. Przesacz odparowuje sie pod Obnizonym cisnieniem, a pozostalosc za¬ daje 700 ml acetonu o temperaturze 25°C. Odsacza sie czesci nierozpuszczone, a do przesaczu dodaje 50 ml okolo 3 n eterowego roztworu chlorowodor¬ ku, a nastepnie 100 ml eteru. Powoli krystalizuja¬ cy produkt odsacza sie i przemywa 20 ml acetonu.Po wysuszeniu otrzymuje sie 10,7 g produktu top¬ niejacego z objawami rozkladu w temperaturze 180°C. Produkt ten zadaje sie 100 ml nasyconego wodnego roztworu kwasnego weglanu sodu i 200 ml chloroformu, warstwe wodna dekantuje sie i ekstrahuje dwiema porcjami po 100 ml chloro¬ formu. Polaczone ekstrakty organiczne przemywa sie trzema porcjami po 100 ml wody, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje pod obnizonym cis¬ nieniem, otrzymujac 8,4 g produktu o temperatu¬ rze topnienia 180°C. Po dwukrotnym przekrysta- lizowaniu, kolejno z 85 ml 1,2-dwuchloroetanu i 70 ml chloroformu otrzymuje sie 2-(5-chloropiry- dylo-2) -3-hydroksy-5-chloroizoindolinon-l o tem¬ peraturze topnienia 184—185°C.N-(5-chloropirydylo-2) -4-chloroftalimid otrzy¬ muje sie ogrzewajac w ciagu 2 godzin pod chlod¬ nica zwrotna mieszanine 50 g bezwodnika 4-chlo- roftalowego i 35,2 g 2-amino-5-chloropirydyny w 550 ml kwasu octowego. Krystalizujacy po ochlo¬ dzeniu produkt odsacza sie i przemywa 200 ml eteru. Po wysuszeniu otrzymuje sie 40,5 g N-'(5- -chloropirydylo-2) -4-chloroftalimid o temperaturze topnienia 160°C.Przyklad VII. Postepujac w sposób opisany w przykladzie V, z 17,3 g estru fenylowo 1-keto- wego i 11,4 g 1-etylopiperazyny otrzymuje sie ,5 g 2-(pirydylo-2-) -3- (4-etylopiperazyno) kar¬ bonyloksyizoindolinonu-1 o temperaturze topnie¬ nia 145°C.Przyklad VIII. Postepujac w sposób opisany w przykladzie V, z 10,4 g estru fenylowo 1-keto-2- -(pirydylo-2-) izoindolinylowego-3 kwasu weglowe¬ go i 7,8 g 1-hydroksyetylopiperazyny otrzymuje sie 12,7 g 2-(pirydylo-2-)-3-(4-hydroksyetylopipera- zyno) karbonyloksyizoindolinonu-1 o temperaturze topnienia 168CC.Przyklad IX. Postepujac w sposób opisany w przykladzie V, z 17,3 g estru fenylowo 1-keto- -2-(pirydylo-2) izoindolinylowego-3 kwasu weglo- wego i 12,8 g 1-izopropylopiperazyny otrzymuje sie 14 g 2-(pirydylo-2) -3- (4-izopropylopiperazy- no) -karbonyloksyizoindolinonu-1 o temperaturze topnienia 118—120°C.Przyklad X. Postepujac w sposób opisany w przykladzie V, z 17,3 g estru fenylowo 1-keto- -2-(pirydylo-2) izoindolinylowego-3 kwasu weglo¬ wego i 12,5 g 1-allilopiperazyny otrzymuje sie 9,3 g 2-(piperydylo-2)-3-(4-allilopiperazyno) karbo¬ nyloksyizoindolinonu-1 o temperaturze topnienia 113—114°C.Przyklad XI. Postepujac w sposób opisany w przykladzie V, z 29 g estru fenylowo l-keto-2- -(5-nitropirydylo-2) izoindolilowego-3 kwasu we¬ glowego i 29,6 g 1-metylopiperazyny otrzymuje sie 13,5 g 2-(5-nitropirydylo-2) -3-(4-metylopipera- zyno) karbonyloksyizoindolinonu-1 o temperaturze topnienia 214°C.Ester fenylowo-l-keto-2- (5-nitropirydylo-2) izo¬ indolinylowy-3 kwasu weglowego o temperaturze topnienia 180—183°C otrzymuje sie dzialajac, w temperaturze okolo 5°C, 2 - (5 - nitropirydylo-2) - 3- -hydroksyizoindolinonem-1 na chloromrówczan fe¬ nylu. 2-(5-nitropirydylo-2) -3-hydroksyizoindolinon - 1 otrzymuje sie dodajac, 4,05 g borowodorku potasu, w temperaturze okolo 20°C, do zawiesiny 26,9 g 2-ftalimido-5-nitropirydyny w 1000 ml metanolu.Po dodaniu odczynnika mieszanine reakcyjna u- trzymuje sie w ciagu 3 godzin w temperaturze okolo 20°C, nastepnie odsacza osad i przemywa go 100 ml metanolu. Po wysuszeniu otrzymuje sie 23 g produktu o temperaturze topnienia 250— —252^C. Po przekrystalizowaniu z 900 ml kwasu 55 octowego otrzymuje sie 20,2 g 2-(5-nitropirydylo- -2)-3-hydroksyizoindolinon-l o temperaturze top¬ nienia 255°C. 2-ftalimido-5-nitropirydyne o temperaturze top¬ nienia 222°C otrzymuje sie ogrzewajac pod chlod- 60 nica zwrotna 2-amino-5-nitropirydyne z bezwod¬ nikiem ftalowym w kwasie octowym. 2-amino-5-nitropirydyne otrzymuje sie sposo¬ bem opisanym przez W. T. Caldwella i E. C.Kornfelda. J. Am. Chem. Soc, 64, 1695 (1942). 65 Przyklad XII. Postepujac w sposób opisany 40 45 5085030 li w przykladzie V, z 11,1 g estru fenylowo 1-keto- -2-(5-cyjanopirydylo-2) izoindolinylowego-3 kwasu weglowego i 6 g 1-metylopiperazyny otrzymuje sie 5,2 g 2-(5-cyjanopirydylo-2)-3H(4-metylopipera- zyno) karbonyloksyizoindolinonu-1 o temperaturze topnienia 206°C.Ester fenylowo-l-lketo-2-(5-cyjanopirydylo-2) izo- indolinylowy-3- kwasu weglowego o temperaturze topnienia 154—155°C otrzymuje sie dzialajac w temperaturze okolo 5°C 2-l(5-cyjanopirydylo-2)-3- -hydroksyizoindolinonem-1 na chloromrówczan fe¬ nylu. 2- (5-cyjanopirydylo-2) -3-hydroksyizoindolinon-l o temperaturze topnienia 223°C otrzymuje sie dzialajac borowodorkiem potasu na 2-ftalimido-5- -cyjanopirydyne w metanolu, w temperaturze okolo °C. 2-i(ftalimido-5-cyjanopirydyne o temperaturze topnienia 195°C otrzymuje sie ogrzewajac pod chlodnica zwrotna 2-amino-5-cyjanopirydyne z bezwodnikiem ftalowym w kwasie octowym. 2-amino-5-cyianopirydyne mozna otrzymac spo¬ sobem opisanym przez P. Z. Gregoryego i wspólpr., J. Chem. Soc, 87 (1947).Przyklad XIII. Postepujac w sposób opisany w przykladzie V, z 14,5 g estru fenylowo-1-keto- -2- (pirydylo-2) -5,6-dwuchloroizoindolinylowego-3 kwasu weglowego i 7 g 1-metylo-piperazyny o- trzymuje sie 8,8 g 2-(pirydylo-2)-3-i(4-metylopipe- razyno) karbonyloksy-5,6-dwuchloroizoindolinonu-l o temperaturze topnienia 188°C.Ester ~fenylowo-l-keto-2- (pirydylo-2)-5,6-dwu- chloroizoindolinylowy-3 kwasu weglowego o tem¬ peraturze topnienia 204—2Q5°C otrzymuje sie dzia¬ lajac 2- (pirydylo-2) -3-hydroksy-5,6-dwuchloroizo- indolinonem-1, w temperaturze okolo 5°C, na chlo¬ romrówczan fenylu. 2- (pirydylo-2) -3-hydroksy-5,6-dwuchloroizoin- dolinon-1 o temperaturze topnienia 250^C otrzymu¬ je sie dzialajac borowodorkiem potasu, w srodo¬ wisku wodnometanolowym, w temperaturze 20— —30°C na 2-(4,5-dwuchloroftalimido) pirydyne. 2-(4,5-dwuchloroftalimido) pirydyne o tempera¬ turze topnienia 230°C otrzymuje sie dzialajac bez¬ wodnikiem 4,5-dwuchloroftalowym w temperaturze okolo 200°C, na 2-aminopirydyne w tlenku fenylu.Bezwodnik 4,5-dwuchloroftalowy otrzymuje sie sposobem opisanym przez E. E. Aylinga, J. Chem.Soc, 233 (1929).Przyklad XIV. Postepujac w sposób opisany w przykladzie V, z 10 g estru fenylowo l-keto-2- ^(3,5-dwuchloropirydylo - 2) izoindolinylowego - 3 kwasu weglowego i 4,8 g 1-melylopiperazyny / o- trzymuje sie 5,1 g 2-(3,5-dwuchloropirydylo-2)-3- -(4-metylopiperazyno) karbonyloksy izoindolinonu- -1, solwatowanego 8,9% cykloheksanu, o tempera¬ turze topnienia 96—97°C. Rekrystalizacje prowa¬ dzi sie z mieszaniny cykloheksan — eter (3:2).Ester fenylowo-l-keto-2- (3,5-dwuchloropirydy- lo-2) izoindolinylowy-3 kwasu weglowego o tem¬ peraturze topnienia 134°C otrzymuje sie dzialajac 2 - (3,5 - dwuchloropirydylo-2)-3-hydroksyizoindoli- nonem-1 na chloromrówczan fenylu, w temperatu¬ rze okolo 5°C. 2- (3,5-dwuchloropirydylo-z) -3-hydroksyizoindo- 12 linon-1 o temperaturze topnienia 180°C mozna otrzymac dzialajac borowodorkiem potasu na 2- -ftalimido-3,5-dwuchloropirydyne, w srodowisku wodnometanolowym, w temperaturze 20—30°C. 2-ftalimidor3,5-dwuchloropirydyne o temperatu¬ rze topnienia 160—162°C otrzymuje sie ogrzewa¬ jac do wrzenia pod chlodnica zwrotna mieszanine 2-amino-3,5-dwuchloropirydyny z bezwodnikiem ftalowym w kwasie octowym. 2-amino-3,5-dwuchloropirydyne mozna otrzymac sposobem opisanym przez Cziczibabina i Jegorowa, Z. Russ, Fiziko-chimiceskogo Obscestva, 60, 685; Chem. Zbl., 1670 II (1928).Przyklad XV. W temperaturze okolo 20°C miesza sie w ciagu 24 godzin mieszanine 13,5 g N-tlenku 2-(l-keto-3 - fenyloksyk^rbonyloksyizoin- dolinylo-2) pirydyny i 7,5 g 1-metylopiperazyny w 500 ml acetpnitrylu. Mieszanine reakcyjna odparo¬ wuje sie do sucha pod obnizonym cisnieniem.Otrzymuje sie oleista pozostalosc, która rozpusz¬ cza sie w 250 ml chloroformu, a roztwór przepusz¬ cza sie przez kolumne o srednicy 5 cm wypelniona 200 g, zelu krzemionkowego. Kolumne przemywa sie kolejno 600 ml chloroformu, 300 ml miesza¬ niny 1:1 chloroform — octan etylu i 1500 ml octa¬ nu etylu. Eluaty odrzuca sie. Nastepnie przez ko¬ lumne przepuszcza sje 1500 ml mieszaniny 1:1 oc¬ tan etylu — metanol a otrzymany roztwór odpa¬ rowuje do sucha pod Obnizonym cisnieniem. Otrzy¬ muje sie 11,1 g powoli krystalizujacego, jasnozól- tego oleju. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny 1 :4 metanol — tlenek izopropyl otrzymuje sie ,7 g N-tlenku 2-[3-(4-metylopiperazyno) karbony- loksy-l-ketoizoindolinylo-2]pirydyny o temperatu¬ rze topnienia 168°C.N-tlenek 2-l-keto-3-fenyloksykarbonyloksyizoin- dolinylo-2) pirydyny otrzymuje sie, dodajac 9,7 g chloromrówczanu fenylu do zawiesiny 14,3 g N- 40 -tlenku 2-(l-keto-3-hydroksyizoindolinylo-2) pirydy¬ ny w 150 ml bezwodnej pirydyny, w temperaturze okolo 4°C. Mieeszanine reakcyjna utrzymuje sie w ciagu 18 godzin w temperaturze okolo 20°C a nastepnie wlewa do 1000 ml wody z lodem. Wy- 45 krystalizowany produkt odsacza sie i przemywa 60 ml wody. Po wysuszeniu otrzymuje sie 9,2 g N-tlenku-2 (l-keto-3-fenyloksykarbonyloksyizoindo- linylo-2) pirydyny o temperaturze topnienia 142°C.N-tlenek 2-(l-keto-3-hydroksyizoindolinylo-2) pi¬ so rydyny mozna otrzymac dodajac 113 ml wody utlenionej 110-krotnie rozcienczonej do roztworu 113 g 2-(pirydylo-2) -3-hydroksyizoindolinonu-l w 250 ml kwasu octowego, w temperaturze 75°C.Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w tempera- 55 turze 75°C w ciagu 18 godzin, a nastepnie wylewa do mieszaniny 2000 ml chloroformu, 100 ml nasy¬ conego roztworu wodnego chlorku sodu i 500 g weglanu potasu. Nierozpuszczone sole mineralne odsacza sie i przemywa 200 ml chloroformu. Roz- 60 twór chloroformowy przemywa sie 100 ml nasy¬ conego roztworu wodnego chlorku sodu, suszy nad weglanem potasu w obecnosci wegla odbar¬ wiajacego, przesacza i odparowuje do sucha pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc po odparowa- 65 niu zadaje sie w temperaturze 60°C 400 ml wody,85 030 13 nierozpuszczone czesci odsacza sie i przemywa 50 ml wody. Przesacz ochladza sie i wysyca 300 g chlorku sodu a nastepnie ekstrahuje 450 ml chlo¬ roformu. Roztwór chloroformowy suszy sie nad siarczanem sodu a nastepnie zateza do objetosci 5 100 ml. Po ochlodzeniu w wodzie z lodem krysta¬ lizuje produkt, który odsacza sie i przemywa 50 ml aeetonitrylu. Po wysuszeniue otrzymuje sie pierwszy rzut' 7,7 g N-tlenku 2- ksyizoindolinylo-2) pirydyny o temperaturze top- 10 nienia 203°C. Lugi odparowuje sie do sucha pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc zadaje 50 ml acetonitrylu. Po ochlodzeniu w wodzie z lodem odsacza sie czesci nierozpuszczone i przemywa je 50 ml acetylonitrylu. Po wysuszeniu otrzymuje sie 15 drugi rzut 6f6 g N-tlenku 2-i(keto-3-hydroksyizo- indolinylo-2) pirydyny o temperaturze topnienia 203°C. PL
Claims (3)
- Zastrzezenia patentowe 20 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych izo- indoliny o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupe hydroksyalkilowa o 1—4 atomach wegla, pod- 25 stawniki X sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupe nitrowa, podstaw¬ niki Y sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, 30 n oznacza 0 jak równiez ich addycyjnych soli z kwasami znamienny tym, ze piperazyne o ogólnym wzorze 2, w którym Rj ma wyzej podane znacze¬ nie poddaje sie reakcji z pochodna izoindoliny o wzorze ogólnym 3, w którym X, Y i n maja wy- 35 zej podane znaczenie a Ar oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona.
- 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych izo- 14 indoliny o wzorze ogólnym 1, w którym Rj ozna¬ cza grupe alkilowa o i—4 atomach wegla lub grupe hydroksyalkilowa o 1—4 atomach wegla, podstawniki X sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, atom chlorowcar grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupe nitrowa, podstaw¬ niki Y sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca lub grupe alkilowa, przy czym co najmniej jeden z podstawników Y ozna¬ cza atom chlorowca, n oznacza 0, jak równiez ich addycyjnych soli z kwasami, znamienny tym, ze piperazyne o wzorze ogólnym 2, w którym Ri ma znaczenie podane powyzej, poddaje sie reakcji z pochodna izoindoliny o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym X, Y i n maja znaczenie podane powyzej a Ar oznacza grupe fenylowa ewentualnie podsta¬ wiona.
- 3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych izo¬ indoliny o wzorze ogólnym 1, w którym Rx ozna¬ cza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe hydroksyalkilowa o 1—4 atomach wegla, lub gru¬ pe alkenylowa. o 2—4 atomach wegla, n oznacza 0 lub 1, podstawniki X sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, grupe al¬ kilowa o 1—4 atomach wegla, lub grupe nitrowa, podstawniki Y sa takie same lub rózne i ozna¬ czaja atom wodoru, atpm chlorowca, grupe alkilo¬ wa o 1—4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupe cyjanowa lub grupe nitrowa, przy czym co najmniej jeden z podstaw¬ ników Y oznacza grupe alkoksylowa, cyjanowa lub nitrowa, jak równiez ich soli addycyjnych z kwa¬ sami, znamienny tym, ze piperazyne o wzorze ogólnym 2, w którym Rj ma wyzej podane zna¬ czenie poddaje sie reakcji z pochodna izoindoliny o wzorze ogólnym 3, w którym X, Y i n maja wyzej podane znaczenie a Ar oznacza grupe feny¬ lowa ewentualnie podstawiona. Errata lam: 5, wiersz 2 jest- siny 161 g 2^(chloroftalimido) pirydyny w 870 ml powinno byc: siny 161 g 2-<4-chloroftanmido) pirydyny w 870 ml lam: 5, wiersz 21 jest: Otrzymany pikrynian miesza sie w 940 ml wody powinno byc: Otrzymany pikrynian miesza sie z 940 ml wody lam: 8, wiersz 21 jest: ropirydylo-2) metyloizoindolinon-1 o temperaturze powinno byc: ropirydylo-2)-5-metyloizoindolinon-l o temperaturze85 030 0 (xl N 00- 0/n 0-CO-lCN-R, Wzór f HhOl-R, Wzór 2 0 (Ó). O-C0-0Ar Mzor 3 Cl-C0-0Ar Wzór 4 0 ^-0-^ l a o KH:li-y-pf)4 0 (6). Wzdr 6 0 (xj4- 0 o ^Vz()r 7 LZG Zakl. Nr 3 w Pab., zam. 1152-76, nakl. 110 + 20 egz. Cena 10 zl PL
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7030393A FR2101081B1 (pl) | 1970-08-19 | 1970-08-19 | |
| FR7042342A FR2115045B2 (pl) | 1970-08-19 | 1970-11-25 | |
| FR7123465A FR2143537B2 (pl) | 1970-08-19 | 1971-06-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL85030B1 true PL85030B1 (pl) | 1976-04-30 |
Family
ID=27249393
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1971150067A PL85030B1 (pl) | 1970-08-19 | 1971-08-17 |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3847921A (pl) |
| JP (1) | JPS5414111B1 (pl) |
| AT (1) | AT305276B (pl) |
| BE (1) | BE771493A (pl) |
| CA (1) | CA963470A (pl) |
| CH (2) | CH532063A (pl) |
| CS (2) | CS176200B2 (pl) |
| DE (1) | DE2141634C3 (pl) |
| DK (1) | DK138324B (pl) |
| ES (2) | ES394370A1 (pl) |
| FI (1) | FI53456C (pl) |
| FR (3) | FR2101081B1 (pl) |
| GB (1) | GB1307205A (pl) |
| IE (1) | IE36106B1 (pl) |
| IL (1) | IL37547A (pl) |
| LU (1) | LU63741A1 (pl) |
| NL (1) | NL173751C (pl) |
| NO (1) | NO132932C (pl) |
| OA (1) | OA03907A (pl) |
| PH (1) | PH10035A (pl) |
| PL (1) | PL85030B1 (pl) |
| SE (1) | SE372014B (pl) |
| SU (1) | SU455535A3 (pl) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2205318A2 (en) * | 1972-11-09 | 1974-05-31 | Rhone Poulenc Sa | 6-substd 5-(4-methyl 1-piperazinyl)carbonyloxy 7-oxo - 5,6-dihydro-pyrrolo (3,4-b)pyrazines - tranquillizers and anticonvuls |
| BE793851A (fr) * | 1972-01-10 | 1973-07-10 | Rhone Poulenc Sa | Nouveaux derives de l'isoindoline, leur preparation et les compositions medicinales qui les contiennent |
| FR2206936A2 (en) * | 1972-11-21 | 1974-06-14 | Rhone Poulenc Sa | Isoindolino-quinoline derivs - useful as tranquillizers and anticonvulsants |
| AR207555A1 (es) * | 1972-12-04 | 1976-10-15 | Procedimiento para preparar aril-6-piperazinocarboniloxi-5 oxo-7 tetrahidro-2,3,6,7 ditiino(1,4)(2,3-c)pirroles | |
| US3966931A (en) * | 1972-12-04 | 1976-06-29 | Rhone-Poulenc S.A. | 1,4-Dithino[2,3-c]pyrrole compositions |
| FR2208651A1 (en) * | 1972-12-04 | 1974-06-28 | Rhone Poulenc Sa | Piperazinyl carbonyloxy-dithiino pyrrols as tranquillisers - anticonvulsants and spasmolytics from aryloxycarbonates of dithiinopyrrols and piperazines |
| FR2322601A1 (fr) * | 1975-09-04 | 1977-04-01 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de l'isoindoline, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| AR208414A1 (es) * | 1974-11-07 | 1976-12-27 | Rhone Poulenc Ind | Procedimiento para obtener nuevos derivados de la((acil-4piperazinil-1)carboniloxi-5 pirrolinona-2) |
| FR2313060A1 (fr) * | 1974-11-07 | 1976-12-31 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de l'isoindoline, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| WO1983003410A1 (en) * | 1982-04-02 | 1983-10-13 | Takeda Chemical Industries Ltd | Isoindolin derivatives |
| EP0091241B1 (en) * | 1982-04-02 | 1988-12-28 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Condensed pyrrolinone derivatives, and their production |
| FR2607504B1 (fr) * | 1986-12-02 | 1989-01-27 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US5102890A (en) * | 1989-09-05 | 1992-04-07 | Rhone-Poulenc Sante | Pyrrole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions which contain them |
| US7208497B2 (en) | 2001-07-02 | 2007-04-24 | Novo Nordisk A/S | Substituted piperazines and diazepanes |
| AU2002344951A1 (en) | 2001-07-02 | 2003-01-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted piperazine and diazepanes as histamine h3 receptor agonists |
| DK1566378T3 (da) * | 2002-11-26 | 2012-11-12 | Maruishi Pharma | Isoindolinderivat |
| US7878326B2 (en) * | 2006-09-11 | 2011-02-01 | Apple Inc. | Packaging |
| EP2948147B1 (en) | 2013-01-28 | 2019-03-13 | H. Lundbeck A/S | N-substituted-5-substituted phthalamic acids as sortilin inhibitors |
| CN113813895B (zh) * | 2021-07-20 | 2023-03-31 | 上海罕道医药科技有限公司 | 一种连续反应装置与一种5-硝基吡啶-3-甲酸的连续制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2838438A (en) * | 1956-08-23 | 1958-06-10 | Diamond Alkali Co | N-(2-pyridyl)-tetrachlorophthalimide, process and use as insecticide |
-
1970
- 1970-08-19 FR FR7030393A patent/FR2101081B1/fr not_active Expired
- 1970-11-25 FR FR7042342A patent/FR2115045B2/fr not_active Expired
-
1971
- 1971-06-28 FR FR7123465A patent/FR2143537B2/fr not_active Expired
- 1971-08-11 NL NLAANVRAGE7111074,A patent/NL173751C/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-08-17 PL PL1971150067A patent/PL85030B1/pl unknown
- 1971-08-18 GB GB3880171A patent/GB1307205A/en not_active Expired
- 1971-08-18 CA CA120,862*7A patent/CA963470A/en not_active Expired
- 1971-08-18 NO NO3078/71A patent/NO132932C/no unknown
- 1971-08-18 CH CH1215871A patent/CH532063A/fr not_active IP Right Cessation
- 1971-08-18 US US00172929A patent/US3847921A/en not_active Expired - Lifetime
- 1971-08-18 BE BE771493A patent/BE771493A/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-08-18 DK DK405071AA patent/DK138324B/da not_active IP Right Cessation
- 1971-08-18 JP JP6237371A patent/JPS5414111B1/ja active Pending
- 1971-08-18 PH PH12761A patent/PH10035A/en unknown
- 1971-08-18 CH CH1597872A patent/CH532064A/fr not_active IP Right Cessation
- 1971-08-18 SE SE7110522A patent/SE372014B/xx unknown
- 1971-08-18 LU LU63741D patent/LU63741A1/xx unknown
- 1971-08-18 IE IE1043/71A patent/IE36106B1/xx unknown
- 1971-08-18 OA OA54334A patent/OA03907A/xx unknown
- 1971-08-19 AT AT724771A patent/AT305276B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-08-19 ES ES71394370A patent/ES394370A1/es not_active Expired
- 1971-08-19 FI FI2315/71A patent/FI53456C/fi active
- 1971-08-19 CS CS8216A patent/CS176200B2/cs unknown
- 1971-08-19 DE DE2141634A patent/DE2141634C3/de not_active Expired
- 1971-08-19 ES ES394369A patent/ES394369A1/es not_active Expired
- 1971-08-19 SU SU711686202A patent/SU455535A3/ru active
- 1971-08-19 CS CS5985A patent/CS176168B2/cs unknown
- 1971-08-20 IL IL37547A patent/IL37547A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL85030B1 (pl) | ||
| US4690930A (en) | Pyrazolo[4,3-c]quinoline-3-one and imidazo[4,3-c]cinnolin-3-one derivatives and their use as psychotropic agents | |
| EP0091241B1 (en) | Condensed pyrrolinone derivatives, and their production | |
| SU1657064A3 (ru) | Способ получени производных тетрагидро(фуро- или тиено)-[2,3-с]пиридина или их гидрохлоридов или четвертичных солей с метилйодидом | |
| FI65435C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av immunitet raglerande och arrit motstaoende 5-(4-pyridyl)-6-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydr oiidazo-(2,1-b)tiazol | |
| DD213217A5 (de) | Verfahren zur herstellung von beta-carbolinen | |
| NZ272516A (en) | Pyrrolopyridine and oxazolopyridine derivatives and medicaments thereof | |
| NZ201294A (en) | Imidazoquinoxaline derivatives | |
| EP0421456B1 (en) | Quinoline derivatives, their production and use | |
| US3963736A (en) | Preparation of 1-(lower alkyl)-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids | |
| US3931199A (en) | Benzopyrano and benzothiopyrano [2,3-6] pyridines | |
| US3455943A (en) | Certain 5,8-dihydro-beta-carbolines | |
| US4670462A (en) | Substituted 1,3,4,9-tetrahydropyrano(3,4-B)indole-1-acetic acids | |
| Walser et al. | Nucleophilic displacement of aromatic fluorine, Part III, indoloquinolines and benzofuranoquinolines | |
| US4778812A (en) | 2,3-dihydro-9-methyl-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-1-amines and derivatives thereof | |
| US4082757A (en) | Amides of 4-hydroxy-6H-thieno[2,3-b]thiopyran-5-carboxylic acid-7,7-dioxide | |
| Bobošík et al. | Synthesen und Reaktionen von 2, 3-Dimethylfuro [3, 2-c] pyridinen | |
| US4167638A (en) | Process for production of 8-NHR quinolines | |
| US3686180A (en) | Substituted 9-lower alkylacridine-4-carboxylic acids | |
| US4420476A (en) | Benzofuro[3,2-c]pyrazol-3-amine derivatives | |
| US4108894A (en) | Amidines | |
| PL116688B1 (en) | Process for the preparation of trinuclear compounds with nitrogen atom in nodal position | |
| US3583997A (en) | Benzothiopyrano(2,3-c)pyridines | |
| US4425350A (en) | 5,6,6a,7-Tetrahydro-4H-dibenz(de,g)-isoquinoline derivatives, and their use for treating central nervous system disorders | |
| SU1189349A3 (ru) | Способ получени 6-замещенных гексагидроиндазолизохинолинов или их солей |