FI65435C - Foerfarande foer framstaellning av immunitet raglerande och arrit motstaoende 5-(4-pyridyl)-6-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydr oiidazo-(2,1-b)tiazol - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av immunitet raglerande och arrit motstaoende 5-(4-pyridyl)-6-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydr oiidazo-(2,1-b)tiazol Download PDFInfo
- Publication number
- FI65435C FI65435C FI792969A FI792969A FI65435C FI 65435 C FI65435 C FI 65435C FI 792969 A FI792969 A FI 792969A FI 792969 A FI792969 A FI 792969A FI 65435 C FI65435 C FI 65435C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pyridyl
- fluorophenyl
- thiazole
- dihydroimidazo
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- -1 4-PYRIDYL Chemical class 0.000 title claims description 7
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 title 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 13
- YOELZIQOLWZLQC-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-5-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=2C=CN=CC=2)N2CCSC2=N1 YOELZIQOLWZLQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloroethane Chemical compound ClCCBr IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- QUSRTYDDDAFXMC-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-5-pyridin-4-yl-1,3-dihydroimidazole-2-thione Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=2C=CN=CC=2)NC(S)=N1 QUSRTYDDDAFXMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 abstract description 7
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 abstract 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 7
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 7
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N (4e)-4-(ethoxymethylidene)-2-phenyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound O1C(=O)C(=C/OCC)\N=C1C1=CC=CC=C1 SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N 0.000 description 2
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCCQUAVRRQQTLG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound C1=CN=C2SCCN21 LCCQUAVRRQQTLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N (2e)-2,6-bis[(4-azidophenyl)methylidene]-4-methylcyclohexan-1-one Chemical compound O=C1\C(=C\C=2C=CC(=CC=2)N=[N+]=[N-])CC(C)CC1=CC1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXFSTTJBVAAALW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroimidazole-2-thione Chemical compound SC1=NC=CN1 OXFSTTJBVAAALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTWWWQGSFTWWDL-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-iodoethane Chemical compound ClCCI JTWWWQGSFTWWDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYJGEOAXBALSMM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-thiazole Chemical compound C1NC=CS1 OYJGEOAXBALSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOOVYATWSKBBPY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1CN2C(S1)=NC=C2 QOOVYATWSKBBPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OKROCOMWBOVXJF-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydro-1h-imidazol-4-yl)-2-(4-fluorophenyl)pyridine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC(C=2NCNC=2)=CC=N1 OKROCOMWBOVXJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQYXXBUINDPILP-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroimidazole-2-thione Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CNC(S)=N1 CQYXXBUINDPILP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- UOUBLTAECJOCRS-UHFFFAOYSA-N 5,6-dipyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound S1CCN2C1=NC(C=1C=CN=CC=1)=C2C1=CC=NC=C1 UOUBLTAECJOCRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFGBVAXZSVZTFA-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-5-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole 1-oxide Chemical class C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=2C=CN=CC=2)N(CCS2=O)C2=N1 ZFGBVAXZSVZTFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 210000004524 haematopoietic cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003239 susceptibility assay Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
2 65435 orgaanisilla tai epäorgaanisilla hapoilla alalla tunnetuin menetelmin. Todetaan, että imidatsolirenkaassa on yksi emäs-keskus ja toinen 4-pyridyylisubstituentissa.
Emäksen annetaan reagoida esimerkiksi orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa veteen sekoittuvassa liuottimessa, kuten etanolissa tai isopropanolissa eristäen suola poistamalla liuotin, tai veteen sekoittumattomassa liuottimessa, kun happo on siihen liukeneva, kuten etyylieetterissä tai kloroformissa halutun suolan erottuessa suoraan tai se eristetään poistamalla liuotin. Esimerkkejä suoloista, jotka sisältyvät tähän keksintöön, ovat maleaatti-, fuma-raatti-, laktaatti-, oksalaatti-, metaanisulfonaatti-, etaanisulfo-naatti-, bentseenisulfonaatti-, tartraatti-, sitraatti-, hydro-kloridi-, hydrobromidi-, sulfaatti-, fosfaatti- ja nitraattisuolat. Kuten yllä mainittiin emäksellä on fysikaaliset ominaisuudet, jotka tekevät sen käytön samanlaiseksi kuin sen suolajohdannaisten käytön.
Sulfoksidijohdannainen, ts. kaavan I mukainen yhdiste, jossa 1-sul-finyyliryhmä on läsnä, valmistetaan hapettamalla 2,3-dihydroimi-datso/2,1-b7tiatsolia, mieluummin yhdellä ekvivalentilla m-kloori-perbentsoehapon liuottimessa, kuten metyleenikloridissa, tai vastaavalla rikkiä hapettavalla aineella, kuten natrium- tai kaliumperjodaatilla, vetyperoksidilla tai muilla orgaanisilla perhapoilla.
Sulfoniyhdiste, ts. kaavan I mukainen yhdiste, jossa 1-sulfonyyli-ryhmä on läsnä, saadaan hapettamalla joko 2,3-dihydroimidatso/2,1--b7tiatsoli tai sen sulfoksidijohdannainen kahdella tai yhdellä ekvivalentilla hapettavaa ainetta tässä järjestyksessä sopivassa orgaanisessa liuottimessa. Pyridyylisubstituentin N-oksidijohdannainen voidaan myös valmistaa käyttäen voimakkaampia hapetusolo-suhteita.
Tämän keksinnön mukainen yhdiste valmistetaan alkyloimalla 4—(4— -pyridyyli)-5-(4—fluorifenyyli)-2-merkaptoimidatsolia etyleeni- 1,2-halogenidilla, jossa on reaktiokykyiset halogeeniatomit kuten jodi-, kloori- tai bromiatomi, esimerkiksi 1-bromi-2-kloorietaa-nilla, 1,2-dibromietaanilla tai 1-jodi-2-kloorietaanilla orgaanisessa liuottimessa, johon reagenssit liukenevat. Käytettäessä happamia liuottimia alkylointi-syklisointi antaa kaavan I mukaisen yhdisteen halogeenivetysuolamuodon. Muita polaarisia liuottimia voidaan myös käyttää, erityisesti alkalimetalli-reagenssin läsnäollessa, joka kykenee muodostamaan lähtöaineen 2-merkaptaaniryhmän alkalimetallijohdannaisen, kuten natrium- tai 3 65435 kaliuxnhydridin tai alempia alkoksideja. Liuotin on dimetyyli-formamidi, dimetyyliasetamidi, dimetyylisulfoksidi, asetonit-riili, heksametyylifosforamidi.
Reaktion annetaan edistyä päätökseen saakka huoneen lämpötilasta alkavissa lämpötiloissa tai kohtuullisesti lämmittäen, kuten refluksointilämpötilassa. Kappoädditiosuolatuote, joka on 5,6-asemassa olevien isomeerien seos, erotetaan eri isomeereiksi alalla tunnetuin menetelmin, esimerkiksi fraktioivalla uudel-leenkiteytyksellä tai kromatografiällä. Vaihtoehtoisesti suola muutetaan vapaaksi emässeokseksi, joka sitten erotetaan erilliseksi isomeeriksi, halutuksi 5-(4-pyridyyli)-6-(4-fluorifenyyli)- 2,3-dihydroimidatso/2,l-b7tiatsoliksi.
Saksalaisesta hakemusjulkaisusta 2 742 725 samoin kuin myös US-patenttijulkaisusta 4 064 260 tunnetaan tästä keksinnöstä poikkeavia difenyylisubstituoituja 2,3-dihydroimidatso-/2,l-b/-tiatsoleita, joilla ei siis ole sellaista isomeeristä rakennetta kuin on laita tämän keksinnön mukaisesti saadussa yhdisteessä. Menetelmävaihtoehto b on ensiksimainitussa julkaisussa kemialliselta luonteeltaan samantapainen kuin on tämän keksinnön mukainen menetelmä. Jälkimmäisen julkaisun substituentit ovat alkoksifenyyliryhmiä.
Suomalainen patenttijulkaisu 62 313 kuvaa tietyistä substituoi-duista fenyyleistä koostuvia substituentteja imidatsorenkaassa. Substituentit ovat molemmat erityisesti p-metoksifenyyleitä.
Reaktio yhdisteiden valmistamiseksi käsittää syklisointireak-tion imidatsorenkaaksi, kun taas tässä keksinnössä syklisointi tapahtuu tiatsorenkaaksi.
24. tammikuuta 1979 julkaistiin eurooppalainen patenttihakemus n:o 353, jossa paljastetaan suuri joukko yhdisteitä, jotka ovat sukua tässä selostetuille yhdisteille. Yhdiste, jonka rakenne on lähinnä tässä selostettua ja josta esitetään esimerkki eurooppalaisen patentin esimerkissä 6, on isomeerien 5 (6)- (3-pyridyyli)-6(5)-fenyyli-imidatso-/2,l-b?-dihydrotiatsoli seos. Tässä selostetun yhdisteen ratkaisevia .rakennepiirteitä, 4-fluorifenyyli- ja 4 65435 4-pyridyyliryhmää ja sopivaa isomeerirakennetta ei kuvata eurooppalaisessa patenttihakemuksessa.
Niveltulehduksen hoidossa hyödyllinen aktiivisuus määritetään seuraavilla koemenettelyillä:
Apuaineella aiheutetun moniniveltulehduksen ehkäisy rotilla mitattuna rotan käpälän turvotuksen vähenemisenä, saadaan aikaan tämän keksinnön mukaisella yhdisteellä n. 3,125-50 mg/kg:n päivittäisillä annoksilla oraalisesti käyttäen indometasiini- ja metotreksaat-titarkistuksia. Tässä koemenettelyssä apuaineniveltulehdus rotilla saadaan aikaan yhdellä 0,75 mg:n ihonalaisella ruiskeella Mycobacterium butyricum-bakteeria suspendoituna parafiiniöljyyn, vasemman takakäpälän jalkatyynyyn. Ruiskeen saanut käpälä tulehtuu (koko kasvaa) ja saavuttaa maksimikoon 3-5 päivän kuluessa (primäärivamma). Eläimillä esiintyy painonlisäyksen laskua alku-jakson aikana. Lisäaineniveltulehdus (sekundäärivamma) tulee esille suunnilleen kymmenen päivän kuluttua ja sille on luonteenomaista ruiskeetta jääneen oikean takajalan tulehtuminen, ruumiinpainon lasku ja ruiskeen saaneen vasemman takajalan koon kasvu edelleen. Koeyhdisteitä annetaan päivittäin alkaen lisäaineen 5 65435 ruiskutuspäivänä 17 päivän ajan sen jälkeen lukuunottamatta päiviä 4, 5, 11 ja 12. Niveltulehdusta vastustavaa aktiivisuutta osoittaa kyky suojata eläimet sekä lisäaineniveltulehduksen primääristä että sekundääristä kehittymistä vastaan.
Tässä kokeessa 5-(4-pyridyyli)-6-(4—fluorifenyyli)-2,3-dihydroimidatso-/2,1-b/tiatsoli osoitti positiivista aktiivisuutta oraalisilla annoksilla 6,25, 12,5, 25 ja 50 mg/kg, jolloin ED2^-arvoksi oraalisesti tulee 26,4 (15,6-54,4) mg/kg/päivä vasemman jalan kokona kolmantena päivänä, 10,4 (5,3-19,0) mg/kg/päivä jalan kokona 16:tena päivänä ja 7,5 (2,7-15,6) mg/kg/päivä oikean jalan kokona 16:tena päivänä.
(ED25 viittaa laskettuun annokseen, joka aikaansaa 25 %:n laskun tarkistusarvoista).
Sitävastoin paikkaisomeeri 6-(4-pyridyyli)-5-(4-fluorifenyyli-2,3-dihydroimidatso/2,l-b7tiatsoli ei osoittanut mitään aktiivisuutta annoksella 50 mg/kg/päivä. Samoin ei myöskään osoittanut läheistä sukua oleva analogi 5,6-bis(4-pyridyyli)-2,3-dihydroimidatso/2,l-b7tiatsoli (50 mg/kg/päivä).
Karrageenilla aiheutetussa rotan käpälän turvotuskokeessa tulehdusta vastustava aktiivisuus aikaansaadaan tämän keksinnön mukaisella aktiivisella yhdisteellä oraalisilla annoksilla 50 ja 100 mg/kg.
Lisäksi yhdisteet, joilla on immuunisuutta säännöstelevää aktiivisuutta, saavat aikaan etuja nivelreuman hoidossa. On havaittu, että tämän keksinnön mukaiset yhdisteet osoittavat kykyä säädellä solujen välittämää immuunisuutta, joka osoitetaan standardimenette-lyillä, kuten oksatsolonin 'aiheuttamalla kosketusherkkyyskoemenette-lyllä, jossa hiiren käpälää mitataan. Tätä menettelyä ovat kuvanneet Griswold et ai., Cellular Immunology 11:198-204 (1974).
Oksatsoloniherkkyyskokeessa 5-(4-pyridyyli)-6-(4-fluorifenyyli)-2,3-dihydroimidatso/2,l-b7tiatsoli osoitti merkittävää aktiivisuutta oraalisesti annettuna.
6 65435
Annos, mg/kg Ero turvotuskoossa Muutos-% vertailusta 25 24,2+7,8 +69 merkittävä vertailu 14,3 + 2,4 10 25,3 + 5,9 +86 merkittävä 1 27,2 + 14,3 +100 merkittävä 0,1 18,5 + 1,9 +36 ei merkit tävä vertailu 13,6 + 3,8
Paikanvaihto!someeri ei osoittanut merkittävää aktiivisuutta oraalisella annoksella 25 mg/kg.
25 16,0+3,7 +15 ei merkit tävä vertailu 13,9 + 3,0
Myöskään 5,6-di(2-pyridyyli)-analogi ei osoittanut merkittävää aktiivisuutta oraalisella annoksella 25 mg/kg.
25 15,3+3,5 -7 ei merkit tävä vertailu 16,5 + 3,8 Tämän keksinnön mukaisen yhdisteen oraallinen LD^-arvo oli 214,2 mg/kg hiirillä 14 päivän aikana.
Sen lisäksi, että immuunisuutta säätelevillä aineilla on käyttöä nivelreumassa, niillä on potentiaalista käyttöä muissa sairauksissa, joissa solujen välittämä immuunisuus ratkaistaan kompromissilla. Esimerkkejä tällaisista taudeista ovat elimistön punahukka ja itse-immuuni kilpirauhastulehdus. Myös sellaisia tauteja kuin luontainen ihotulehdus, uusiutuva sammashaavautuma, uusiutuvat ylemmän hengitys-elinseudun tulehdukset lapsilla ja influenssa, keuhko- ja rintasyöpä, ohimenevä veren jyväsolukato ja allergiset ihoreaktiot on menestyksellisesti hoidettu levamisolilla, joka on aine, joka palauttaa ennalleen heikentyneen solujen välittämän immuunireaktion.
Tämän keksinnön farmaseuttisesti tehokkaita yhdisteitä annetaan tavanomaisina annostusyksikkömuotoina, jotka on valmistettu yhdistämällä 7 65435 kaavan I mukaista yhdistettä riittävä määrä niveltulehdusta vastustavan aktiivisuuden tai solujen välittämän immuunisuuden säätelyn aikaansaamiseen, standardi farmaseuttisiin kantoaineisiin tavanomaisten menettelyjen mukaisesti. Niihin menettelyihin voi kuulua aineosien sekoittaminen, granulointi ja puristus tai liuotus, mikä kulloinkin sopii halutulle valmisteelle.
Käytetty farmaseuttinen kantoaine voi olla esimerkiksi joko kiinteä tai nestemäinen. Esimerkkejä kiinteistä kantoaineista ovat laktoosi, valkea kaoliini, sakkaroosi, talkki, gelatiini, agar, pektiini, akaasia, magnesiumstearaatti, steariinihappo yms. Esimerkkejä nestemäisistä kantoaineista ovat siirappi, maapähkinäöljy, oliiviöljy, vesi yms. Samoin kantoaine tai laimennin voi sisältää alalla hyvin tunnettua aikaviivemateriaalia, kuten glyseryylimonostearaattia tai glyseryylidistearaattia yksin tai vahan kanssa.
Suurta joukkoa erilaisia farmaseuttisia muotoja voidaan käyttää.
Niinpä jos käytetään kiinteää kantoainetta, valmiste voidaan table-toida, sijoittaa kovaan gelatiinikapseliin jauhe- tai raemuodossa tai se voi olla lääkenapin tai pastillin muodossa. Kiinteän kanto-aineen määrä vaihtelee laajasti, mutta on mieluummin n. 25 mg -1 g.
Jos käytetään nestemäistä kantoainetta, valmiste on siirapin, emulsion, pehmeän gelatiinikapselin, steriilin ruiskutettavan nesteen, kuten ampullin tai vedettömän nestesuspension muodossa. Oraaliset annostus-yksikkömuodot ovat hyödyllisimpiä.
Stabiilin vesiliukoisen annosmuodon saamiseksi kaavan I mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa, mieluummin sulfaattia liuotetaan orgaanisen tai epäorgaanisen hapon vesiliuokseen, kuten meripihkahapon tai mieluummin sitruunahapon 0,3-M liuokseen. Sulfaatin lisäksi esimerkkejä muista vesiliukoisista suoloista ovat metaanisulfonaatti, fosfaatti ja hydrokloridi.
Mieluummin jokainen annostusyksikkö sisältää aktiivista aineosaa n.
25 mg - 100 mg:n määrän.
Seuraavat esimerkit kuvaavat kesintöä. Lämpötilat ovat Celsius-asteikolla .
8 65435
Esimerkki 1 a) Lähtöaineena käytettävän 4-(4-pyridyyli)-5- (4—fluori- fenyyli)-2-merkaptoimidatsolin valmistaminen_
Vesiliuokseen (75 ml), jossa oli natriumsyanidia (19,6 g; 400 mmol) ja bentsyylitrietyyliammoniumkloridia (3,0 g; 13 mmol), lisättiin iso-nikotiinialdehydiä (10 g; 93 mmol) 100 ml:ssa metyleenikloridia 0°C:n lämpötilassa. Voimakasta sekoitusta ylläpidettiin 15 minuuttia ja bentsoyylikloridin (14,0 g; 100 mmol, 50 ml) metyleenikloridiliuosta lisättiin hitaasti. Jäähdytys keskeytettiin puolen tunnin reaktion jälkeen ja seoksen annettiin saavuttaa ympäristön lämpötila. Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin 5 %:sella natriumkarbonaatilla ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin öljyksi, joka uutettiin perusteellisesti eetterillä (4 1). Eetteriliuos väkevöitiin suunnilleen 500 mltksi ja sen annettiin kiteytyä, jolloin saatiin 5,0 g isonikotiinialdehydi-O-bentsoyylisyanohydriiniä. Syanohydriiniä (3,0 g; 12 mmol) sekoitettiin 50 ml:ssa tert-butyylialkoholia p-fluoribentsaldehydin (12 mmol) kanssa ja natriumhydridiä (12 mmol) lisättiin. Sekoitusta jatkettiin 1 1/2 tuntia huoneen lämpötilassa. Kaliumhydridin mineraaliöljysuspensio (24 %:nen suspensio, 4 ml, 23 mmol) lisättiin varovaisesti. Reaktioseoksen jälkeen ohutlevy-kromatografinen analyysi 1 1/2 tunnin kuluttua osoitti yhden ainoan tuotteen muodostumista. Tämä puhdistettiin sammuttamalla suspensio 200 ml:aan jää-vesiseosta, ja uuttamalla sitten jäähdytetty aine kloroformilla. Kloroformiuute haihdutettiin kiteiseksi jäännökseksi, joka kiteytettiin edelleen lisäämällä eetteriä. Saatiin kiteinen tuote, joka voitiin valinnaisesti puhdistaa kiteyttämällä metyleeni-kloridieetteriseoksista. Tämä ei ollut välttämätöntä tyydyttävien saaliiden saamiseksi.
9,0 (37 mmol) hydroksiketonia refluksoitiin 140 ral:ssa dimetyyli-formamidia 5,3 g:n (70 mmol) kanssa tioureaa. Lähtöainetta ei todettu enää 4 tunnin reaktioajan kuluttua. Liuotin väkevöitiin puoleen alkuperäisestä tilavuudesta kiteisen 2-merkaptoimidatsolin saostami-sen aloittamiseksi; kiteytyminen meni loppuun seoksen oltua yli yön jääkaapissa. Yhdiste puhdistettiin kiteyttämällä etanolista.
4- (4-pyridyyli)-5-(4-fluorifenyyli)-2-merkaptoiraidatsolia muodostui epäpuhtaan materiaalin 40 %:sella kokonaissaannolla laskettuna bentso-yylisyanohydriinikondensaatiosta, sp. 386-388°C.
65435
Analyysi, laskemalla 1/8 1^0: C 61,46, H 3,78, N 15,39 kokeellisesti : C 61,58, H 4,21, N 15,11.
b) 5-(4-pyridyyli)-6-(4—fluorifenyyli)-2,3-dihydroimidatso- /2,l-b/tiatsolin valmistaminen 2-merkaptoimidatsoli (12,5 mmol) suspendoitiin 100 ml:aan dimetyyli-formamidia ja natriumhydridiä (13,0 mmol) lisättiin. Suolanmuodostuk-sen annettiin edistyä huoneen lämpötilassa 1/2 tuntia, jolloin 1-bromi- 2-kloorietaania lisättiin käsiruiskulla ja liuosta sekoitettiin yli yön argonatmosfäärissä.
Kiinteää vedetöntä kaliumkarbonaattia (20,0 mmol) lisättiin reaktio-seokseen ja refluksointi aloitettiin 2 1/2 tunnin ajaksi. Dimetyyli-formamidiliuoksen laimennus jää-vesiseoksella 300 ml:ksi aiheutti öljymäisen tuotteen saostumisen.
öljymäinen jäännös kromatografoitiin piihapolla käyttäen kuivapylväs-tekniikkaa etyyliasetaatin ja eetterin 1:1-seoksella. Tämä erotti isomeerisedksen kaikista epäpuhtauksista. Isomeerit erotettiin sitten keskipaineisella nestekromatografiällä piihapolla käyttäen iso-propanoli/eeteriä (1:2). Nopeammin liikkuva täplä (R^: 0,55 pii-happo/isopropanoli) puhdistettiin eluoinnin jälkeen edelleen kiteyttämällä isopropanolista, sp. 165-167°C, saalis 0,75 g 5-(4-fluori-fenyyli)-6-(4-pyridyyli)-isomeeriä.
Analyysi, laskemalla: C 64,63, H 4,07, N 14,13 kokeellisesti : C 64,85, H 4,12, N 14,12.
Hitaasti liikkuva täplä, suositeltava 5-(4-pyridyyli)-6-(4-fluorifenyyli) -isomeeri (R^: 0,25 piihappo/isopropanoli) kiteytettiin eluoinnin jälkeen uudelleen isopropanolista, sp. 186-189°C, 0,62 g.
Analyysi laskemalla: C 64,63, H 4,07, N 14,13 kokeellisesti : C 64,27, H 4,10, N 14,05.
Tämä yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäviksi happo-additiosuoloikseen, kuten dihydrokloridiksi, sulfaatiksi, metaanisul-fonaatiksi ja muiksi antamalla emäksen reagoida ylimäärin olevan hapon kanssa orguani sossa 11 uott liuossa , kuten isopropanolissa .
10 65435
Esimerkki 2 6- (4-fluorifenyyli)-5-(4-pyridyyli)-2,3-dihydroimidatso-^2,l-b7~ tiatsolin oksidien valmistus__________ 1,9 g:aan 6-(4-fluorifenyyli)-5-(4-pyridyyli)-2,3-dihydroimidatso-{2,l-b7tiatsolia 25 ml:ssa metyleenikloridia jäähdytettynä jäähau-delämpötilaan, lisättiin 1,36 g m-klooriperbentsoehappoa. Sekoitusta jatkettiin 1 tunti, minkä jälkeen liuos laimennettiin metyleeni-kloridilla ja pestiin 5 %:sen natriumkarbonaatin ja suolaliuoksen 1:1-seoksella. Käsittely magnesiumsulfaatilla, suodatus ja strippaus antoivat 2,1 g 6-(4-fluorifenyyli)-5-(4-pyridyyli)-2,3-dihydro-imidatsoli/2,l-b7tiatsoli-l-oksidia, jota hierrettiin eetterissä, suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,8 g, sp. 229-231°C.
Analyysi laskemalla: C 61,33, H 3,86, N 13,41 kokeellisesti : C 61,31, H 4,18, N 13,46.
Lähtöaineen käsittely 2,72 g:11a m-klooriperbentsoehappoa antaa 1-dioksidijohdannaisen.
Esimerkki 3 5- (4-pyridyyli) -6- (4-f luorifenyyli)-2 , S-dihydroimidatso^ , l-b7~ tlatsolin valmistus_ 50 ml:aan jääetikkaa lisättiin 1,0 g 4-(4-pyridyyli)-5-(4-fluorifenyyli) -2-merkaptoimidatsolia ja 0,7 g dibromietaania. Maitomainen liuos kirkastui, kun sitä oli refluksoitu tunnin ajan. Tässä vaiheessa lisättiin vielä 2,1 g dibromietaania ja refluksointia jatkettiin vielä 3 tuntia. Etikkahappo stripattiin pois tyhjössä. Jäännös jaettiin metyleenikloridin ja 5-N natriumkarbonaattiliuoksen kesken. Orgaaninen uute pestiin 5-N natriumkarbonaattiliuoksella ja suolaliuoksella ja käsiteltiin sitten magnesiumsulfaatilla. Liuottimen haihdutus jätti jäljelle 6-(4-fluorifenyyli)-5-(4-pyridyyli)-2,3-dihydroimidatso^2,l-b7tiatsolin ja 5-(4-fluorifenyyli)-6-(4-pyridyyli)- 2,3-dihydroimidatso^2,l-b7tiatsolin seoksen, joka erotettiin esimerkissä Ib kuvatulla tavalla.
Claims (2)
1. Menetelmä immuniteettia säätävän ja niveltulehdusta vastustavan 5-(4-pyridyyli)-6-(4-fluorifenyyli)-2,3-dihydroimidatso- /2,l-b7tiatsolin, jonka kaava on --— N - (O) n jossa n = 0-2 tai sen suolan tai oksidijohdannaisen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että annetaan 4-(4-pyridyyli)- 5-(4-fluorifenyyli)-2-merkaptoimidatsolin, jonka kaava on n _y--n F —xj— SH reagoida 1,2-dihalogeenietaanin kanssa kummankin halogeeniatanin ollessa kloori-, bromi- tai jodiatomi, jolloin saadaan 5-(4-pyridyyli)- 6-(4-fluorifenyyli)-2,3-dihydroimidatso^2,l-b7tiatsolin ja 5-(4-fluorifenyyli)-6-(4-pyridyyli)-2,3-dihydroimidatso/2,l-b7tiatsolin seos, erotetaan sitten seos fraktioivalla kiteytyksellä tai kroma-tografisesti ja sen jälkeen valinnaisesti muodostetaan halutun isomeerin happoadditiosuola tai oksidijohdannainen, jonka muodostamisessa käytetään hapettavaa yhdistettä, kuten perhappoa tai peroksi-dia orgaanisessa liuottimessa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa 5—(4— pyridyyli)-6-(4-fluorifenyyli)-2,3-dihydroimidatso72,l-b7tiatsoli-emästä, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään 4-(4-pyridyyli)-5-(4-fluorifenyyli)-2-merkaptoimidatsolia ja 1-bromi- 2-kloorietaania.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/946,260 US4175127A (en) | 1978-09-27 | 1978-09-27 | Pyridyl substituted 2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazoles |
| US94626078 | 1978-09-27 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI792969A7 FI792969A7 (fi) | 1980-03-28 |
| FI65435B FI65435B (fi) | 1984-01-31 |
| FI65435C true FI65435C (fi) | 1984-05-10 |
Family
ID=25484215
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI792969A FI65435C (fi) | 1978-09-27 | 1979-09-24 | Foerfarande foer framstaellning av immunitet raglerande och arrit motstaoende 5-(4-pyridyl)-6-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydr oiidazo-(2,1-b)tiazol |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4175127A (fi) |
| EP (1) | EP0011111B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5545700A (fi) |
| AT (1) | ATE1587T1 (fi) |
| AU (1) | AU523815B2 (fi) |
| CA (1) | CA1128947A (fi) |
| CS (1) | CS208153B2 (fi) |
| DD (1) | DD146293A5 (fi) |
| DE (1) | DE2963737D1 (fi) |
| DK (1) | DK146339C (fi) |
| EG (1) | EG14013A (fi) |
| ES (1) | ES484450A1 (fi) |
| FI (1) | FI65435C (fi) |
| GR (1) | GR69989B (fi) |
| HU (1) | HU182595B (fi) |
| IE (1) | IE49077B1 (fi) |
| IL (1) | IL58309A (fi) |
| IN (1) | IN152859B (fi) |
| IT (1) | IT1123753B (fi) |
| MX (1) | MX6186E (fi) |
| NO (1) | NO150839C (fi) |
| NZ (1) | NZ191632A (fi) |
| PH (1) | PH14326A (fi) |
| PL (1) | PL117755B1 (fi) |
| PT (1) | PT70209A (fi) |
| RO (1) | RO77750A (fi) |
| SU (1) | SU940649A3 (fi) |
| YU (1) | YU40761B (fi) |
| ZA (1) | ZA794045B (fi) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0004648B1 (de) * | 1978-04-11 | 1982-08-25 | Ciba-Geigy Ag | Neue Mercaptoimidazolderivate, Verfahren zu deren Herstellung, Mercaptoimidazolderivate zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| PL221188A1 (fi) * | 1979-01-05 | 1980-12-01 | Ciba Geigy Ag | |
| US4803279A (en) * | 1985-05-23 | 1989-02-07 | Smithkline Beckman Corporation | 1.4-dihydro-4-pyridyl-substituted imidazo (2,1-b) thiazoles and the corresponding thiazines. |
| IL78834A (en) * | 1985-05-23 | 1992-07-15 | Smithkline Beckman Corp | 2,3-dihydro-5-(1,4-dihydropyridin-4-yl)-6-phenylimidazo(2,1-b)thiazoles and 6,7-dihydro-3-(1,4-dihydropyridin-4-yl)-2-phenyl-5h-imidazo(2,1-b)(1,3)thiazines and their use as intermediates in a process for preparing the corresponding pyridyl-substituted imidazo(2,1-b)thiazoles and 5h-imidazo(2,1-b)(1,3)thiazines |
| US5008390A (en) * | 1985-05-23 | 1991-04-16 | Smithkline Beckman Corporation | Compounds for preparing 6-phenyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]-thiazoles and corresponding thiazines |
| US5145858A (en) * | 1985-12-12 | 1992-09-08 | Smithkline Beecham Corp. | Pyrrolo [1,2-a] imidazole and imidazo [1,2a] pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitors |
| US5002941A (en) * | 1985-12-12 | 1991-03-26 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrrolo(1,2-a)imidazole and imidazo(1,2-a)pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitors |
| US4719218A (en) * | 1985-12-12 | 1988-01-12 | Smithkline Beckman Corporation | Pyrrolo[1,2-a]imidazole and pyrrolo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitor |
| ZW24186A1 (en) * | 1985-12-12 | 1987-07-08 | Smithkline Beckman Corp | Inhibition of the 5-lipoxygenase pathway |
| US4686231A (en) * | 1985-12-12 | 1987-08-11 | Smithkline Beckman Corporation | Inhibition of 5-lipoxygenase products |
| US5134150A (en) * | 1985-12-12 | 1992-07-28 | Smithkline Beecham Corporation | Inhibition of the 5-lipoxygenase pathway |
| US4751310A (en) * | 1985-12-12 | 1988-06-14 | Smithkline Beckman Corporation | Inhibition of the 5-lipoxygenase pathway |
| US4780470A (en) * | 1986-08-19 | 1988-10-25 | Smithkline Beckman Corporation | Inhibition of interleukin-1 by monocytes and/or macrophages |
| US4794114A (en) * | 1986-08-19 | 1988-12-27 | Smithkline Beckman Corporation | Inhibition of interleukin-1 production by monocytes and/or macrophages |
| MY103766A (en) * | 1987-09-02 | 1993-09-30 | Smithkline Beckman Corp | Pyrrolo[1,2-a]imidazole and imidazo[1,2-a] pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitors |
| JPH05503919A (ja) * | 1989-06-13 | 1993-06-24 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 単球および／またはマクロファージによるインターロイキン―１または腫瘍壊死因子生成の抑制 |
| ES2053401B1 (es) * | 1992-01-13 | 1995-03-01 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos de imidazol y procedimientos para su prepacion. |
| US5916891A (en) * | 1992-01-13 | 1999-06-29 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrimidinyl imidazoles |
| IL104369A0 (en) * | 1992-01-13 | 1993-05-13 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds and compositions |
| US5656644A (en) * | 1994-07-20 | 1997-08-12 | Smithkline Beecham Corporation | Pyridyl imidazoles |
| US6426360B1 (en) * | 1994-07-28 | 2002-07-30 | G D Searle & Co. | 4,5-substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation |
| US5620999A (en) * | 1994-07-28 | 1997-04-15 | Weier; Richard M. | Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation |
| US5552422A (en) * | 1995-01-11 | 1996-09-03 | Merck Frosst Canada, Inc. | Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents |
| US6046208A (en) * | 1996-01-11 | 2000-04-04 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted imidazole compounds |
| US20030050330A1 (en) * | 1997-01-10 | 2003-03-13 | G.D. Searle & Co. | 4,5-subtstituted imdazolyl compounds for the treatment of inflammation |
| PT988301E (pt) | 1997-06-12 | 2006-10-31 | Aventis Pharma Ltd | Acetais ciclicos de imidazolilo |
| WO1999003837A1 (en) * | 1997-06-30 | 1999-01-28 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 2-substituted imidazoles useful in the treatment of inflammatory diseases |
| CL2004000366A1 (es) * | 2003-02-26 | 2005-01-07 | Pharmacia Corp Sa Organizada B | USO DE UNA COMBINACION DE UN COMPUESTO DERIVADO DE PIRAZOL INHIBIDOR DE QUINASA p38, Y UN INHIBIDOR DE ACE PARA TRATAR DISFUNCION RENAL, ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y VASCULAR, RETINOPATIA, NEUROPATIA, EDEMA, DISFUNCION ENDOTELIAL O INSULINOPATIA. |
| TR201808033T4 (tr) * | 2011-07-13 | 2018-06-21 | Tiumbio Co Ltd | Alk5 ve veya alk4 inhibitörleri olarak 2 pridil ikameli imidazollar. |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1488271A (fr) * | 1966-03-21 | 1967-07-13 | Chimetron Sarl | Nouveaux anthelminthiques imidazothiazoliques |
| FR1488322A (fr) * | 1966-04-28 | 1967-07-13 | Chimetron Sarl | Dérivés pyridiniques de l'imidazo [2, 1-b] thiazole |
| GB1541321A (en) * | 1976-03-10 | 1979-02-28 | Metabio | 2,3-dihydroimidazo(2,1-b)thiazole derivatives and process for their preparation |
| US4064260A (en) * | 1976-07-29 | 1977-12-20 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Anti-inflammatory diarylimidazothiazoles and their corresponding S-oxides |
| US4263311A (en) * | 1976-09-27 | 1981-04-21 | Smithkline Corporation | 5,6-Phenyl-2,3-dihydroimidazo [2,1-b] thiazoles |
| LU77703A1 (de) * | 1977-07-07 | 1979-03-26 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von bicyclischen thia-diaza-verbindungen |
-
1978
- 1978-09-27 US US05/946,260 patent/US4175127A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-08-04 IN IN559/DEL/79A patent/IN152859B/en unknown
- 1979-08-06 ZA ZA00794045A patent/ZA794045B/xx unknown
- 1979-09-16 EG EG570/79A patent/EG14013A/xx active
- 1979-09-21 PT PT70209A patent/PT70209A/pt unknown
- 1979-09-21 NZ NZ191632A patent/NZ191632A/xx unknown
- 1979-09-24 CS CS796453A patent/CS208153B2/cs unknown
- 1979-09-24 FI FI792969A patent/FI65435C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-09-24 AU AU51117/79A patent/AU523815B2/en not_active Ceased
- 1979-09-24 YU YU2316/79A patent/YU40761B/xx unknown
- 1979-09-24 PH PH23055A patent/PH14326A/en unknown
- 1979-09-25 NO NO793076A patent/NO150839C/no unknown
- 1979-09-25 DK DK400879A patent/DK146339C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-09-25 RO RO7998759A patent/RO77750A/ro unknown
- 1979-09-25 GR GR60107A patent/GR69989B/el unknown
- 1979-09-25 IL IL58309A patent/IL58309A/xx unknown
- 1979-09-26 EP EP79103659A patent/EP0011111B1/en not_active Expired
- 1979-09-26 CA CA336,397A patent/CA1128947A/en not_active Expired
- 1979-09-26 ES ES484450A patent/ES484450A1/es not_active Expired
- 1979-09-26 SU SU792818061A patent/SU940649A3/ru active
- 1979-09-26 PL PL1979218526A patent/PL117755B1/pl unknown
- 1979-09-26 DD DD79215827A patent/DD146293A5/de unknown
- 1979-09-26 IE IE1833/79A patent/IE49077B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-09-26 AT AT79103659T patent/ATE1587T1/de active
- 1979-09-26 DE DE7979103659T patent/DE2963737D1/de not_active Expired
- 1979-09-26 HU HU79SI1723A patent/HU182595B/hu unknown
- 1979-09-27 JP JP12524079A patent/JPS5545700A/ja active Granted
- 1979-09-27 MX MX798409U patent/MX6186E/es unknown
- 1979-09-27 IT IT26051/79A patent/IT1123753B/it active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI65435C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av immunitet raglerande och arrit motstaoende 5-(4-pyridyl)-6-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydr oiidazo-(2,1-b)tiazol | |
| NZ208024A (en) | Tricyclic ethers and pharmaceutical compositions | |
| PL85030B1 (fi) | ||
| KR900003368B1 (ko) | 신규한 인데노티아졸 유도체의 제조방법 | |
| US4684658A (en) | Anti-thrombotic ortho-condensed pyrrole derivatives, compositions, and method of use therefor | |
| WO1986001510A1 (en) | Tricyclic oxindole antiinflammatory agents | |
| US3843663A (en) | 1,8-naphthyridine compounds | |
| JPS6350353B2 (fi) | ||
| KR910005854B1 (ko) | 헤테로사이클릭 그룹을 함유하는 이미다조 퀴놀린 유도체의 제조방법 | |
| US3853872A (en) | 2,3,4,5-substituted thiazoles | |
| HUT68733A (en) | Novel thienothiazine derivatives and process for preparing them | |
| IL22791A (en) | Tetrahydro indenopyridine compounds | |
| CS250249B2 (en) | Method of imidazole's tricyclic derivatives production | |
| US3842087A (en) | 1,8-naphthyridine compounds | |
| CN110229118A (zh) | 腙酰胺类衍生物及其在制备抗骨质疏松药物中的应用 | |
| FI91871C (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 1H-imidatso/1,2-b/-pyratsolin johdannaisten valmistamiseksi | |
| US3962262A (en) | 1,8-naphthyridine compounds | |
| HU189129B (en) | Process for preparing imidazo /1,2-a/quinoline derivatives | |
| JPS61205275A (ja) | 新規の８‐チオテトラヒドロキノリン誘導体及びそれらの塩 | |
| SU725564A1 (ru) | Способ получени замещенных 1пиперазинил-4н- -триазоло/3,4-с/ тиено/2,3-е/-1,4-диазепинов или их солей | |
| KR830000711B1 (ko) | 5-(4-피리딜)-6-(4-플루오로페닐)-2, 3-디하이드로이미다조-[2, 1-b]티아졸의 제조방법 | |
| US3542777A (en) | Derivatives of 9-pyridylalkyl-1,2,8,9-tetraazaphenalenes | |
| US3478022A (en) | 4-substituted aminopropyl-4h-thieno (2,3-b)(1,4)benzothiazines | |
| CA1051891A (en) | Triazolocycloalkylthiadiazine derivatives | |
| US4128648A (en) | Substituted pyrano[4,3-d]-thiazolo[3,2-a]pyrimidines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SMITHKLINE BECKMAN CORPORATION |