FI91871C

FI91871C - Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 1H-imidatso/1,2-b/-pyratsolin johdannaisten valmistamiseksi

Info

Publication number: FI91871C
Application number: FI893570A
Authority: FI
Inventors: Yoshio Iizuka; Kazuo Hasegawa; Atsusuke Terada; Kazuyuki Wachi; Hachio Miyazawa; Keiichi Tabata
Original assignee: Sankyo Co
Priority date: 1988-07-26
Filing date: 1989-07-26
Publication date: 1994-08-25
Also published as: NO893039D0; DE68918651T2; FI91871B; DK369289D0; EP0353047B1; JPH0753730B2; DE68918651D1; EP0353047A2; CN1034333C; DK369289A; CN1094049A; JPH02124889A; ZA895670B; EP0353047A3; HK1005732A1; CA1340444C; ES2065992T3; FI893570A0; NO171639B; KR940009785B1

Description

91571

Menetelmå lååkeaineina kåyttokelpoisten lH-imidatso[l,2-b]-pyratsolin johdannaisten valmistamiseksi Forfarande for framstållning av som låkemedel anvåndbara derivat av lH-imidazo[1,2-b]pyrazol 5

Keksinnon kohteena on menetelmå lååkeaineena kåyttdkelpoisten kaavan (I) mukaisten IH-imidatso[1,2-b]pyratsolin johdannaisten valmistamisek-10 si: RI R3

I I

15 R2 C N R4 \ / W / \ / C C C (I)

i! I II

N_N_C

R5 20 jossa: R1 on vetyatomi; C1-C9 alkyyliryhmå; trifluorietyyliryhmå; CZ-CA al-25 kenyyliryhmå; fenyyliryhmå; fenyyliryhmå, joka on substituoitu ainakin yhdellå substituentilla, joka on valittu ryhmåstå, joka kåsittåå halo-geeniatomit, Cj^-Cj alkyyliryhmåt, C1-C2 alkoks i ryhmå t, trifluorimetyyli-ryhmå ja aminoryhmåt; bentsyyliryhmå, tienyyliryhmå tai naftyyliryhmå; 30 R2 on vetyatomi; C1-C4 alkyyliryhmå; fenyyliryhmå; fenyyliryhmå, joka on substituoitu ainakin yhdellå substituentilla, joka on valittu ryh-* måstå, joka kåsittåå halogeeniatomit, alkoksiryhmåt, trifluorime- tyyliryhmå, hydroksiryhmåt ja bentsyylioksiryhmåt; bentsyyliryhmå, tienyyliryhmå, furyyliryhmå tai pyridyyliryhmå; R3 on vetyatomi; CJ-C3 alkyyliryhmå; etoksikarbonyyli- tai syano-C1-C3 alkyyliryhmå; tai bentsyyliryhmå; 35 2 91871 R* on vetyatomi tai etoksikarbonyyli-Cx-C4 alkyyliryhmå; ja R5 on vetyatomi tai fenyyliryhmå; 5 SILLÅ EDELLYTYKSELLÅ, ETTÅ (i) R1 ei ole vetyatomi tai substituoimaton alkyyliryhmå, kun R2 on vetyatomi, substituoimaton alkyyliryhmå tai fenyyliryhmå; 10 tai niiden farmaseuttisesti hyvåksyttåvien happoadditiosuolojen valmis-tamiseksi.

Keksinnon tausta 15 Esillå oleva keksinto liittyy eråån imidatsopyratsolin johdannaisten ryhmån kåyttoon kipulååkkeinå ja tulehduksen vastaisina aineina, kuten myos lukuisiin muihin odottamattomiin ja arvokkaisiin terapeuttisiin tarkoituksiin, varsinkin haavaa parantavina ja 5-lipoksigenaasia inhi-boivina aineina. Keksinnon aiheena on myos uudet koostumukset, joihin 20 kuuluu useita uusia yhdisteitå, jotka kuuluvat tåhån ryhmåån ja mene-telmiå nåiden yhdistelmien valmistamiseksi.

Esillå olevan keksinnon mukaisilla yhdisteillå on erilaisia terapeutti-sia vaikutuksia, mukaanlukien kipua lieventåvå ja tulehduksen vastainen . 25 vaikutus. Tunnetaan lukuisia yhdisteitå, joilla on tåmån tyyppinen vai- kutus, aspiriinin ollessa ehkå tunnetuin nåistå. Nåillå yhdisteillå, joilla on tåmån tyyppinen vaikutus, on kuitenkin, kuten aspiriinillå, yksi pååhaitta: niillå on taipumus aiheuttaa ongelmia mahalaukun alu-eella ja voivat pahimmillaan aiheuttaa vatsahaavoja. Yllåttåvimmin 30 olemme havainneet, ettå esillå olevan keksinnon mukaiset yhdisteet eivåt millåån tavalla aiheuta haavoja, vaan niillå on todellakin niin suuri haavan vastainen vaikutus, ettå niillå saattaa olla itseisarvoa haavan vastaisina aineinakin.

35 Yhdisteitå, joilla on samantapainen rakenne kuin tåsså keksinndsså tunnetaan US-patenteista 4 500 630 ja 4 788 134 ja artikkelista J.

il 3 91571

Heterocyclic Chem., 10, 411-413 (1973). Artikkelissa J. Heterocyclic Chem. ei ole esitetty mitåån kåyttoå ja US-patentit esittåvåt yhdisteet ainoastaan valokuvausaineiden kytkentåaineina ja valokuvausaineissa kåytettåvinå hopeasuoloina. Missåån meid4n tiedossamme olevassa teknii-S kan tasossa ei missåån tapauksessa ehdoteta, ettå yhdisteillå, joilla on samantapainen rakenne kuin tåsså keksinnosså kåytetyillå yhdisteil-1å, olisi minkåånlaista terapeuttista vaikutusta siitå huolimatta, ettå niillå on erinomainen ja arvokas vaikutusalue, jonka me olemme odotta-mattomasti havainneet ja mikåli tiedåmme, tåmån tyyppisiå yhdisteitå ei 10 koskaan aikaisemmin ole ehdotettu terapeuttiseen kåyttoon.

Lvhvt vhteenveto keksinnostå

Erityisesti olemme havainneet, ettå tåmån keksinnon mukaisilla yhdis-15 teillå on seuraavat vaikutukset: ne ovat kipua lieventåviå ja tuleh-duksia vastustavia; haavaa parantavia; ja niillå on 5-lipoksigenaasia inhiboiva vaikutus.

Tåmån keksinnon tarkoituksena on aikaansaada ryhmå yhdisteitå, joilla 20 on kipua lieventåviå ja tulehduksen vastaisia vaikutuksia.

Keksinnon eråånå toisen kohteena on aikaansaada yhdisteitå, joilla on haavaa parantava vaikutus.

‘ 25 Vielå eråånå keksinndn kohteena on aikaansaada yhdisteitå, joilla on 5- lipoksigenaasia inhiboiva vaikutus.

Keksinnon avulla voidaan saada aikaan menetelmå sellaisen vamman tai sairauden hoitoon tai ennaltaehkåisyyn, joka on valittu ryhmåstå, johon 30 kuuluu kipu, tulehdus ja haavat, annostelemalla nisåkkåålle, joka kår-sii mainitusta vammasta tai sairaudesta tehokas måårå vaikuttavaa yh-distettå, jossa mainittu vaikuttava yhdiste on valittu ryhmåstå, johon kuuluu kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyvåk-syttåvåt suolat.

35 4 91 S71

Keksinnon avulla voidaan saada aikaan menetelmå allergisten reaktioiden poistamiseksi tai lieventåmiseksi annostelemalla nisåkkåålle, joka kårsii mainitusta allergisesta reaktiosta, tehokas måårå 5-lipoksi-genaasin inhibiittoria, jossa mainittu inhibiittori on valittu ryhmås-5 tå, johon kuuluu kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseutti-sesti hyvåksyttåvåt suolat.

Keksinnon avulla saadaan myos farmaseuttinen koostumus kivun, tuleh-duksen, haavojen tai allergisten reaktioiden kåsittelyyn tai ennalta 10 ehkåisyyn, joka koostumus kåsittåå tehokkaan måårån vaikuttavaa yhdis-tettå yhdesså farmaseuttisesti hyvåksyttåvån kantaja-aineen tai laimen-timen kanssa, jossa mainittu vaikuttava yhdiste on valittu ryhmåstå, johon kuuluu kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyvåksyttåvåt suolat.

15 Tåmån keksinnon mukaiset yhdisteet sisåltåvåt vålttåmåttdmiå emåsryhmiå ja voivat siksi muodostaa happoadditiosuoloja. Nåiden suolojen laatu ja niiden happojen laatu, joita kåytettiin niiden muodostamiseksi, ei ole kriittinen keksinnosså, sillå edellytyksellå, ettå kun yhdiste on tar-20 koitettu terapeuttiseen kåyttoon, suola on farmaseuttisesti hyvåksyttå-vå, mikå, kuten tiedetåån, tarkoittaa sitå, ettå sen vaikutus ei ole pienempi (merkittåvåsti pienempi) tai ettå se ei ole paljon myrkylli-sempi (merkittåvåsti myrkyllisempi) kuin vapaa emås. Kun yhdiste kui-tenkin on tarkoitettu muihin kåyttoihin, esim. vålituotteeksi muiden . 25 yhdisteiden valmistamiseksi, edes tåmå rajoitus ei påde.

Esimerkkejå hapoista, jotka voivat muodostaa nåitå suoloja, ovat: epå-orgaaniset hapot, kuten kloorivetyhappo, bromivetyhappo, jodivetyhappo, fosforihappo, rikkihappo tai typpihappo; orgaaniset sulfonihapot, kuten 30 metanisulfonihappo, etaanisulfonihappo, bentseenisulfonihappo tai p-• tolueenisulfonihappo; ja orgaaniset karboksyyliset hapot, kuten oksaa- lihappo, tartaarihappo, sitriinihappo, maleiinihappo, maloniinihappo, suksiinihappo, etikkahappo, bentsoehappo, mandeliinihappo, askorbiini-happo, laktiinihappo, glukoonihappo ja maliinihappo.

li 35 5 91871

Edullisia keksinndn mukaisia yhdisteitå ovat: 1. 6-fenyyli-IH-imidatso [1,2-b] pyratsoli 15. 6-(p-kloorifenyyli)-IH-imidatso [1,2-b] pyratsoli 5 18. 7-metyyli-6-fenyyli-lH-imidatso [1,2-b] pyratsoli 41. 7-fenyyli-IH-imidatso [1,2-b] pyratsoli 53. 6-(2-tienyyli)-IH-imidatso [1,2-b] pyratsoli 57. 7-metyyli-6-(2-tienyyli)-lH-imidatso [1,2-b] pyratsoli 76. 6-metyyli-7-fenyyli-IH-imidatso [1,2-b] pyratsoli 10 101. 6-metyyli-7-(p-kloorifenyyli)-IH-imidatso [1,2-b] pyratsoli 108. 7-(p-metyylifenyyli)-IH-imidatso [1,2-b] pyratsoli 140. 7-(2-tienyyli)-lH-imidatso [1,2-b] pyratsoli 141. 6-metyyli-7-(2-tienyyli)-IH-imidatso [1,2-b] pyratsoli 15 ja niiden farmaseuttisesti hyvåksyttåvåt suolat.

Keksinnon mukainen menetelmå on tunnettu siitå, ettå (i) syklisoidaan kaavan (II) mukainen yhdiste hapon låsnåollessa: 20 R1 i R2 C NH? \ / ^ / C C Y (II) ii i li : 25 NN C-R4 \ /

C

H R5 30 (jossa R1, R2, R4 ja R5 on mååritelty kuten edellå, ja ryhmå >C-Y on karbonyyliryhmå tai asetaaliryhmå) ja sen jålkeen, vaadittaessa, anne-taan tuotteen reagoida kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa: R3'Z (III) 35 6 91871 (jossa: R3’ on joku niistå ryhmistå, jotka on mååritelty ryhmålle R3 paitsi vetyatomi; ja Z on halogeeniatomi, C^-C* alkaanisulfonyylioksi-ryhmå tai fenyylisulfonyylioksiryhmå), ja 5 (ii) haluttaessa muodostetaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen happoaddi-tiosuola.

Kaavan (II) mukainen vålituoteyhdiste voidaan valmistaa antainalla kaa-van (IV) mukaisen pyratsolijohdannaisen: 10 R1

- I

R2 C NH, \ // \ / C C (IV)

I II N_N

15 /

H

(jossa R1 ja R2 on mååritelty kuten edellå) reagoida kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa: 20 r5-ch-c-y I (V) X ra 25 (jossa: >C«=Y, R4 ja R5 on mååritelty kuten edellå; ja X on halogeeniatomi, C^-C;, alkaanisulfonyylioksiryhmå tai aryylisulfonyylioksiryhmå) .

Esimerkkejå substituenteista Z ja X kaavojen (III) ja (V) mukaisissa yhdisteisså ovat: halogeeniatomit, kuten kloori-, bromi- ja jodiatomit; 30 alemmat alkanisulfonyylioksiryhmåt, kuten metaanisulfonyylioksi- ja etaanisulfonyylioksiryhmåt; aryylisulfonyylioksiryhmåt, kuten bent-seenisulfonyylioksi-, ja j>-tolueenisulfonyylioksiryhmåt. Esimerkkejå asetaaliryhmåstå, jota >C=Y voi edustaa, ovat di-(alempi alkyy-li)asetaaliryhmåt, kuten dimetyyliasetaali- ja dietyyliasetaaliryhmåt.

35 7 91871

Reaktio kaavan (IV) mukaisen pyratsolijohdannaisen ja kaavan (V) mukai-sen karbonyyliyhdisteen tai asetaalin vålillå suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimessa. Kåytettåvån liuottimen laatua ei erityi-sesti rajoiteta, sillå edellytyksellå, ettå sillå ei ole haitallista 5 vaikutusta reaktioon tai siihen sisåltyviin reagentteihin. Esimerkkejå sopivista liuottimista ovat: halogenisoidut hiilivedyt, varsinkin halo-genisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi ja klorofor-mi; aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni ja ksyleeni; nitriilit, kuten asetnitriili; ja amidit, varsinkin rasvahappoamidit, 10 kuten dimetyyliformamidi.

Reaktio suoritetaan emåksen låsnåollessa, jonka laatu myoskåån ei ole kriittinen. Esimerkkejå sopivista emåksistå ovat: hydridit, varsinkin alkalimetallihydridit, kuten natriumhydridi; ja orgaaniset emåkset, 15 kuten trietyyliamiini.

Reaktio voi tapahtua laajalla låmpotila-alueella ja tåsmållinen reak-tiolåmpotila ei ole kriittinen keksinnolle. Yleenså pidåmme sopivana suorittaa reaktio låmpotilassa noin 10°C - noin kåytetyn liuottimen 20 kiehumapiste. Reaktioon vaadittu aika voi myos vaihdella laajasti riip-puen monista tekijoistå, joista huomattakoon reaktion låmpotila ja reagenssien laatu. Sillå edellytyksellå, ettå reaktio suoritetaan edel-lå kuvatuissa edullisissa olosuhteissa 1-10 tuntia tavallisesti kuiten-kin riittåå.

; 25

Vaihtoehtoisesti kaavan (II) mukainen yhdiste voidaan valmistaa anta-malla kaavan (VI) mukainen yhdiste: R1 -CH-C-R2 (VI) 30 CN 0 (jossa R1 ja R2 on mååritelty kuten edellå) reagoida kaavan (VII) mukaisen yhdisteen kanssa: 35 H,N-NH-CH-C—Y (VII) I I R5 R* 8 91871 (jossa R*, R5 ja Y' on mååritelty kuten edellå). Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimessa, jonka laatu ei ole kriittinen, sillå edellytyksellå, ettå sillå ei ole haitallista vaikutusta reakti-oon. Esimerkkejå sopivista liuottimesta ovat: halogenisoidut hiilive-5 dyt, erityisesti halogenisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten kloro-formi, metyleenikloridi ja hiilitetrakloridi; aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni ja ksyleeni; alkoholit, kuten metanoli, etanoli ja isopropanoli; amidit, varsinkin rasvahappoamidit, kuten dimetyyliformamidi; ja nitriilit, kuten asetnitriili. Reaktio tapahtuu 10 laajalla låmpotila-alueella ja tåsmållinen valittu reaktion låmpotila ei ole kriittinen keksinnolle. Yleenså me pidamme kuitenkin sopivana suorittaa reaktio låmpotilassa noin 10°C - liuottimen kiehumispiste. Reaktiolle vaadittu aika voi myos vaihdella laajasti riippuen monesta tekijåstå, joista huomattakoon reaktion låmpotila ja reagenssien luon-15 ne. Kuitenkin useissa tapauksissa 1-20 tuntia normaalisti riittåå.

Reaktion mentyå loppuun toivottu yhdiste voidaan ottaa talteen reaktio-seoksesta tavanomaisin keinoin. Reaktioseos voidaan esim. kaataa ve-teen, uuttaa orgaanisella liuottimella ja tarpeen vaatiessa kuivata. Se 20 voidaan sitten vapauttaa liuottimesta tislaamalla alennetussa painees-sa. Vaadittaessa se voidaan edelleen puhdistaa tavanomaisilla teknii-koilla, esim. erilaisilla kromatografiatekniikoilla, joista huomattakoon kolonnikromatografia.

25 Tuloksena saatu kaavan (II) mukainen yhdiste voidaan sitten muuntaa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R3 on vetyatomi renkaansulku-reaktiolla. Tåmå voidaan suorittaa lisååmållå ainakin katalyyttinen måårå sopivaa happoa, esim. orgaanista sulfonihappoa (kuten £-tolueeni-sulfonihappo) tai mineraalihappoa (kuten kloorivetyhappo tai rikkihap-30 po), edullisesti kloorivetyå dioksaanissa. Happokatalysaattorin måårå - voi vaihdella laajasti katalyyttisestå mååråstå suureen ylimååråån, esim. noin 10 ekvivalenttia happoa per jokaista kaavan (II) mukaisen yhdisteen ekvivalenttia kohti, reaktion nopeuttamiseksi. Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti orgaanisessa liuottimessa, jonka 35 laatu ei ole kriittinen sillå edellytyksellå, ettå sillå ei ole haitallista vaikutusta reaktioon. Esimerkkejå sopivista liuottimesta ovat 91871 9 aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni ja ksyleeni; eette-rit, kuten dioksaani ja tetrahydrofuraani; ja alkoholit, kuten metanoli ja etanoli. Reaktio voi tapahtua laajalla låmpotila-alueella ja tåsmål-linen reaktiolåmpotila, joka valitaan, ei ole kriittinen keksinnblle.

5 Yleenså pidåmme edullisena suorittaa reaktio lampdtila-alueella huoneen låmpdtila - noin kåytetyn liuottimen kiehumapiste. Reaktioon vaadittu aika voi myoskin vaihdella laajasti, riippuen monista tekijoistå, jois-ta huomattakoon reaktion låmpotila ja reagenssien laatu. Monessa ta-pauksessa 5 min - 2 tuntia kuitenkin normaalisti riittåå.

10

Reaktion mentyå loppuun, haluttu kaavan (la) mukainen yhdiste voidaan talteenottaa reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Esimerkiksi erås sopiva jålleenottotekniikka kåsittåå: reaktioseoksen kaatamisen jåå-veteen; sen tekemisen emåksiseksi lisååmållå ammoniakkia tai natrium-15 bikarbonaattia; ja sitten seoksen uuttamisen orgaanisella liuoksella. Haluttu yhdiste voidaan sitten saada uutteesta tavanomaisilla teknii-koilla. Haluttaessa tuloksena saatu yhdiste voidaan edelleen puhdistaa sellaisilla tavanomaisilla tekniikoilla kuten jålleenkiteytys tai eri-laisilla kromatografiatekniikoilla, joista mainittakoon kolonnikromato-20 grafia.

R1 H I I

R2 C N R* \ / ^ / \ / C C C (la)

II I II

25 N N C

V

(jossa R1, R2, R4 ja R5 on mdåritelty kuten edellå).

30 Kaavan (la) mukainen yhdiste voidaan myos saada kuumentamalla kaavan (II) mukainen vålituoteyhdiste PPA:lla (polyfosforihapolla).

Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on joku toinen ryhmå kuin vety-atomi, ts. kaavan (Ib) mukainen yhdiste: 35 91S71 10 R1 R3'

I I

R2 C N R* \ / \ / C C C (Ib)

II I II

N N_C

5 V

(jossa R1, R2, R3' , R4 ja R5 on mååritelty kuten edellå) voidaan valmis-taa antamalla kaavan (la) mukainen yhdiste reagoida kaavan (III) mukai-sen yhdisteen kanssa: 10 R3'Z (III) (jossa Z ja R3' on mååritelty kuten edellå) emåksen låsnåollessa.

15 Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen låsnåollessa, jonka laatu ei ole kriittinen sillå edellytyksellå, ettå sillå ei ole haitallista vaikutusta reaktioon. Esimerkkejå sopivista liuottimista ovat: halogenisoidut hiilivedyt, varsinkin halogenisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi ja hiilitetrakloridi; 20 aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni ja ksyleeni; nitrii-lit, kuten asetnitriili; ja amidit, varsinkin rasvahappoamidit, kuten dimetyyliformamidi ja dimetyyliamidi. Reaktio tapahtuu laajalla låmpo-tila-alueella ja tåsmållinen valittu reaktiolåmpotila ei ole kriittinen keksinnolle. Yleenså pidåmme sopivana suorittaa reaktio låmpotila-, 25 alueella 0°C - noin kåytetyn liuottimen kiehumapiste. Reaktiolle vaa- dittu aika voi samoin vaihdella laajasti riippuen monista tekijåistå, joista huomattakoon reaktion låmpotila ja reagenssien laatu. Monessa tapauksessa kuitenkin 1-20 tuntia normaalisti riittåå.

30 Emåksen laatua ei erityisesti rajoiteta sillå edellytyksellå, ettå * sillå ei ole haitallista vaikutusta molekyylin muihin osiin. Esimerkke jå sopivista emåksistå ovat: alkalimetallihydroksidit, kuten natriumhy-droksidi tai kaliumhydroksidi; alkalimetallihydridit, kuten natriumhy-dridi; ja orgaaniset emåkset, kuten pyridiini ja trietyyliamiini.

35 11 91 871

Reaktion mentyå loppuun haluttu yhdiste voidaan ottaa talteen reaktio seoksesta tavanomaisin keinoin ja tuloksena saatu yhdiste voidaan edel-leen puhdistaa sellaisilla tavanomaisilla tekniikoilla kuin jålleen-kiteytys tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla, joista mainittakoon 5 kolonnikromatografia.

Lahtoaineena kåytetty kaavan (IV) mukainen yhdiste voidaan syntetisoida menetelmållå, joka on esitetty artikkelissa Takamizawa et al. [ Yakuga-ku Zasshi 84, 1113 (1964) ].

10

Kuten seuraavassa osoitetaan biologisilla aktiivisuustiedoilla, kaavan (I) mukaiset imidatsopyratsolijohdannaiset ja niiden suolat osoittavat erinomaista analgeettista tulehduksenvastaista ja allergiavastaista vaikutusta ja niillå on myos haavaa parantava vaikutus. Niillå on myos 15 alhainen myrkyllisyys ja pienet sivuvaikutukset. Niiden uskotaan siksi olevan arvokkaita erilaisten sairauksien hoidossa, lieventåmisesså ja ennaltaehkåisemisesså, esim. kroonisen verisuonireumatismin, noidan-nuolen, niska-hartia-kåsivarsisyndrooman, jne kåsittelemisesså. Niitå voidaan myos kåyttåå allergisten reaktioiden kåsittelyyn ja ennalta-20 ehkåisyyn. Tåmån keksinnon mukaiset yhdisteet annostellaan edullisesti farmaseuttisina koostumuksina yksinomaan tai seoksessa erilaisten far-maseuttisesti hyvåksyttåvien kantaja-aineiden, laimentimien tai tåyte-aineiden kanssa, valinnan liittyesså annostuksen haluttuun reittiin. Yhdisteet voidaan annostella suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulko-25 puolelta ja sopivia formulointeja ovat pulverit, rakeet, tabletit, kapselit, ruiskut, laåkepuikot, voiteet ja laastarit. Keksinndn mukais-ten yhdisteiden annos vaihtelee, riippuen sairauden tai vamman moninai-suudesta ja luonteesta, kuten myos reitistå sekå siitå, kuinka usein ja kuinka kauan sitå otetaan. Sopiva annos aikuiselle ihmiselle on kuiten-30 kin alueella 0,025-0,3 g, joka voidaan annostella yhtend ainoana annok-sena tai jaettuina annoksina, esim. yhdestå kolmeen kertaan påivåsså suun kautta.

35 12 91871

BIOLOGINEN VAIKUTUS

Seuraavat testit suoritettiin tåmån keksinnon mukaisten yhdisteiden vaikutuksen ja myrkyllisyyden måårittåmiseksi. Lååkkeet annosteltiin 5 kaikki suun kautta.

1. Tulehduksenvastainen vaikutus (Carrageenan turvotusmenetelmå) 10 Prosentuaalinen inhibiittio carrageenan bakteerin aiheuttamaa turvotus-ta vastaan mååriteltiin Wistar-laadun rotilla, kåyttåmållå tavanomaista menetelmåå, joka on kuvattu artikkelissa C.A. Winter, E.A. Risley, G.W. Nuss [J. Pharmacol., Exp. Therap., 141. 369 (1963) ]. Jos ei muuta ilmoiteta, testiyhdisteen annos oli 50 mg/kg. Tulokset on osoitettu 15 taulukossa 9.

2. Tulehduksenvastainen vaikutus (Kåanteinen passiivinen alusas reaktio) 20 Testielåimet olivat Spraque-Dawley-lajin rottia, jotka ensin olivat paastonneet 17 tuntia. Karvat leikattiin pois selkåpuolilta tukanleik-kaajan avulla ja 0,1 ml/kohta rotan vastaista IgG kaniseerumia ruisku-tettiin ihonalaisesti leikatulle alueelle tulehduksen aiheuttamiseksi. Lukuunottamatta vertailuelåimiå, joille ei annettu tulehduksenvastaista ; 25 lååkettå, testilååke annosteltiin suun kautta vålittomåsti ennen tuleh duksen aiheuttamista. Jos ei muuta ilmoiteta, testiyhdisteen annos oli 50 mg/kg. Kaksi tuntia tulehduksen aiheuttamisen jålkeen 1 t-% Evans blue -liuosta fysiologisessa suolassa ruiskutettiin suonen sisåån jo-kaisen rotan håntåån mååråsså 1 ml per jokainen elåin. 30 minuuttia 30 tåmån ruiskun jålkeen rotat tapettiin hiilidioksidilla ja niiden ihot kuorittiin pois sinitåplien kromogeenin uuttamiseksi. Yksityiskohtai-semmin, ihot leikattiin pieniin paloihin ja uutettiin 5 ml:11a uuteli-uosta huoneen låmpotilassa 2 påivån ajan. Sentrifugoinnilla saatu kel-luva aine mitattiin sitten spektrofotometrisesti absorptioaallon pituu-35 della 605 nm. Tulehduksen inhibiittioprosentti siinå rottaryhmåsså, 13 91871 jolle annosteltiin testiyhdistettå, mååriteltiin subteessa kontrolli-ryhmåån. Tulokset on myos annettu talukossa 9.

3. Analgeettinen vaikutus 5 Nåmå testit suoritettiin Randall-Selitto-menetelmån mukaisesti kåyttå-mållå Wistar-lajin rottia [ L.O. Randall, J.J. Selitto: Arch. int. Pharmacodyn. 111. 409 (1957) ]. Jos ei muuta ilmoiteta, testiyhdisteen annos oli 50 mg/kg. Tulokset on myos annettu taulukossa 9.

10 4. Akuuttinen mvrkvllisyvs Kåytetyt koe-elåimet olivat ddy-lajin uroshiiriå (ikå: 5 viikkoa).

Aineen 0,5 t-% suspensio karboksimetyyliselluloosaliuos annettiin suun 15 kautta ja elåimiå tarkkailtiin 7 påivåå. Testiyhdisteen annos oli 300 mg/kg. Tulokset on myos annettu myos taulukossa 9.

14 91871

Taulukko 9

Yhd. Tulehduksen vas- Tulehduksen vas- Analgeesinen Myrkyl-

Esim. tainen vaikutus tainen vaikutus vaikutus lisyys 5 n:o (Carrageenan) (Kåånteinen pas- (Randall- siivi alusas) Selitto) (Hiiri) 1 44,2 % - 4/5 0/3 2 54,0 % 69,6 % 3/5 0/3 10 3 65,1 % 88,0 % 5/5 0/5 4 64,9 % 60,5 % 5/5 0/5 5 53,7 % 67,6 % 5/5 0/3 8 76,5 % 74,7 % 5/5 0/3 10 51,3 % 56,3 % 5/5 0/3 15 20 89,3 % 79,6 % 5/5 0/3 21 53,4 % 78,1 %* 5/5 0/3 22 76,3 % - 4/5* 0/3 24 71,9 % - 4/5* 0/3 29 63,2 %* 72,2 %* 5/5 0/3 20 30 50,0 %* - 5/5* 0/3 32 54,7 %* 82,5 %* 5/5* 0/3 35 56,4 %* 69,9 %* 5/5* 0.3 25 * Annos oli 25 mg/kg.

Edellå olevien testien tulokset on myos annettu seuraavassa ID50-arvoi-na (tulehduksenvastaiset testit) tai ED50-arvoina (analgeettinen testi). Testit suoritettiin myos kåyttåmållå useita tekniikan tason yhdis-30 teitå ja nåmå tulokset on annettu seuraavassa taulukossa 10. Kåytetyt tekniikan tason yhdisteet olivat Benzydamine (Merck Index, 10th Edition, Monograph No. 1128) ja Mepirizole, jonka systemaattinen nimi on 3-metoksi-1-(4-metoksi-6-metyylipyrimidin-2-yyli)-5-metyylipyratsoli.

35 15

Taulukko 10 91 871

Yhd. Tulehduksen Tulehduksen Analgeesinen

Esim. vastainen vastainen Randall- 5 n:o Carrageenan kåånteinen pas- Selitto (mg/kg) siivi alussa (mg/kg) (mg/kg) 3 36,6 13,9 6,1 10 4 34,1 26,7 2,4 20 17,1 7,0 8,0 21 22,3 7,9 10,0 29 20,1 14,8 5,1 30 25,0 - 5,9 15 32 23,4 10,9 6,9

Benzydamine 193 - >200

Mepirizole 106 - 63,9 20 _ 5. 5-ljpoksigenaasia inhlboiva vaikutus

Monimuototumaisten leukosyyttien valmistus suoritettiin Sbarra et al:n 25 menetelmållå [ Sbarra A.J. and Karnovsky, M.L.; J. Biol. Chem., 234.

1355-1362 (1959) ]. Erityisesti kaseiininen 2 % p/t vesiliuos annostel-tiin vatsaontelon sisåisesti Hartley-lajin uros koekaniineille, joista jokainen painoi noin 400-500 g. Monimuototumaiset leukosyytit keråttiin vatsakalvon tulehdusnesteestå 14-16 tuntia annostuksen jålkeen. Entsyy-30 min valmistus suoritettiin menetelmållå Yoshimoto et al [ Yoshimoto, • T., Furukawa, M. , Yamamoto, S., Horie, T. and Watanabe-Kohno, S.;

Biochem. Biophys. commun., 116. 612-618 (1983) ]. Keråtyt monimuototumaiset leukosyytit suspensoitiin 50 mM fosfaattipuskuriliuokseen (pH = 7,4), joka sisålsi 10 % etyleeniglykolia ja 1 mM EDTA:ta tiheydellå 1 35 X 108 soluja/ml. Suspensioon kohdistettiin 20 kHz:n ultraååntå kaksi kertaa, 30 sekuntia molemmilla kerroilla ja sentrifugoitiin sitten 10 16 91S71 minuuttia 10.000 G:sså. Kelluva osuus eristettiin entsyymifraktiona, joka varastoitiin låmpotilassa -80°C. Entsyymianalyysi suoritettiin eråållå muunnetulla Ochi:n menetelmållå [ Ochi, K., Yoshimoto, T., Yamamoto, S., Taniquchi, K. and Miyamoto, T.; J. Biol. Chem., 258.

5 5754-5758 (1983) ]. Erityisesti, 2 mM CaCp2> 1 mM glutatioonia, 2 mM

ATP:tå (adenosiini-5'- trifosfaattia), 16 μΜ [ lAC ]-arakidonihappoa (0,16 pCi, joka on liuotettu 5 μΐιββη etanolia), testiyhdistettå (joka oli liuotettu 4 μΙ'.Άβη DMSO) ja entsyymiliuosta (joka sisålsi 200 μ% proteiinia) laimennettiin lopputilavuuteen 200 μΐ 50 mM:ssa kaliumfos-10 faattipuskuriliuosta (pH - 7,4). Tekstiyhdiste ja entsyymi esi-inkuboi-tiin låmpotilassa 30°C, 5 minuutin ajan. Arakidonihapon lisåyksen jål-keen seos inkuboitiin låmpotilassa 30°C, 30 minuutin ajan. Reaktio pysåytettiin lisååmållå 50 μΐ 0,2 N sitriinihappoa. Reaktioseos uutet-tiin sitten etyyliasetaatilla ja uute våkevoitiin typen virrassa. Kon-15 sentraatti ajettiin ohutkerroskromatografialla ja eluoitiin dietyyli-eetterin, petrolieetterin ja etikkahapon seoksella tilavuussuhteissa 85:15:0,1. Levyn 5-hydroksi-isosaattitetraenoiinihappoa (5-HITE) frak-tio tunnistettiin radioaktiivisella seulalla ja radioaktiivisuus mitat-tiin. IC50-arvo μg/ml) laskettiin kontrolliryhmån 5-HITE:n tuotannon 20 inhibiittionopeuden funktiona, jolle testiyhdistettå ei oltu annostel-tu. Tulokset on annettu taulukossa 11.

Taulukko 11 25 _

Testiyhdiste IC50

Yhd. esim. n:o 30 10 1,1 11 2,0 12 0,94 41 0,66 30 0,50 35 _ n 17 91871 Tåmån testin tulokset osoittavat, ettå esillå o]evan keksinnon mukai-silla yhdisteillå on kyky inhiboida 5-lipoksigenaasin vaikutusta. 5-lipoksigenaasin inhiboinnilla ja allergisuuden vastaisella vaikutuksel-la on yhteys, jonka on osoittanut Yen, S.S. ja Kreutner, W.; Agents and 5 Actions, 10. 274-278 (1980), sekå Nijkamp, F.P. ja Ramakers, A.G.M.; Europ. J. Pharmacol., 62, 121-122 (1980).

Kuten edellå olevien testien tuloksista nåhdåån, esillå olevilla keksinnon mukaisilla yhdisteillå on tulehduksen vastaisia, analgeettisia 10 ja kuumetta alentavia vaikutuksia, ja niiden odotetaan siten olevan kåyttokelpoisia terapeuttisina aineina kroonisen nivelreuman, noidan-nuolen, niska-hartia-kåsivarsisyndrooman jne. parantamisessa ja hoidos-sa.

15 6, Haavaa narantava vaikutus

Vatsahappoeritteiden tukahduttamista testattiin rotilla Shay-menetel-mållå [ H. Shay; Gastroenterology, 5, 43 (1945) ]. Tulokset on annettu seuraavassa taulukossa 12, jotka osoittavat, ettå tåmån keksinnon mu-20 kaiset yhdisteet tukahduttavat vatsahapon eritettå voimakkuudella, joka on verrattavissa hyvin tunnettuun haavan parantavaan lååkkeeseen, sime-tidiini. Siksi esillå olevan keksinnon mukaisilla yhdisteillå odotetaan olevan haavaa parantava vaikutus. Tåmå on vielåkin yllåttåvåmpåå siksi, ettå yhdisteistå, joilla on analgeettinen ja tulehduksen vastainen 25 vaikutus, tiedetåån, ettå ne yleenså aiheuttavat haavoja pikemmin kuin parantavat niitå.

Taulukko 12 18 91871

Yhd. Annos Pysåytysnopeus (%) 5 Esim. n:o (mg/kg - y.a.) 3 10 66 3 30 85 4 10 67 10 4 30 100 20 10 84 20 30 93 15 Simetidiini 10 62

Simetidiini 30 58

Kuten edellå olevien testien tuloksista voidaan nåhdå, tåmån keksinnon 20 mukaisilla yhdisteillå on tulehduksen vastainen, analgeettinen, kuumet-ta alentava ja haavaa parantava vaikutus ja niiden odotetaan siten ole-van kåyttokelpoisia terapeuttisina aineina kroonisen nivelreuman, noi-dannuolen, niska-hartia-kåsivarsisyndrooman jne. parantamisessa ja hoidossa.

25 Tåmån keksinnon mukaisten yhdisteiden valmistusta kuvataan edelleen seuraavien ei-rajoittavien esimerkkien 1-62 avulla.

ESIMERKKI 1 30 6-(4-trifluorimetvvlifenwli)-lH-imidatso f 1.2-b 1 pvratsoli 1,0 g 3-amino-5-(trifluorimetyylifenyyli)pyratsolia ja 5 ml dimetyyli-formamidia lisåttiin hitaasti pisara kerrallaan huoneen låmmosså, sa-35 malla sekoittaen, 0,15 g:aan 55 % p/p natriumhydridin suspension mine-raalioljysså, joka itse suspensoitiin 15 ml:aan dimetyyliformamidia ja li 19 91871 tuloksena saatua seosta sekoitettiin yhden tunnin ajan huoneen låmmos-så, jonka jålkeen 1,06 g 2,2,-dimetoksietyylibromidia lisåttiin huo-neenlåmmosså samalla sekoittaen. Seosta sekoitettiin sitten låmpoti-lassa 70-80°C 3 tunnin ajan. Tåmån jålkeen reaktioseos jaettiin etyy- 5 liasetaatti- ja vesiosaan. Etyyliasetaattikerros pestiin vedellå ja natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin sitten vedettomån magne-siumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin sitten haihduttamalla alen-netussa paineessa, jolloin saatiin 700 mg våliyhdistettå, 3-amino-2-dimetoksietyyli-5-(4-triluorimetyylifenyyli)pyratsolia, oljynå.

10

Seos, joka sisålsi 700 mg tåtå våliyhdistettå ja 7,0 g polyfosforihap-poa sekoitettiin låmpotilassa 100°C 30 minuutin ajan, jonka jålkeen reaktioseos kaadettiin jååveteen ja neutralisoitiin lisååmållå natrium-bikarbonaattia. Seos uutettiin sitten etyyliasetaatilla. Uute kuivat-15 tiin vedettomån magnesiumsulfaatin avulla ja liuotin poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste raaka-kiteinå. Tåmå raakakide puhdistettiin silikageelikolonnikromatografial-la kåyttåmållå etyyliasetaatin ja heksaanin vålistå seosta tilavuussuh-teissa 1:1 eluenttina ja tuote jålleenkiteytettiin etyyliasetaatin ja 20 heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 0,3 g 6-(4-trifluorimetyylifenyy-li) - IH- imidatso [ 1,2-b ] pyratsolia vaalean ruskeina neulamaisina kiteinå, joiden sulamispiste oli 134-135°C.

Alkuaineanalyysi: • 25 Laskettu kaavasta C12H8N3F3: C, 57,37 %; H, 3,21 %; N, 16,73 %; F, 22,69 %.

Loydetty: C, 58,80 %; H, 3,35 %; N, 16, 79 %; F, 22,14 %.

30 ESIMERKIT 2-5

Seuraavat yhdisteet syntetisoitiin samalla tavalla kuin on kuvattu esimerkisså 1.

35

Taulukko 2 20 91871

Esimerkki Yhdiste s.p. (oC) 5 η: o n: o 2 6-(m-trifluorimetyylifenyyli)-1H- imidatso[1,2-b]pyratsoli 134-135 10 3 6-fenyyli-IH-imidatso[1,2-b]pyratsoli 187-189 4 7-metyyli-6-fenyyli-lH-imidatso[1,2-b]pyratsoli 198-200 5 6-(p-metoksifenyyli)-IH-imidatso[1,2-b]pyratsoli 201-204 15 ESIMERKKI 6 6-t^-fluorifenvvli)-lH-imidatso f 1.2-b 1 pyratsoli 2.0 g 3-amino-5-(4-fluorifenyyli)pyratsolia ja 10 ml dimetyyliformami-20 dia lisåttiin hitaasti pisara kerrallaan huoneen låmmosså samalla se- koittaen 0,3 g:aan natriumhydridin 55 % p/p suspensioon mineraalioljys-så, joka itse suspensoitiin 20 ml:aan dimetyyliformamidia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin vielå 1 tunnin ajan samassa låmpotilassa.

2.1 g 2,2-dimetoksietyylibromidia lisåttiin sitten pisara kerrallaan . 25 huoneenlåmmosså samalla sekoittaen. Kun lisåys oli tåydellinen, seosta sekoitettiin låmpotilassa 80-90°C 3 tunnin ajan. Tåmån jålkeen reak- tioseos jaettiin etyyliasetaattiosaan ja vesiosaan ja etyyliasetaatti-kerros pestiin vedellå ja natriumkloridin vesiliuoksella. Se kuivattiin sitten vedettomån magnesiumsulfaatin avulla ja liuotin poistettiin 30 haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 1,2 g våli- tuoteyhdistettå 3-amino-2-dimetoksietyyli-5-(4-fluorifenyyli)pyratsolia oljynå.

Seos, joka sisålsi 1,2 g tåtå vålituoteyhdistettå, 10 ml 4N kloorivety-35 liuosta dioksaanissa ja 5 ml etanolia kuumennettiin palautuksessa 30 minuuttia, jonka jålkeen seoksen liuotinkomponentit poistettiin haih-

II

21 91871 duttamalla alennetussa palneessa. Jåånnos jaetti in etyyliasetaatti- ja natriumbikarbonaatin vesiliuososiin. Etyyliasetaattikerros pestiin natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettomån magnesiumsul-faatin avulla. Liuotin poistettiin sitten haihduttamalla alennetussa 5 palneessa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste raakoina kiteinå. Raa'at kiteet puhdistettiin silikageelikolonnikromatografialla kåyttåmållå etyyliasetetaan ja heksaanln seosta tilavuussuhteissa 1:1 eluenttina ja tuote jålleenkiteytettiin etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 0,5 g 6-(4-fluorifenyyli)-IH-imidatso [ 1,2-b ] pyratsolia 10 vaalean violetteina neulamaisina kiteinå, joiden sulamispiste oli 225-227°C.

Alkuaineanalyysi:

Laskettu kaavasta CuH8N3F: 15 C, 65,67 %; H, 4,01 %; N, 20,88 %; F, 9,44 %.

Loydetty: C, 65,97 %; H, 4,25 %; N, 20, 99 %; F, 9,22 %.

ESTMERKTT 7-19 20 Seuraavat yhdisteet syntetisoitiin samalla tavalla kun on kuvattu esi-merkisså 6.

Taulukko 3 22 91871

Esimerkki Yhdiste s.p. (°C) η: ο η: o 7 6-(i>-metyylifenyyli)- 1H-imidatso[1,2-bjpyratsoli 197 - 200 8 6-(p-kloorifenyyli)- IH-imidatso[1,2-b]pyratsoli 203 - 205 9 7-metyyli-6-(p-trifluorimetyyli- fenyyli)-1H-imidatso[1,2-b]pyratsoli 235-237 10 7-etyyli-6-fenyyli- 1H-imidatso[1,2-bjpyratsoli 190-193 11 7-isopropyyli-6-fenyyli- 1H-imidatso[1,2-bjpyratsoli 206-208 12 7-butyyli-6-fenyyli- 1H-imidatso[1,2-bjpyratsoli 179-180 13 7-bentsyyli-6-fenyyli- 1H-imidatso[1,2-bjpyratsoli 160-163 14 6-bentsyyli-1H-imidatso[1,2-b]- pyratsoli 147-149 15 7 -trifluorietyleeni- 6 -fenyyli- 1H-imidatso[1,2-bJpyratsoli 206-208 16 7-allyyli-6-fenyyli- 1H-imidatso[1,2-bjpyratsoli 163-165 17 6-(3,4-dikloorifenyyli)- 1H-imidatso[1,2-b]pyratsoli 169-172 18 6-fenyyli-lH-imidatso[1,2-bJ- pyratsolin hydrokloridi 242-245 . 19 6-(p-bromifenyyli)-1H-imidatso[1,2-b] pyratsolin hydrokloridi 225-227 6-(2-tienwli')-lH-lmidatso i 1.2-b 1 ovratsoli ESIMERKKI 20 23 91871 5 Liuos, joka sisålsi 1,0 g 5-(2-tienyyli)-3-aminopyratsolia 5 ml:ssa dimetyyliformamidia lisåttiin hitaasti pisara kerrallaan huoneen låm-mosså, samalla sekoittaen 0,26 g:aan 55 %:seen natriumhydridin p/p suspensioon mineraalioljysså, joka itse suspensoitiin 15 ml:aan dime-tyyliformamidia. Tuloksena saatua seosta sekoitettiin 1 tunnin ajan 10 huoneen låmmosså, jonka jålkeen 1,3 g 2,2-dimetoksietyylibromidia lisåttiin ja seoksen annettiin reagoida låmpotilassa 50-50°C 3 tunnin ajan. Tåmån jålkeen seos jaettiin etyyliasetaatti- ja vesiosaan. Or-gaaninen kerros pestiin vedellå ja kuivattiin vedettomån magnesiumsul-faatin avulla ja sitten liuotin poistettiin haihduttamalla alennetussa 15 paineessa. Jåånnos puhdistettiin silikageelikolonnikromatografialla kåyttåmållå etyyliasetaatin ja heksaanin seosta tilavuussuhteessa 1:1 eluenttina, jolloin saatiin 0,9 g vålituoteyhdistettå oljynå.

Seos joka sisålsi 0,9 g tåtå våliaineyhdistettå, 5 ml 4N kloorivety-20 liuosta dioksaanissa ja 3 ml etanolia kuumennettiin palautuksessa 10 minuutin ajan. Reaktioseos kaadettiin sitten jååveteen ja tehtiin emåk-siseksi lisååmållå ammoniakin vesiliuosta. Seos uutettiin sitten etyy-liasetaatilla. Uute pestiin natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettomån magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin haihdut-; 25 tamalla alennetussa paineessa ja jåånnos puhdistettiin silikageeliko lonnikromatograf ialla kåyttåmållå etyyliasetaatin ja heksaanin vålistå seosta tilavuussuhteessa 1:1 eluenttina. Tuote jålleenkiteytettiin sitten etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 0,35 g otsikkoyhdistettå vårittominå neulamaisina kiteinå, joiden sulamispiste 30 oli 199-203°C.

Alkuaineanalyysi:

Laskettu kaavasta C9H7N3S: C,57,12 %; H, 3,73 %; N, 22,21 %; F, 16,94 %.

35 Loydetty: C, 57,09 %; H, 3,69 %; N, 22,08 %; F, 17,05 %.

7-metvvli-6-(2-tienvvlil-lH-imidatso i 1.2-b 1 pvratsoli 24 ESIMERKKI 21 91871 5 Liuos, joka sisålsi 1,9 g 3-amino-4-metyyli-5-(2-tienyyli)pyratsolia 15 ml:ssa dimetyyliformamidia lisåttiin hitaasti pisara kerrallaan huoneen låmmosså, samalla sekoittaen, 0,5 g:aan 55 %:sen natriumhydridin p/p suspensioon mineraalioljysså, joka itse suspendoitiin 10 ml.aan dimetyyliformamidia. Tuloksena saatua seosta sekoitettiin sitten 1 tunnin 10 ajan huoneen låmmosså, jonka jålkeen 2,0 g 2,2-dimetoksietyylibromidia lisåttiin ja seoksen annettiin reagoida låmpotilassa 60-70°C 4 tunnin ajan. Tåmån jålkeen tuloksena saatu seos jaettiin etyyliasetaatti- ja vesiosiin. Orgaaninen kerros pestiin vedellå ja kuivattiin vedettomån magnesiumsulfaatin avulla, jonka jålkeen liuotin poistettiin haihdutta-15 malla alennetussa paineessa. Jåånnos puhdistettiin silikageelikolonni-kromatografialla kåyttåmållå etyyliasetaatin ja heksaanin seosta tila-vuussuhteissa 1:1 eluenttina, jolloin saatiin 0,4 g vålituoteyhdistettå oljynå.

20 Seos, joka sisålsi 0,4 g tåtå vålituoteyhdistettå, 4 ml 4N kloorivety-liuosta dioksaanissa ja 1,5 ml etanolia kuumennettiin palautuksessa 10 minuuttia, jonka jålkeen reaktioseos kaadettiin jååveteen ja tehtiin emåksiseksi lisååmållå ammoniakin vesiliuosta. Seos uutettiin sitten etyyliasetaatilla. Uute pestiin natriumkloridin vesiliuoksella ja kui-, 25 vattiin vedettomån magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin haih- duttamalla alennetussa paineessa. Jåånnos puhdistettiin silikageeliko-lonnikromatografialla kåyttåmållå etyyliasetaatin ja heksaanin vålistå seosta tilavuussuhteessa 1:1 eluenttina ja tuote jålleenkiteytettiin etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 0,14 g otsikko-30 yhdistettå vaaleanruskeina neulamaisina kiteinå, joiden sulamispiste oli 205-208°C.

Alkuaineanalyysi:

Laskettu kaavasta C10H9N3S: 35 C, 59,09 %; H, 4,46 %; N, 20,67 %; F, 15,77 %.

Loydetty: C, 59,12 %; H, 4,49 %; N, 20,52 %; F, 16,06 %.

e-^-furwlD-lH-imidatso f 1.2-b 1 pvratsoli ESIMERKKI 22 25 91871 5 Liuos, joka sisålsi 2,0 g 5-(2-furyyli)-3-aminopyratsolia 5 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisåttiin hitaasti pisara kerrallaan huoneen låm-mosså, samalla sekoittaen, 0,59 g:aan natriumhydridin 55 %:seen p/p suspensioon mineraalioljyssa, joka itse suspensoitiin 15 ml:aan dimetyyliformamidia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin 1 tunnin ajan 10 huoneen låmmosså. 2,7 g 2,2-dimetoksietyylibromidia lisåttiin sitten ja seoksen annettiin reagoida låmpotilassa 60-70°C 4 tunnin ajan. Tåmån jålkeen tuloksena saatu seos jaettiin etyyliasetaatti- ja vesiosiin. Orgaaninen kerros pestiin vedellå ja kuivattiin vedettomån magnesium-sulfaatin avulla. Liuotin poistettiin sitteen haihduttamalla alennetus-15 sa paineessa. Jåånnos puhdistettiin silikageelikolonnikromatografialla kåyttåmållå etyyliasetaatin ja heksaanin seosta tilavuussuhteessa 1:1 eluenttina, jolloin saatiin 1,2 g vålituoteyhdistettå oljynå.

Seos, joka sisålsi 1,2 tåtå vålituoteyhdistettå, 10 ml 4N kloorivedyn 20 dioksaaniliuosta ja 4 ml etanolia kuumennettiin palautuksessa 20 mi-nuuttia, jonka jålkeen reaktioseos kaadettiin jååveteen ja tehtiin emåksiseksi lisååmållå ammoniakin vesiliuosta. Seos uutettiin sitten etyyliasetaatilla. Uute pestiin natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettomån magnesiumsulfaatin avulla, jonka jålkeen liuotin • 25 poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Jåånnos puhdistettiin silikageelikolonnikromatografialla kåyttåmållå etyyliasetaatin ja heksaanin seosta tilavuussuhteessa 1:1 eluenttina ja tuote jålleenki-teytettiin etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 0,44 g otsikkoyhdistettå vaaleanruiskeina neulamaisina kiteinå, joiden 30 sulamispiste oli 186-188°C.

Alkuaineanalyys i:

Laskettu kaavasta C9H7N30: C, 62,42 %; C, 4,07 %; N, 24,27 %.

35 Loydetty: C, 62,36 %; H, 4,23 %; N, 24,14 %.

ESIMERKIT 23-25 26 91871

Seuraavat yhdisteet syntetisoitiin samalla tavalla kun on kuvattu esi-merkeisså 20-22.

5

Taulukko 3

Esimerkki Yhdiste s.p. (oC) 10 n:o n:o 23 7-fenyyli-6-(2-tienyyli)- IH-imidatso[1,2-b]pyratsoli 230-235 15 24 7-etyyli-6-(2-tienyyli)- 1H-imidatso[1,2-b]pyratsoli 167-169 25 6-(3-pyridyyli)-lH-imidatso- [l,2-b]pyratsoli 205-208 20 ESIMERKKI 26 25 l-etvvli-6-(3-trifluorimetvvlifenvvli)-1H-imidatso [ 1.2-b 1 -pyratso-likloorivetv 800 mg 6-(3-trifluorimetyylifenyyli)-lH-imidatso [ 1,2-b ] pyratsolia 30 ja 5 ml dimetyyliformamidia lisåttiin hitaasti pisara kerrallaan huo* neen låmmosså, samalla sekoittaen, 76 mg natriumhydridin 55 %:sen p/p suspensioon mineraalioljysså, joka itse suspensoitiin 10 ml dimetyyliformamidia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin 30 minuutin ajan huoneen låmmosså. 497 mg etyylibromidia lisåttiin sitten pisara kerral-35 laan, samalla jååhdyttåen jååvedellå ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen låmmosså 30 minuutin ajan. Reaktioseos jaettiin sitten etyyliasetaatti- ja vesiosiin. Etyyliasetaattikerros pestiin vedellå ja natriumkloridin vesiliuoksella siinå jårjestyksesså ja kuivattiin ve-dettomån magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin haihduttamalla 40 alennetussa paineessa. Tuote puhdistettiin sitten silikageelikromato- 27 91871 grafialla kayttåmållå etyyliasetaatin ja heksaanin vålistå seosta tila-vuussuhteessa 1:1 eluenttina, jolloin saatiin otsikkoyhdistettå oljy-muodossa. Kloorivety muodostettiin tåstå dljystå lisååmållå kloorivedyn 4N lluos dioksaanissa ja tåmå jålleenkiteytettiin asetonin ja dietyyli-5 eetterin seoksesta, jolloin saatiin 750 mg l-etyyli-6-(3-trifluorime-tyylifenyyli)-IH-imidatso [ 1,2-b ] pyratsolikloorivetyå vaaleanrus-keina prismaattisina kiteinå, joiden sulamispiste oli 135-141°C.

Alkuaineanalyysi: 10 Laskettu kaavasta CmH13N3C F3: C, 53,26 %; H, 4,15 %; N, 13,31 %; C , 11,23 %; F, 18,05 %. Loydetty: C, 53,18 %; H, 4,21 %; N, 13,32 %; C , 11,28 %; F, 18,00 %.

15 ESIMERKIT 27 i a 28

Taulukossa 5 esitetyt yhdisteet valmistettiin myos esimerkissd 26 kuva-tulla menetelmållå.

20 Taulukko 5

Esim. n:o Yhdiste n:o s.p. (°C) 25 27 7-metyyli-6-(a-hydroksifenyyli)- IH-imidatso[1,2-b Jpyratsoli (kloorivety) 185-187 28 7-metyyli-6-(o-bentsyylioksi- fenyyli)-1-bentsyyli-lH- 30 imidatso[1,2-b]pyratsoli 125-127 ESIMERKKI 29 28 a) 7-fenwli-lH-imidatso Γ 1.2-b 1 pyratsoli (vhdiste n:o 41~) 91871 5 LIuos, joka sisålsi 2,0 g 3-amino-4-fenyylipyratsolia 10 ml:ssa dime-tyyliformamidia lisåttiin hitaasti pisara kerrallaan samalla sekoittaen huoneenlåmmosså, jolloin saatiin 0,55 g natriumhydridin 55 paino-%:sta suspensiota mineraalioljysså, joka itse suspensoitiin 20 ml:aan dime-tyyliformamidia. Seosta sekoitettiin sitten 1 tunnin ajan huoneen låm-10 mosså, jonka jålkeen lisåttiin 1,8 ml 2,2-dimetoksietyylibromidia ja sitten koko seosta sekoitettiin låmpotilassa 60-70°C 4 tunnin ajan.

Tåmån jåkeen reaktioseos jaettiin vesi- ja etyyliasetaattiosiin. Or-gaaninen faasi pestiin vedellå ja kuivattiin vedettomån magnesiumsul-faatin avulla. Liuotin poistettiin sitten haihduttamalla alennetussa 15 paineessa, jolloin jåi jåånnos, joka puhdistettiin kolonnikromatogra-fialla silikageelin låpi, eluoitiin etyyliasetatin ja heksaanin våli-sellå 1:1 tilavuusseoksella, jolloin saatiin 0,45 g vålituoteyhdistettå oljynå.

20 Seos, joka sisålsi koko tåmån oljyn, 5 ml 4N kloorivetyå dioksaanissa ja 2 ml etanolia, kuumennettiin palautuksessa 30 minuutin ajan. Tåmån jålkeen reaktioseos kaadettiin jååveteen ja tehtiin emåksiseksi lisåå-mållå vesipitoista ammoniakkia. Seos uutettiin sitten etyyliasetaatil-la. Uute pestiin natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin vedetto-; 25 mån magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa ja jåånnos puhdistettiin ensin silikageelikolonnikromatogra-fialla kåyttåmållå etyyliasetaatin ja heksaanin vålistå seosta tila-vuussuhteessa 1:1 eluenttina ja sitten jålleenkiteyttåmållå etyyliasetaatin ja heksaanin vålistå seosta, jolloin saatiin 0,2 g otsikko-30 yhdistettå vedettomien neulojen muodossa, joiden sulamispiste oli 212-214°C.

Alkuaineanalyysi:

Laskettu kaavasta CnH9N3: 35 C, 72,11 %; H, 4,95 %; N, 22,94 %.

Loydetty: C, 71,86 %; H, 5,18 %; N, 22,83 %.

29 91871 b) Suorittamalla olennaisesti saraa menettely kun se, joka kuvattiin kohdassa a, saatiin yhdisteen nro 110 HCl-suola, jonka sulamispiste oli 191-195°C.

c) Suorittamalla olennaisesti sama menettely kun se, joka kuvattiin kohdassa a, saatiin yhdisteen nro 110 HCl-suola, jonka sulamispiste oli 203-206°C.

ESIMERKIT 30-53

Suorittamalla olennaisesti sama menettely kun se, joka kuvattiin esi-merkisså 29, saatiin seuraavat yhdisteet:

Taulukko 6

Esimerkki Yhdiste s.p. (oC) n:o n:o 30 7-fenyyli-6-metyyli IH-imidatso[1,2-bjpyratsoli 164-166 31 7-fenyyli-6-butyyli- 1H-imidatso[1,2-b]pyratsoli 164-166 32 7-(2-tienyyli)-lH-imidatso- [1,2-bJpyratsoli 181-182 33 7-(p-kloorifenyyli)- 1H-imidatso[1,2-b]pyratsoli >230 34 7-(p-kloorifenyyli-6-metyyli- 1H-imidatso[1,2-b]pyratsoli 220-224 • 35 7-(p-metyylifenyyli)-IH-imidatso- [1,2-b]pyratsoli 210-212 36 7-(g-metyylifenyyli)-6-metyyli- 1H-imidatso[1,2-b]pyratsoli 231-233 37 7-(m-trifluorimetyylifenyyli-6- metyyli-IH-imidatso[1,2-b]pyratsoli 190-191 30 91871 38 7- (p-fluorifenyyli) -6-metyyli- IH-imidatso[1,2-b]pyratsoli 185-187 39 7 -(p-metoksifenyyli)- IH-imidatso[1,2-b]pyratsoli 204-205 40 7-(p-metoksifenyyli)-6-metyyli- 1H-imidatso[1,2-b]pyratsoli 178-180 41 7-naftyyli-6-fenyyli- 1H-imidatso[1,2-bjpyratsoli 144-145 42 7-(p-trifluorimetyylifenyyli)- 1H-imidatso[1,2-b]pyratsoli >260 43 7-(in-trifluorimetyylifenyyli) - IH-imidatso[1,2-bjpyratsoli 205-207 44 7 -(m-kloorifenyyli)-6-metyyli- IH-imidatso[1,2-bjpyratsoli 214-216 45 7-(o-kloorifenyyli)-6-metyyli- 1H-imidatso[1,2-bjpyratsoli 180-182 46 7-(m-metoksifenyyli-6-metyyli- 1H-imidatso[1,2-bjpyratsoli 186-187 47 7-(o-metoksifenyyli)-6-metyyli- 1H-imidatso[1,2-b j pyratsoli 194-195 48 7-(3,4-dimetoksifenyyli)-6-metyyli- 1H-imidatso[1,2-bjpyratsoli 193-196 49 7-(2-naftyyli)-IH-imidatso- [1,2-b]pyratsoli >250 50 7-(2-naftyyli)-6-metyyli- 1H-imidatso[1,2-bjpyratsoli >250 51 7-(2-tienyyli)-6-etyyli- 1H-imidatso[1,2-bjpyratsoli 178-180 52 7-(3-tienyyli)-IH-imidatso- [1,2-b]pyratsoli 192-194 53 7-(3-tienyyli)-6-metyyli- 1H-imidatso[1,2-bjpyratsoli 176-178 il 31 ESIMERKKI 54 91871 2-etoksikarbonwlimetwli-7-metwli-6-fenwli-1H-imidatso f 1.2-b 1-pvratsoli (vhdiste n:o 381 5 0,78 ml etyyli-4-kloorioasetasetaattia lisåttiin liuokseen, joka sisål-si 1,0 g 3-amino-4-metyyli-5-fenyyli-lH-pyratsolia 25 ml:ssa asetnit-riiliå ja sitten seosta sekoitettiin huoneen låmmosså 4 påivån ajan. Tåmån jålkeen kiteet, jotka erotettiin, suodatettiin pois ja emåliuos 10 våkevoitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Jåånnos jaettiin etyyliasetaatti- ja vesiosiin ja orgaaninen faasi pestiin vedellå ja kuivattiin vedettomån natriumsulfaatin avulla. Liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa ja jåånnos puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin låpi kåyttåmållå etyyliasetaatin ja heksaanin vålistå 15 seosta tilavuussuhteessa 1:1 eluenttina, jolloin saatiin 80 mg otsikko-yhdistettå oljyn muodossa.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC p3) σ ppm: 1,20 (3H, tripletti, J - 8,0 Hz); 20 2,15 (3H, singletti); 3,60 (2H, singletti); 4.15 (2H, kvartetti, J - 8,0 Hz); 7.15 (IH, singletti); 7,2-7,8 (5H, multipletti).

: 25 ESIMERKKI 55 l-etoksikarbonwlimetwli-6-fenvylimidatso f 1.2-b 1 pyratsoli (vhdiste n:o 1901 30

Lious, joka sisålsi 0,4 g 6-fenyyli-lH-imidatso [ 1,2-b ] pyratsolia 10 ml:ssa dimetyyliformamidia lisåttiin hitaasti pisara kerrallaan samalla sekoittaen huoneen låmmosså, 96 mg 55 %:n natriumhydridin p/p suspensi-oon mineraalioljysså, joka itse suspensoitiin 10 ml:aan dimetyyliforma-35 midia ja sitten seosta sekoitettiin vielå 1 tunnin ajan. Tåmån jålkeen 0,24 ml etyylibromiasetaattia ja 10 ml dimetyyliformamidia lisåttiin, 32 91871 ja sitten koko seosta sekoitettiin huoneen låmmosså 3 tunnin ajan. Reaktioseos jaettiin sitten etyyliasetaatti- ja vesiosiin ja sitten orgaaninen faasi pestiin pois vedellå ja kuivattiin vedettomån natrium-sulfaatin avulla. Liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa ja 5 jåånnds puhdistettiin ensin kolonnikromatografialla silikageelin låpi, joka eluoitiin etyyliasetaatin ja heksaanin vålisellå seoksella tila-vuussuhteessa 1:1 ja sitten jålleenkiteyttåmållå etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 0,38 g otsikkoyhdistettå levyjen muodossa, joiden sulamispiste oli 85-87°C.

10

Alkuaineanalyysi:

Laskettu kaavasta C15H15N302: C, 66,90 %; H, 5,61 %; N, 15,60 %; 0, 11,89 %.

Loydetty: C, 66,61 %; H, 5,66 %; N, 15,70 %; O, 12,03 %.

15 ESIMERKIT 56 i a 57

Suorittamalla olennaisesti sama menettely kuin se, joka kuvattiin esi-merkisså 55, saatiin seuraavat yhdisteet: 20

Taulukko 7 25 Esimerkki Yhdiste s.p. (oC) n:o n:o 56 6-fenyyli-l-(2-etoksikarbonyylietyyli- 30 IH-imidatso[1,2-b]pyratsoli 70-75 57 6-fenyyli-l-syanometyyli- 1H-imidatso[1,2-b]pyratsoli 117-119 35 li ESIMERKKI 58 33 91871 7-(4-metwlifenwlil-6-metwli-lH-imidatso f 1 2-b 1 pvratsoli (vhdiste n:o 1091 5

Seos, joka sisålsi 1,7 g 2-(4-metyylifenyyli)-3-oksobutyronitriiliå, 20 ml etanolia ja 1,5 g 2,2-dietoksietyylihydratsiinia, kuumennettiin pa-lautuksessa 7 tunnin ajan. Tåmån jålkeen 30 ml 4N kloorivetyå dioksaa-nissa lisåttiin ja sitten koko seosta kuumennettiin palautuksessa vielå 10 30 minuutin ajan. Sen jålkeen kun seos oli jååhdytetty, dietyylieette- riå lisåttiin ki-teiden saostamiseksi. Nåmå keråttiin suodattamalla ja jaettiin etyyli-ase-taatti- ja laimeaan vesipitoiseen ammoniakkiosaan. Orgaaninen faasi ero-tettiin, pestiin vedellå ja kuivattiin vedettomån magnesiumsulfaatin avulla. Liotin poistettiin sitten tislaamalla våhen-15 netysså paineessa, jolloin jåi jåljelle jåånnos, joka jålleenkiteytet-tiin etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 1,5 g ot-sikkoyhdistettå. Tåmån yhdisteen fysikaaliset ja kemialliset ominaisuu-det oli samat kuin ne, jotka valmistettiin kuten on kuvattu esimerkisså 36.

20 ESIMERKTT 59-61

Seuraavat yhdisteet valmistettiin myos menetelmållå, joka on samanta-painen kuin se, joka kuvattiin esimerkisså 58.

25

Taulukko 8

Esimerkki Yhdiste s.p. (oC) n: o n: o 30 _ 59 7-metyyli-6-(o-hydroksifenyyli)- IH-imidatso[1,2-b]pyratsoli 232-235 60 7-metyyli-6-(o-bentsyylioksifenyyli)- 35 IH-imidatso[1,2-b]pyratsoli 208-210 61 7-metyyli-6-(m-bentsyylioksifenyyli)- lH-imidatso[l,2-b]pyratsoli 205-207 34 91871 ESTMERKKI 62 7- f4-«Tninofenwli") -6-metwli-lH-imidatso f 1.2-b 1 ovratsolikloorivetv 5 Seos, joka sisålsi 2,5 g 2-(4-t-butoksikarbonyyliaminofenyyli)-3-okso-butyronitriiliå, 20 ml etanolia ja 1,4 g 2,2-dietoksietyylihydratsiinia kuumennettiin jalleen palautuksessa 2 tunnin ajan. 20 ml 4N kloorivetyå dioksaanissa lisåttiin ja sitten koko seosta kuumennettiin palautuksessa vielå 30 minuutin ajan. Sen jålkeen kun seos oli jååhdytetty, etyy-10 liasetaattia lisåttiin kiteiden saostamiseksi. Nåmå kiteet keråttiin suodattamalla ja jålleenkiteyttåmållå etanolista, jolloin saatiin 1,4 g otsikkoyhdistettå vaaleanruskeina levykkeinå, joiden sulamispiste oli 180-190°C.

15 t li

Claims

91871 35
1. Menetelmå lååkeaineena kåyttokelpoisten kaavan (I) mukaisten lH-imidatso[l,2-b]pyratsolin johdannaisten valmistamiseksi: 5 RI R3 I I R2 C N R4
10 Xc/NV V (I) H I i N N C \ R5 15 jossa: R1 on vetyatomi; Cj^-Cg alkyyliryhmå; trifluorietyyliryhmå; C2-C4 al-kenyyliryhmå; fenyyliryhmå; fenyyliryhmå, joka on substituoitu ainakin 20 yhdellå substituentilla, joka on valittu ryhmåstå, joka kåsittåå halo-geeniatomit, C1-C2 alkyyliryhmåt, C1-C2 alkoksiryhmåt, trifluorimetyyli-ryhmå ja aminoryhmåt; bentsyyliryhmå, tienyyliryhmå tai naftyyliryhraå; R2 on vetyatomi; C1-C4 alkyyliryhmå; fenyyliryhmå; fenyyliryhmå, joka . 25 on substituoitu ainakin yhdellå substituentilla, joka on valittu ryh måstå, joka kåsittåå halogeeniatomit, C2-C2 alkoksiryhmåt, trifluorime-tyyliryhmå, hydroksiryhmåt ja bentsyylioksiryhmåt; bentsyyliryhmå, tienjryliryhmå, furyyliryhmå tai pyridyyliryhmå;
30 R3 on vetyatomi; C1-C3 alkyyliryhmå; etoksikarbonyyli- tai syano-Cx-C3 • alkyyliryhmå; tai bentsyyliryhmå; R4 on vetyatomi tai etoksikarbonyyli-C^-C* alkyyliryhmå; ja
35 R5 on vetyatomi tai fenyyliryhmå; 36 91871 SILLA EDELLYTYKSELLA, ETTÅ (i) R1 ei ole vetyatomi tai substituoimaton alkyyliryhmå, kun R1 on vetyatomi, substituoimaton alkyyliryhmå tai fenyyliryhmå; 5 tai niiden farmaseuttisesti hyvåksyttåvien happoadditiosuolojen valmis-tamiseksi, tunnettu siitå, ettå (i) syklisoidaan kaavan (II) mukainen yhdiste hapon låsnåollessa: 10 R1 R1 C NH, \ / \ / C C Y (II) I! I II
15 N_N C-R2 \ / C H R5 20 (jossa R1, R1, R2 ja R5 on mååritelty kuten edellå, ja ryhmå >C-Y on karbonyyliryhmå tai asetaaliryhmå) ja sen jålkeen, vaadittaessa, anne-taan tuotteen reagoida kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa: R3’Z (III) 25 (jossa: R3’ on joku niistå ryhmistå, jotka on mååritelty ryhmålle R3 paitsi vetyatomi; ja Z on halogeeniatomi, C^-C* alkaanisulfonyylioksi-ryhmå tai fenyylisulfonyylioksiryhmå), ja 30 (ii) haluttaessa muodostetaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen happoad- ditiosuola. 11 Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå 6-(p-kloorifenyyli)-1H- 2 35 suolan valmistamiseksi, tunnettu siitå, ettå reagenssit ja 3 imidatso [ 1,2-b ] pyratsolin tai sen farmaseuttisesti hjrvåksyttåvån 37 91871 reaktio-olosuhteet valitaan sopivasti niin, ettå R1, R3, R* ja R5 on vety ja Rz on j>-kloorifenyyli.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå 7-fenyyli-IH-imidatso 5 [ 1,2-b ] pyratsolin tai sen farmaseuttisesti hyvåksyttåvån suolan valmistamiseksi, tunnettu siitå, ettå reagenssit ja reaktio-olosuhteet valitaan sopivasti niin, ettå R1 on fenyyli ja R2, R3, R4 ja R5 on vety.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå 6-(2-tienyyli)-IH-imidatso [ 1,2-b ] pyratsolin tai sen farmaseuttisesti hyvåksyttåvån suolan valmistamiseksi, tunnettu siitå, ettå reagenssit ja reaktio-olosuhteet valitaan sopivasti niin, ettå R1, R3, R4 ja R5 on vety ja R2 on 2-tienyyli. 15
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå 7-metyyli-6-(2-tienyyli)-IH-imidatso [ 1,2-b ] pyratsolin tai sen farmaseuttisesti hyvåksyttåvån suolan valmistamiseksi, tunnettu siitå, ettå reagenssit ja reaktio-olosuhteet valitaan sopivasti niin, ettå R1 on metyyli, R2 on 20 2-tienyyli ja R3, R4 ja R5 on vety.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå 6-metyyli-7-fenyyli-lH-imidatso [ 1,2-b ] pyratsolin tai sen farmaseuttisesti hyvåksyttåvån suolan valmistamiseksi, tunnettu siitå, ettå reagenssit ja : 25 reaktio-olosuhteet valitaan sopivasti niin, ettå R1 on fenyyli, R2 on metyyli ja R3, R4 ja R5 on vety.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå 6-metyyli-7-(£-kloori-fenyyli)-IH-imidatso [ 1,2-b ] pyratsolin tai sen farmaseuttisesti 30 hyvåksyttåvån suolan valmistamiseksi, tunnettu siitå, ettå reagenssit ja reaktio-olosuhteet valitaan sopivasti niin, ettå R1 on 2-kloorifenyyli, R2 on metyyli ja R3, R4 ja R5 on ve ty.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå 7-(£-metyylifenyyli)-1H-35 imidatso [ 1,2-b ] pyratsolin tai sen farmaseuttisesti hyvåksyttåvån suolan valmistamiseksi, tunnettu siitå, ettå reagenssit ja 38 91871 reaktio-olosuhteet valitaan sopivasti niin, ettå R1 on jj-metyylifenyyli ja R2, R3, R* ja R5 on vety.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå 7-(2-tienyyli)-IH-imidatso 5 [ 1,2-b ] pyratsolin tai sen fannaseuttisesti hyvåksyttåvån suolan valmistamiseksi, tunne ttu siitå, ettå reagenssit ja reaktio-olosuhteet valitaan sopivasti niin, ettå R1 on 2-tienyyli ja R2, R3, RA ja R5 on ve ty.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå 6-metyyli-7-(2-tienyyli)- IH-imidatso [ 1,2-b ] pyratsolin tai sen farmaseuttisesti hyvåksyttåvån suolan valmistamiseksi, tunnettu siitå, ettå reagenssit ja reaktio-olosuhteet valitaan sopivasti niin, ettå R1 on 2-tienyyli, R2 on metyyli ja R3, R* ja R5 on vety. 15 II 39 91871